AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

FABHALTA^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Iptacopan sotto forma di iptacopan cloridrato monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle capsule: non previsto.

Rivestimento della capsula: gelatina, ossido di ferro rosso (E172), titanio biossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).

Inchiostro per l'impressione: ossido di ferro nero (E172), soluzione concentrata di ammoniaca (E527), glicole propilenico (E1520), idrossido di potassio (E525), gommalacca (E904).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di iptacopan (sotto forma di 225.8 mg di iptacopan cloridrato monoidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Fabhalta è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN), che nonostante almeno 6 mesi di trattamento con un inibitore della proteina C5 (cfr. «Efficacia clinica»), non avevano risposto in maniera adeguata.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La posologia raccomandata è 200 mg due volte al giorno.

Se si salta una o più dosi, il paziente deve essere istruito a prendere una dose di iptacopan al più presto possibile (anche se è poco prima della dose successiva programmata) e poi a riprendere il normale schema posologico.

Durata della terapia

L'EPN è una malattia che richiede un trattamento permanente. L'interruzione di questo medicamento non è raccomandata a meno che non sia clinicamente indicato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Passaggio da inibitori della proteina C5 (eculizumab, ravulizumab) o da altre terapie per il trattamento dell'EPN a iptacopan

Per ridurre il rischio potenziale di emolisi in caso di brusca interruzione del trattamento:

·Nei pazienti già trattati con eculizumab, iptacopan deve essere iniziato al più tardi 1 settimana dopo l'ultima dose di eculizumab.

·Nei pazienti già trattati con ravulizumab, iptacopan deve essere iniziato al più tardi 6 settimane dopo l'ultima dose di ravulizumab.

Il passaggio da altre terapie per il trattamento dell'EPN a iptacopan non è stato studiato.

Compliance dello schema posologico

Ai pazienti con EPN deve essere sottolineata l'importanza di attenersi allo schema posologico al fine di minimizzare il rischio di emolisi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento posologico. L'uso di iptacopan nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) non è raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da 60 a < 90 ml/min/1.73 m²) o moderata (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1.73 m²) non è necessario alcun aggiustamento posologico. L'uso di iptacopan non è raccomandato nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (eGFR < 30 ml/min/1.73 m²) indipendentemente dal fatto che siano o non siano in emodialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sebbene negli studi clinici non siano state osservate differenze evidenti legate all'età e non vi siano indicazioni circa la necessità di adottare particolari precauzioni per il trattamento degli anziani, il numero di pazienti di età superiore a 65 anni non è stato sufficiente per stabilire se vi siano differenze correlate all'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di iptacopan in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Per uso orale. Iptacopan può essere assunto a stomaco pieno o vuoto (cfr. «Farmacocinetica»). Le capsule devono essere ingerite intere e non devono essere aperte, spezzate o masticate.

Controindicazioni

Iptacopan è controindicato:

·in pazienti ipersensibili a iptacopan o a una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie.

·in pazienti che non sono attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae, a meno che il rischio di un tardivo trattamento con iptacopan sia superiore al rischio di un'infezione da questi batteri incapsulati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·per l'induzione della terapia in pazienti con un'infezione grave non guarita da batteri incapsulati, inclusi Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis o Haemophilus influenzae di tipo B.

Avvertenze e misure precauzionali

Gravi infezioni causate da batteri incapsulati

L'uso di inibitori del complemento come iptacopan può rendere le persone vulnerabili a infezioni gravi, pericolose per la vita o fatali causate da batteri incapsulati. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro i batteri capsulati, inclusi Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae. Si consiglia di sottoporre i pazienti a vaccinazione contro l'Haemophilus influenzae di tipo B, se disponibile. Attenersi alle raccomandazioni per la vaccinazione vigenti localmente.

I vaccini devono essere somministrati almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di iptacopan. Se il trattamento con iptacopan deve essere iniziato prima della vaccinazione, i pazienti devono essere vaccinati quanto prima possibile e ricevere una profilassi antibiotica per due settimane dopo la vaccinazione.

Se necessario, i pazienti possono essere sottoposti a richiamo del vaccino secondo quanto previsto dalle raccomandazioni locali.

La vaccinazione riduce il rischio di infezione grave, ma non lo elimina del tutto. Un'infezione grave può diventare rapidamente pericolosa per la vita o addirittura condurre alla morte se non viene diagnosticata e trattata tempestivamente. I pazienti devono essere informati in merito a segni e sintomi precoci di un'infezione grave e devono essere sottoposti a rigorosa sorveglianza. Se si sospetta un'infezione, i pazienti devono essere valutati e trattati immediatamente. L'uso di iptacopan durante il trattamento di un'infezione grave può essere preso in considerazione dopo aver valutato il rapporto rischio-beneficio (cfr. «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio dei sintomi di EPN dopo l'interruzione del trattamento con iptacopan

Se il trattamento con iptacopan deve essere interrotto, i pazienti devono essere sottoposti a rigorosa sorveglianza per accertare tempestivamente segni e sintomi di emolisi per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose. Questi sintomi includono aumento della lattato deidrogenasi (LDH) insieme a improvvisa diminuzione dei livelli di emoglobina o della dimensione del clone EPN, affaticamento (stanchezza), emoglobinuria, dolore addominale, dispnea, eventi avversi vascolari maggiori (MAVE) tra cui trombosi, disfagia o disfunzione erettile. Se è necessario interrompere l'assunzione di iptacopan, si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Se dopo l'interruzione di iptacopan compare un'emolisi, si deve considerare la possibilità di riprendere il trattamento con iptacopan.

Materiale formativo

Tutti i medici che intendono prescrivere Fabhalta devono assicurarsi di aver ricevuto le linee guida per il personale medico e di conoscerne il contenuto. I medici devono illustrare al paziente i benefici e i rischi del trattamento con Fabhalta e consegnargli le informazioni e il tesserino per il paziente. Il paziente deve essere istruito a rivolgersi immediatamente al medico se durante il trattamento con Fabhalta compaiono segni o sintomi di infezione grave, specialmente se questi sono indicativi di infezione da batteri incapsulati.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di iptacopan

Iptacopan è un substrato per CYP2C8 e per P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1/1B3 (cfr. «Farmacocinetica»).

Se somministrato insieme con clopidogrel (un inibitore moderato del CYP2C8), la C_max e l'AUC di iptacopan sono aumentate rispettivamente del 5% e del 36%.

La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP2C8 (ad esempio gemfibrozil) può aumentare l'esposizione a iptacopan, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse con iptacopan. La co-somministrazione con un inibitore potente del CYP2C8 non è raccomandata.

La co-somministrazione di forti induttori di CYP2C8, UGT1A1, P-gp, BCRP e OATP1B1/3, come la rifampina, può ridurre l'esposizione a iptacopan, con possibile perdita o riduzione dell'efficacia di Fabhalta. Monitorare la risposta clinica e interrompere l'uso dell'induttore quando si rileva una perdita di efficacia di Fabhalta.

In caso di co-somministrazione con ciclosporina (un inibitore di OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP), la C_max e l'AUC di iptacopan sono aumentate rispettivamente del 41% e del 50%.

Influsso di iptacopan sulla farmacocinetica di altre sostanze

In vitro, iptacopan non inibisce i comuni enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4/5) e non induce CYP1A2, 2B6 e 2C9 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

I dati in vitro hanno dimostrato che iptacopan può indurre un'inibizione tempo-dipendente del CYP2C8 e aumentare l'esposizione a substrati sensibili del CYP2C8 come repaglinide, dasabuvir o paclitaxel. La co-somministrazione di iptacopan con substrati sensibili del CYP2C8 non è stata valutata clinicamente. Si raccomanda cautela quando è necessario somministrare iptacopan in combinazione con substrati sensibili del CYP2C8.

I dati in vitro hanno dimostrato che iptacopan può indurre CYP3A4 e ridurre l'esposizione a substrati sensibili del CYP3A4. La co-somministrazione di iptacopan con substrati sensibili del CYP3A4 non è stata valutata clinicamente. Si raccomanda cautela quando è necessario somministrare iptacopan in combinazione con substrati sensibili del CYP3A4, in particolare con quelli con indice terapeutico stretto (ad es. carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus)

In vitro, Iptacopan è un inibitore di OATP1B1 e P-gp. L'iptacopan non inibisce i trasportatori MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 o OCT2.

In presenza di iptacopan, la C_max della digossina (un substrato della P-gp) è aumentata dell'8%, mentre la sua AUC è rimasta invariata. In presenza di iptacopan, la C_max e l'AUC della rosuvastatina (un substrato dell'OATP) sono rimaste invariate.

Interazioni accertate o potenziali tra iptacopan e altri medicamenti:

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati, o lo sono in misura limitata, in merito all'uso di iptacopan in donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati rilevati effetti dannosi diretti o indiretti con riferimento alla tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Per motivi precauzionali, l'uso di iptacopan deve essere evitato in gravidanza.

Considerazioni cliniche

Rischio associato alla malattia per la madre e/o per l'embrione/il feto

L'emoglobinuria parossistica notturna in gravidanza è causa di conseguenze negative per la madre, tra cui peggioramento della citopenia, eventi trombotici, infezioni, emorragie, aborti spontanei e aumento della mortalità materna nonché conseguenze indesiderate per il feto, tra cui morte del feto e parto prematuro.

Allattamento

Non è noto se iptacopan sia escreto nel latte materno dopo somministrazione orale. Non sono disponibili dati sull'effetto di iptacopan sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno.

I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino devono essere valutati insieme al bisogno clinico della madre di iptacopan e ai possibili effetti indesiderati (ad es. gravi infezioni causate da batteri incapsulati) sul bambino allattato al seno causati da iptacopan o dalla malattia di base della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di iptacopan sulla fertilità nell'essere umano. Secondo i dati preclinici disponibili, il trattamento con iptacopan non ha effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Iptacopan non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di iptacopan si basa sull'analisi dei dati di sicurezza aggregati ottenuti da 298 pazienti con EPN (n = 174) o con patologie renali (n = 124), i quali sono stati trattati con qualsiasi dosaggio di iptacopan in diversi studi. La durata mediana dell'esposizione a iptacopan è stata di 14.1 mesi. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con iptacopan sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori (25.5%), cefalea (18.1%) dolore addominale (12.8%) e diarrea (10.1%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e per frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Effetti indesiderati derivanti dagli studi clinici in pazienti trattati con iptacopan

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Infezioni (tutte le indicazioni)

Negli studi clinici su EPN e patologie renali, 4 pazienti su 298 (1.3%) hanno riportato una grave polmonite batterica durante il trattamento con iptacopan (2 pazienti con EPN hanno evidenziato una polmonite batterica e 2 pazienti con patologia renale hanno evidenziato una polmonite pneumococcica). Tutti i pazienti erano stati vaccinati contro Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae di tipo B e si sono ripresi dopo il trattamento con antibiotici. I pazienti con EPN sono stati trattati per l'intera durata del trattamento con iptacopan.

Riduzione della conta piastrinica (solo in pazienti con EPN)

Nel 50% dei pazienti con conta piastrinica normale al basale è stata osservata una diminuzione al grado CTCAE 1 (in base alla versione CTCAE 4.03). I pazienti con una riduzione al grado 3 (3% dei pazienti) o al grado 4 (4% dei pazienti) presentavano una trombocitopenia preesistente o malattie concomitanti rilevanti come sindrome mielodisplastica, anemia aplastica, COVID-19 e trombocitopenia immunitaria.

Parametri di laboratorio e segni vitali

Aumento del colesterolo e della pressione arteriosa (osservati solo in pazienti con EPN)

Nei pazienti trattati nell'ambito degli studi clinici sull'EPN con iptacopan 200 mg due volte al giorno, il colesterolo totale e il colesterolo LDL hanno evidenziato un aumento medio rispetto al basale di circa 0.75 mmol/l dopo 6 mesi. I valori medi sono rimasti nei limiti della norma. È stato osservato un aumento della pressione arteriosa, in particolare di quella diastolica (DBP) (aumento medio di 4.4 mmHg al mese 6). La DBP media non ha superato 80 mmHg. L'aumento di colesterolo totale, LDL-C e DBP è stato correlato a un innalzamento dell'emoglobina (miglioramento dell'anemia) in pazienti con EPN (cfr. «Farmacologia»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I dati relativi a una posologia eccessiva nell'essere umano sono limitati. Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno assunto fino a 800 mg di iptacopan al giorno, che sono stati ben tollerati. In volontari sani, la dose massima di 1 200 mg è stata somministrata in dose singola ed è stata ben tollerata.

Trattamento

In caso di sospetta posologia eccessiva si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AJ08

Meccanismo d'azione

Iptacopan è un inibitore del complemento prossimale che si lega al fattore B (FB) per inibire selettivamente la via di attivazione alternativa. L'inibizione di FB impedisce l'attività della C3 convertasi associata alla via alternativa e la successiva formazione della C5 convertasi.

Nell'EPN, l'emolisi intravascolare (IVH) è mediata dal complesso di attacco della membrana (MAC) a valle, mentre l'emolisi extravascolare (EVH) è facilitata dall'opsonizzazione di C3b. Iptacopan agisce prossimalmente nella via alternativa della cascata del complemento per controllare sia l'EVH C3b-mediata sia l'IVH mediata terminalmente dal complemento.

Farmacodinamica

Nei volontari sani, l'inibizione dei biomarcatori della via di attivazione alternativa, test di Wieslab e Bb plasmatico (frammento Bb di FB) ha avuto inizio ≤2 ore dopo una singola dose di iptacopan.

Nei pazienti affetti da EPN che hanno ricevuto contemporaneamente un trattamento con inibitori della C5 e iptacopan 200 mg due volte al giorno, alla prima osservazione al giorno 8, il test di Wieslab e il valore di Bb plasmatico sono diminuiti rispettivamente del 54.1% e del 56.1% rispetto al basale. Nei pazienti con EPN naïve al trattamento, gli stessi biomarcatori sono diminuiti alla prima osservazione dopo quattro settimane di trattamento con 200 mg di iptacopan due volte al giorno rispettivamente del 78.4% e del 58.9% rispetto al basale.

Nei pazienti affetti da EPN che hanno ricevuto contemporaneamente un trattamento con inibitori della C5 e iptacopan 200 mg due volte al giorno, la dimensione media dei cloni EPN dei globuli rossi (RBC) è stata inizialmente del 54.8% e, dopo 13 settimane, è salita all'89.2%; la percentuale di EPN-RBC di tipo II + III con depositi di C3 è stata inizialmente del 12.4% e si è ridotta allo 0.2% dopo 13 settimane. Nei pazienti affetti da EPN non trattati, la dimensione media dei cloni EPN eritrocitari è stata del 49.1% all'inizio del trattamento ed è aumentata al 91.1% dopo 12 settimane; mentre il numero di eritrociti PNH di tipo II + III con depositi di C3 è risultato trascurabile in questa popolazione per via dell'IVH prevalente.

Iptacopan riduce i livelli sierici di LDH. Nei pazienti con EPN precedentemente trattati con eculizumab, tutti i pazienti trattati con iptacopan 200 mg due volte al giorno hanno raggiunto dopo 13 settimane una riduzione dei livelli di LDH < 1.5 volte il limite superiore della norma (ULN) e hanno mantenuto tale effetto fino alla fine dello studio. Nei pazienti con EPN naïve al trattamento, iptacopan 200 mg due volte al giorno ha abbassato il livello di LDH rispetto al basale dopo 12 settimane di > 60% e ha mantenuto tale effetto fino al termine dello studio.

Elettrofisiologia del cuore

In uno studio clinico sull'intervallo QTc condotto su volontari sani, singole dosi sopraterapeutiche di iptacopan fino a 1 200 mg (che hanno mostrato una concentrazione di picco superiore 4 volte la dose di 200 mg 2 volte al giorno) non hanno evidenziato alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca o sull'intervallo QT.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di iptacopan in pazienti adulti con EPN sono state valutate in uno studio multicentrico, in aperto, controllato con comparatore, di fase 3 della durata di 24 settimane (APPLY-PNH; NCT04558918).

Allo studio APPLY-PNH hanno preso parte pazienti adulti con EPN che avevano un'anemia residua (emoglobina < 10 g/dl), sebbene fossero stati trattati con un regime terapeutico stabile con inibitori della C5 (eculizumab o ravulizumab) per almeno sei mesi prima della randomizzazione.

97 pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 8:5 a ricevere iptacopan 200 mg due volte al giorno per via orale (n = 62) o un trattamento con inibitori della C5 (eculizumab n = 23 o ravulizumab n = 12) per l'intera durata dello studio randomizzato controllato (RCP) di 24 settimane. La randomizzazione è stata eseguita con modalità stratificata in base a pregresso trattamento con inibitori della C5 e pregresse trasfusioni negli ultimi 6 mesi. Al termine dello studio RCP di 24 settimane, a tutti i pazienti è stata data la possibilità di essere arruolati in una fase di estensione del trattamento della durata di 24 settimane in cui hanno ricevuto iptacopan in monoterapia. In seguito, i pazienti hanno potuto partecipare a uno studio separato di estensione a lungo termine.

I dati demografici e le caratteristiche relative alla malattia al basale sono stati in genere bilanciati tra i gruppi di trattamento (cfr. Tabella 2).

Durante lo studio RCP, una paziente del braccio trattato con iptacopan ha interrotto il trattamento a causa di una gravidanza; nessun paziente ha interrotto il trattamento nel braccio trattato con inibitore della C5.

Tabella 2 Dati demografici e caratteristiche dei pazienti al basale nello studio APPLY-PNH

L'efficacia è stata stabilita utilizzando due endpoint primari per dimostrare la superiorità di iptacopan rispetto agli inibitori della C5 nel raggiungere una risposta ematologica dopo 24 settimane di trattamento senza necessità di trasfusione. A tal fine, è stata valutata la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta: 1) aumento dei livelli di emoglobina ≥2 g/dl rispetto al basale (miglioramento dell'emoglobina) e/o 2) livello stabilizzato di emoglobina ≥12 g/dl. Gli endpoint secondari hanno incluso il non ricorso alle trasfusioni, la variazione dei livelli di emoglobina rispetto al basale, la variazione del punteggio alla scala FACIT per la valutazione della stanchezza rispetto al basale, l'insorgenza di un'emolisi breakthrough clinica e la variazione della conta assoluta dei reticolociti rispetto al basale.

Iptacopan è risultato superiore al trattamento con inibitori della C5, con una differenza significativa nel tasso di risposta dell'80.3% (82.2% vs 2%) nel miglioramento dei valori di emoglobina (aumento persistente dei valori di emoglobina ≥2 g/dl rispetto al basale) e del 67% (68.8% vs 1.8%) nel valore stabilizzato di emoglobina ≥12 g/dl senza necessità di trasfusione di eritrociti per entrambi gli endpoint primari dopo 24 settimane (p < 0.0001) (cfr. Tabella 3).

In alcuni endpoint secondari clinicamente rilevanti, iptacopan si è dimostrato superiore rispetto al gruppo anti-C5: il tasso di non ricorso alle trasfusioni con una differenza tra i trattamenti del 68.9% (94.8% rispetto al 25.9% [p < 0.0001]) e la variazione del livello di emoglobina rispetto al basale (differenza tra i trattamenti di +3.66 g/dl [p < 0.0001]). L'effetto del trattamento con iptacopan si riscontra anche nei valori relativi alla scala per la valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche (FACIT) e nella conta assoluta dei reticolociti (ARC) (differenza tra i trattamenti di -116.2 × 109/l [p < 0.0001]). L'effetto del trattamento di iptacopan sull'emoglobina è stato osservato a partire dal giorno 7 e si è mantenuto durante lo studio.

Tabella 3 Risultati di efficacia per il periodo di trattamento randomizzato di 24 settimane nello studio APPLY-PNH

I risultati per gli endpoint primari sono risultati coerenti in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati.

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione plasmatica di iptacopan ha raggiunto il picco circa 2 ore dopo la somministrazione orale. Alla dose raccomandata di 200 mg due volte al giorno, lo stato di equilibrio dinamico si raggiunge in circa 5 giorni con un piccolo accumulo (1.4 volte). I dati relativi alla C_max e all'AUC ottenuti da uno studio sugli effetti degli alimenti, in cui volontari sani sono stati trattati con iptacopan a digiuno o in associazione a un pasto ad alto contenuto di grassi, hanno dimostrato che l'esposizione a iptacopan non è influenzata dal cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Iptacopan ha evidenziato un legame alle proteine plasmatiche dipendente dalla concentrazione per via del legame con FB nella circolazione sistemica. Iptacopan si è legato alle proteine in vitro a un tasso del 75–93%, alle concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Dopo somministrazione di iptacopan 200 mg due volte al giorno, il volume apparente di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico è stato di circa 288 l.

Metabolismo

Il metabolismo è una via di eliminazione dominante per iptacopan, con circa il 50% della dose metabolizzato in modo ossidativo. Il metabolismo di iptacopan comprende N-dealchilazione e O-desetilazione, ossidazione e disidratazione, controllati principalmente dal CYP2C8 (98%) e in misura minore dal CYP2D6 (2%). La glucuronazione (UGT1A1, UGT1A3 e UGT1A8) svolge un ruolo secondario nel metabolismo. A livello plasmatico, iptacopan è risultato il componente principale, con una percentuale dell'83% dell'AUC_0-48h. Due acil glucuronidi sono stati gli unici metaboliti rilevati nel plasma, con percentuali modeste dell'8% e del 5% dell'AUC_0-48h. I metaboliti di iptacopan non sono considerati farmacologicamente attivi.

Eliminazione

In uno studio sull'essere umano, a seguito di una singola dose orale di 100 mg [¹⁴C] di iptacopan, è stata raggiunta un'escrezione media totale di radioattività (iptacopan e metaboliti) del 71.5% con le feci e del 24.8% con le urine, pari a un'escrezione totale media ≥96% della dose. In particolare, il composto progenitore è stato escreto con le urine in misura del 17.9% della dose e con le feci in misura del 16.8%. La clearance di iptacopan allo stato di equilibrio dinamico è 7.96 l/ora dopo la somministrazione di iptacopan 200 mg due volte al giorno. L'emivita (t_1/2) di iptacopan allo stato di equilibrio dinamico è di circa 25 ore dopo la somministrazione di iptacopan 200 mg due volte al giorno.

Linearità/non linearità

A dosi comprese tra 25 mg e 200 mg due volte al giorno, la farmacocinetica di iptacopan è risultata complessivamente inferiore alla proporzionalità della dose. Le dosi di 100 mg e 200 mg hanno aumentato l'esposizione a iptacopan in modo approssimativamente proporzionale alla dose. La non linearità è stata attribuita principalmente al legame saturabile di iptacopan con il suo FB target nel plasma.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

È stata condotta un'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione sui dati raccolti da 234 pazienti. Età (18–84 anni), peso (34.9–120 kg), eGFR (27.45–142.76 ml/min/1.73 m²), appartenenza etnica e il genere non hanno influito in maniera significativa sulla PK di iptacopan. Gli studi che hanno incluso volontari asiatici hanno dimostrato che la farmacocinetica di iptacopan è simile a quella riscontrata nei volontari bianchi.

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di uno studio condotto su pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave, è stato osservato un effetto trascurabile sull'esposizione complessiva (legato e non legato) a iptacopan. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh, n = 8), la C_max di iptacopan ha evidenziato un aumento di circa 1.04 volte, mentre non sono state rilevate variazioni nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh, n = 8) o grave (classe C di Child-Pugh, n = 6). L'AUC_inf è aumentata di 1.03 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve e grave, mentre è rimasta invariata nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, iptacopan non legato ha evidenziato un aumento della C_max rispettivamente di 1.4, 1.7 e 2.1 volte e dell'AUC_inf rispettivamente di 1.5, 1.6 e 3.7 volte.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi non è necessario alcun aggiustamento posologico (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Solo il 17.9% di iptacopan è stato escreto nelle urine sotto forma di composto progenitore. Il rene è quindi una via di eliminazione secondaria. Gli effetti di una patologia renale funzionale sulla clearance di iptacopan sono stati valutati sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella clearance di iptacopan tra pazienti con funzione renale normale e pazienti con patologia funzionale renale lieve (eGFR da 60 a < 90 ml/min/1.73 m²) o moderata (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1.73 m²) e non è necessario alcun aggiustamento posologico (cfr. «Posologia/impiego»). Non sono stati valutati pazienti con insufficienza renale grave o dializzati.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Nei cani, all'inizio del trattamento sono stati osservati un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione arteriosa. L'entità delle variazioni della frequenza cardiaca è diminuita nel tempo e l'effetto è stato considerato non avverso fino a 150 mg/kg/die (pari a ~14 volte la a dose massima raccomandata per l'essere umano [MRHD] in base all'AUC e a ~19 volte in base alla C_max). Le scimmie cynomolgus hanno evidenziato un prolungamento dell'intervallo QTc dopo una singola somministrazione di iptacopan ≥300 mg/kg (pari a ≥21 volte la MRHD in base alla C_max).

Nel ratto non sono stati osservati effetti iptacopan-dipendenti sul sistema respiratorio o nervoso.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Il profilo preclinico relativo alla sicurezza di iptacopan è stato valutato nei ratti a dosi orali fino a 750 mg/kg/die (~7 volte la MRHD in base all'AUC) per 26 settimane e nei cani a dosi orali fino a 150 mg/kg/die (~14 volte la MRHD in base all'AUC) per 39 settimane. Effetti avversi e irreversibili insorti negli studi di tossicità cronica sono stati limitati a fibrosi del midollo osseo e diseritropoiesi in un solo cane in seguito a somministrazione della dose massima. Gli effetti reversibili e non gravi hanno incluso ipertrofia delle cellule follicolari della tiroide e degenerazione tubulare dei testicoli.

I cani hanno evidenziato effetti cardiotossici (ad es. degenerazione cellulare e fibrosi) a dosi ≥300 mg/kg/die (pari a > 39 volte la MRHD in base all'AUC). Queste dosi sono state somministrate solo negli studi con una durata del trattamento fino a 4 settimane.

Mutagenicità e cancerogenicità

Iptacopan non è risultato genotossico in una serie di test in vitro e in vivo. Gli studi di cancerogenicità condotti con iptacopan nei topi e nei ratti dopo somministrazione orale non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno. Le dosi massime di iptacopan studiate nei topi (1 000 mg/kg/die) e nei ratti (750 mg/kg/die) sono state approssimativamente 4 o 12 volte la MRHD in base all'AUC.

Tossicità riproduttiva

Negli studi di fertilità condotti sugli animali a seguito di somministrazione orale, iptacopan non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi fino alla dose massima considerata (750 mg/kg/die), che corrisponde a 6 volte la MRHD in base sull'AUC. Effetti reversibili sul sistema riproduttivo maschile (degenerazione tubulare dei testicoli) sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani dopo somministrazione orale a dosi superiori a 3 volte la MRHD in base all'AUC, ma non sono stati stabiliti effetti evidenti sul numero, sulla morfologia o sulla motilità degli spermatozoi né sulla fertilità.

Nello studio sulla fertilità femminile e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, gli effetti associati a iptacopan sono stati limitati a un aumento delle perdite pre- e post-impianto e, di conseguenza, a una riduzione del numero di embrioni vivi solo in seguito a somministrazione della dose orale massima di 1 000 mg/kg/die, pari a ~5 volte la MRHD in base all'AUC. La dose di 300 mg/kg/die è il valore NOAEL (No-Observed Adverse Effect Level, dose senza effetto avverso osservabile) che corrisponde a ~2 volte la MRHD in base all'AUC.

Nello studio sullo sviluppo embrionale e fetale nei ratti, la somministrazione orale di iptacopan durante l'organogenesi non ha causato effetti tossici per la madre né per l'embrione o per il feto fino alla dose massima di 1 000 mg/kg/die, pari a 5 volte la MRHD in base all'AUC. Tra gli effetti non avversi rilevati nei ratti sono da citare ritardi nell'ossificazione del cranio fetale e cisti benigne a livello del lobo parietale sinistro, che non hanno avuto ripercussioni sul cranio, sul cervello o su altre strutture cerebrali e che sono state osservate solo in due feti di una su 22 figliate alla dose di 1 000 mg/kg/die.

Nello studio sullo sviluppo embrionale e fetale nel coniglio, iptacopan non è risultato embriotossico o fetotossico in nessuna dose orale, mentre alla dose massima di 450 mg/kg/die, pari a 8 volte la MRHD in base all'AUC, è stata osservata una tossicità materna per via di un calo ponderale e ridotta assunzione di cibo negli animali gravidi.

Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, in cui iptacopan è stato somministrato per via orale alle femmine durante la gravidanza, il parto e l'allattamento (dal giorno 6 di gestazione al giorno 21 di allattamento), non sono stati osservati effetti avversi sulle madri gravide e sulla loro prole fino alla dose massima in studio di 1 000 mg/kg/die (pari a ~5 volte la MRHD in base all'AUC).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68603 (Swissmedic).

Confezioni

Fabhalta 200 mg: confezione da 56 capsule rigide [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Marzo 2024