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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Welireg ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

WELIREG^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Belzutifan.

Hilfsstoffe

Hypromellosum acetas succinas, Cellulosum microcristallinum (E 460), Mannitolum (E 421), Carmellosum natricum connexum (E 468), Silica colloidalis anhydrica (E 551), Magnesii stearas (E 470b), Polyalcohol vinylicus (E 1203), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), Talcum (E 553b), Indigocarminum (E 132).

Jede Filmtablette enthält maximal 1,356 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 40 mg Belzutifan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Welireg als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Von-Hippel-Lindau (VHL)-Krankheit, die eine Therapie für VHL-assoziierte Nierenzellkarzinome (RCC), Hämangioblastome des zentralen Nervensystems (ZNS) oder pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET) benötigen und für die eine sofortige Operation nicht erforderlich ist.

Es liegen keine Daten vor zu metastasierten VHL-assoziierten Tumoren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Die Therapie muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Welireg beträgt 120 mg (drei Tabletten à 40 mg), verabreicht oral, einmal täglich, mit oder ohne Nahrung. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden.

Therapiedauer

Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortzusetzen. Die maximale Expositionsdauer der Behandlung mit Belzutifan in klinischen Studien entnehmen Sie bitte der Studienbeschreibung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Dosisanpassungen für Welireg aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Dosis von Welireg empfohlen. Welireg wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) wird keine Anpassung der Dosis von Welireg empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Welireg nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten (65 Jahre und älter) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wird eine Dosis Welireg versäumt, kann die Einnahme am selben Tag so bald wie möglich nachgeholt werden. Die reguläre tägliche Dosis sollte am nächsten Tag wiederaufgenommen werden. Es dürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um die vergessene Dosis nachzuholen.

Wird nach der Einnahme von Welireg erbrochen, darf die Dosis nicht erneut eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag eingenommen werden.

Art der Anwendung

Welireg ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anämie aufgrund von vermindertem Erythropoetin

Bei Patienten unter Welireg kam es sehr häufig zu Anämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Belzutifan sollten die Patienten auf Anzeichen einer Anämie überwacht werden, wobei die Überwachung in den ersten 6 Monaten der Behandlung häufiger stattfinden sollte (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, die eine Grad-3-Anämie (Hb <8 g/dl) entwickeln, sollte Belzutifan ausgesetzt werden und die Patienten sollten nach gängiger medizinischer Praxis behandelt werden. Bei wiederkehrender Grad-3-Anämie sollte die Behandlung mit Belzutifan abgebrochen werden. Bei Patienten, die eine Grad-4-Anämie entwickeln, sollte die Dosis von Belzutifan gesenkt oder das Medikament dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Verwendung von Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) zur Behandlung einer Anämie wird bei Patienten, die mit Welireg behandelt werden, nicht empfohlen. Für mit Welireg behandelte Patienten, die eine Anämie entwickeln, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von ESAs nicht nachgewiesen. Randomisierte kontrollierte Studien an Krebspatienten, die eine myelosuppressive Chemotherapie mit ESAs erhielten, haben gezeigt, dass ESAs das Risiko für Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen erhöhten und das progressionsfreie Überleben und/oder das Gesamtüberleben verringerten. Weitere Informationen finden Sie in den Fachinformationen für ESAs.

Hypoxie

Belzutifan kann eine schwere Hypoxie verursachen, die ein Absetzen der Behandlung, eine ergänzende Sauerstoffgabe oder eine Hospitalisierung erforderlich machen kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Belzutifan sollte die Sauerstoffsättigung mittels Pulsoxymetrie überwacht werden, wobei die Überwachung in den ersten 6 Monaten der Behandlung häufiger stattfinden sollte (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Angesichts des Hypoxierisikos wird empfohlen, mit dem Rauchen aufzuhören.

Bei einer Grad-2-Hypoxie sollten eine ergänzende Sauerstoffgabe und das Fortsetzen oder Aussetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Nach einem Aussetzen sollte die Behandlung mit Belzutifan mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Grad-3-Hypoxie sollte Belzutifan ausgesetzt, die Hypoxie behandelt und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Kommt es erneut zu einer Grad-3-Hypoxie, sollte die Behandlung beendet werden. Bei einer Grad-4-Hypoxie sollte die Behandlung dauerhaft absetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die mit Belzutifan behandelt werden, müssen eine Patientenkarte erhalten.

Embryofetale Toxizität

Ausgehend von Erkenntnissen aus Tierstudien kann Belzutifan auch beim Menschen den Fetus schädigen und mitunter auch zum Verlust des Fetus führen. In einer Studie an Ratten verursachte Belzutifan bis zu 100% embryofetale Toxizität bei Gabe während der Organogenese und einer mütterlichen Exposition, die ähnlich oder niedriger als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich war (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame nichthormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, da Belzutifan einige hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Verhütung mit Barrieremethode anzuwenden.

Fertilität

Belzutifan kann die Fertilität bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Reversibilität der Wirkung auf die Fertilität ist nicht bekannt.

Hilfsstoffe

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In-vitro- und pharmakogenomische Studien deuten darauf hin, dass Belzutifan durch UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert wird.

Wirkung von Belzutifan auf andere Arzneimittel

In einer klinischen Studie führte die wiederholte Verabreichung von Belzutifan 120 mg einmal täglich zu einer Verringerung der AUC von Midazolam um 40%, ein Effekt, der mit einem schwachen CYP3A4-Induktor vereinbar ist. Basierend auf PBPK Modeling kann Belzutifan bei Patienten mit einer höheren Belzutifan-Plasmaexposition eine moderate CYP3A4-Induktion zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit CYP3A4-Substraten, einschliesslich hormonellen Verhütungsmitteln, verringert die Konzentrationen von CYP3A4-Substraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»), was die Wirksamkeit dieser Substrate herabsetzen kann.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit empfindlichen CYP3A4-Substraten, bei denen eine minimale Reduktion der Konzentration zum Therapieversagen des Substrats führen kann. Kann eine gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, steigern Sie die Dosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats gemäss der jeweiligen Fachinformation.

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit hormonellen Verhütungsmitteln kann zum Versagen der Verhütung oder einer Zunahme von Durchbruchblutungen führen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Belzutifan

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit UGT2B17- oder CYP2C19-Inhibitoren steigert die Plasmaexposition von Belzutifan, was Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Wirkungen von Belzutifan erhöhen kann. Auf Anämie und Hypoxie überwachen und die Dosis Belzutifan wie empfohlen reduzieren.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden.

Empfängnisverhütung

Belzutifan kann bei Verabreichung an Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, auch mit Verlust des Fetus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Frauen

Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Die Anwendung von Belzutifan kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzen. Den Patientinnen, die hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollte eine alternative nichthormonelle Verhütungsmethode empfohlen werden, oder sie sollten ihren männlichen Partner bitten, während der Behandlung mit Belzutifan ein Kondom zu verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Männer

Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung des männlichen Patienten mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männlichen Patienten mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Verhütung mit Barrieremethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Belzutifan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Belzutifan sollte während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine Kontrazeptiva anwenden, nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Belzutifan oder dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Mit dem Stillen sollte während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis ausgesetzt werden.

Fertilität

Nach Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann Belzutifan bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter die Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»). Patientinnen und Patienten müssen über dieses mögliche Risiko aufgeklärt werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkung auf die Fertilität reversibel ist. Gegebenenfalls sollte mit den Patientinnen und Patienten über die Familienplanung gesprochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Belzutifan kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach Verabreichung von Belzutifan können Schwindel und Müdigkeit/Erschöpfung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, sich erst dann wieder ans Steuer zu setzen respektive Maschinen zu bedienen, wenn sie hinreichend sicher sind, dass Belzutifan sie nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheitsbeurteilung von Belzutifan basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten von 576 Patienten aus vier klinischen Studien, Studie 001 (58 Patienten), Studie 004 (61 Patienten), Studie 005 (381 Patienten einschliesslich japanischer Patienten) und Studie 013 (76 Patienten), unter Verwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Belzutifan einmal täglich bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, VHL-assoziiertem RCC und fortgeschrittenem RCC.

Die mediane Dauer der Belzutifan-Exposition betrug 13,5 Monate (Bereich: 0,1 bis 55,4 Monate).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Belzutifan waren Anämie (83,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (42,7%), Übelkeit (24,1%), Dyspnoe (21,4%), Schwindel (17.9%) und Hypoxie (16,3%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Anämie (28,8%) und Hypoxie (12,2%).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 12,2% der mit Belzutifan behandelten Patienten auf, darunter Hypoxie (7,1%), Anämie (4,7%) und Dyspnoe (1,2%).

Bei etwa 17,7% der Patienten wurde die Behandlung mit Belzutifan aufgrund von unerwünschten Wirkungen unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Belzutifan führten, waren Anämie (7,1%), Hypoxie (5,4%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,6%) und Übelkeit (2,4%).

Bei etwa 11,6% der Patienten wurde die Belzutifan-Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen reduziert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Reduktion der Belzutifan-Dosis führten, waren Hypoxie (6,3%), Anämie (3,8%) und Müdigkeit/Erschöpfung (1,7%).

Bei etwa 2,3% der Patienten wurde Belzutifan aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Absetzen von Belzutifan führte, war Hypoxie (1,4%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die in klinischen Studien zu Belzutifan berichteten unerwünschten Wirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen unter Welireg 120 mg einmal täglich

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Anämie aufgrund von vermindertem Erythropoetin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Im gepoolten Sicherheitsdatensatz wurde bei 84,2% der Patienten eine Anämie berichtet, wobei 28,8% eine Anämie vom Grad 3-4 aufwiesen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Anämie-Ereignissen aller Schweregrade betrug 51,7 Tage (Bereich: 1 Tag bis 27,4 Monate). Bei 41 (7,1%) Patienten kam es zu Anämie-Ereignissen, die zur Unterbrechung der Studienbehandlung führten, und bei 22 (3,8%) Patienten wurde aufgrund der Anämie die Dosis reduziert. 2 (0,3%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Anämie ab. Laut Bericht erholten sich 165 (34%) Patienten von der Anämie und 249 (51%) hatten sich noch nicht erholt.

Hypoxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Im gepoolten Sicherheitsdatensatz trat bei 94 (16,3%) Patienten eine Hypoxie auf, wobei bei 70 (12,2%) Patienten eine Hypoxie vom Grad 3-4 auftrat. Bei 31 (5,4%) Patienten kam es zu Hypoxie-Ereignissen, die zur Unterbrechung der Studienbehandlung führten, bei 36 (6,3%) Patienten wurde aufgrund der Hypoxie die Dosis reduziert und 8 (1,4%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hypoxie ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das ElViS-Portal (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es existiert keine spezielle Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Belzutifan. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte Belzutifan ausgesetzt und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Die höchste klinisch untersuchte Dosis Belzutifan betrug 240 mg täglich (120 mg zweimal täglich oder 240 mg einmal täglich). Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mehr als 120 mg einmal täglich erhielten, waren generell den bei anderen Dosierungen beobachteten ähnlich, mit Ausnahme von Grad-3-Hypoxie unter 120 mg zweimal täglich und Grad-4-Thrombozytopenie unter 240 mg einmal täglich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX74

Wirkungsmechanismus

Belzutifan ist ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α). HIF-2α ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Rolle bei der Sauerstofferkennung spielt, indem er Gene reguliert, die eine Hypoxieanpassung fördern. Bei normaler Sauerstoffsättigung wird HIF-2α vom VHL-Protein dem Ubiquitin-abhängigen proteasomalen Abbau zugeführt. Ein Mangel an funktionellem VHL-Protein führt zur Stabilisierung und Akkumulation von HIF-2α. Nach der Stabilisierung wandert HIF-2α in den Zellkern und interagiert mit dem Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 beta (HIF-1b) unter Bildung eines transkriptionellen Komplexes, der die Expression nachgelagerter Gene steuert, darunter auch Gene, die mit Zellproliferation, Angiogenese und Tumorwachstum assoziiert sind (einschliesslich CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Belzutifan bindet an HIF-2α und blockiert unter hypoxischen Bedingungen oder bei beeinträchtigter Funktion des VHL-Proteins die HIF-2α-HIF-1b-Interaktion, was zu einer reduzierten Transkription und Expression von HIF-2α-Zielgenen führt.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Effekte von Belzutifan wurden bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC (Studie 004) und bei Patienten mit nicht VHL-assoziierten fortgeschrittenen soliden Tumoren (Studie 001) beurteilt. Die zirkulierenden EPO-Plasmaspiegel wurden bei Patienten als pharmakodynamischer Marker für die Hemmung von HIF-2α überwacht. Die Behandlung mit Belzutifan führte bei allen Dosisstufen zu EPO-Reduktionen. EPO-Reduktionen traten dosis-/expositionsabhängig auf und zeigten einen Plateaueffekt auf die Reduktion bei den Expositionen, die mit Dosen über 120 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC, die 120 mg Belzutifan einmal täglich erhielten, kam es nach 2-wöchiger Behandlung zur maximalen EPO-Suppression (mittlere prozentuale Abnahme gegenüber dem Ausgangswert um ca. 60%). Die mittleren EPO-Werte kehrten nach 12-wöchiger Behandlung allmählich auf die Ausgangswerte zurück.

Pharmakogenomik

Belzutifan wird hauptsächlich von UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Aktivität dieser Enzyme variiert zwischen Trägern verschiedener genetischer Varianten, was die Konzentrationen von Belzutifan beeinflussen kann. Für Langsam-Metabolisierer wird angenommen, dass sie keine Enzymaktivität aufweisen. Etwa 15% der Kaukasier, 11% der Lateinamerikaner, 6% der Afroamerikaner, 38% der Südasiaten und 70% der Ostasiaten sind UGT2B17-Langsam-Metabolisierer. Etwa 2% der Kaukasier, 1% der Lateinamerikaner, 5% der Afroamerikaner, 8% der Südasiaten und 13% der Ostasiaten sind CYP2C19-Langsam-Metabolisierer. Etwa 0,3% der Kaukasier, 0,1% der Lateinamerikaner, 0,3% der Afroamerikaner, 3% der Südasiaten und 9% der Ostasiaten sind sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer.

Der Einfluss von CYP2C19- und UGT2B17-Langsam-Metabolisierern auf die Belzutifan-Exposition wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Basierend auf der Analyse weisen Patienten mit VHL-assoziiertem RCC, die UGT2B17-, CYP2C19- oder sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer sind, bei der empfohlenen Dosis voraussichtlich 1,5-, 1,6- bzw. 2,3-fache Expositionen (Steady-State AUC_0-24h) im Vergleich zu einem typischen Referenzpatienten (mittelschneller UGT2B17-Metabolisierer, kein CYP2C19-Langsam-Metabolisierer) auf. Auf Grundlage von Expositions-Wirkungs-Analysen zu Wirksamkeit und Sicherheit sowie zum Risiko-Nutzen-Profil wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in der offenen klinischen Phase-II-Studie 004 an 61 Patienten mit durch Keimbahn-VHL-Veränderung bestätigter VHL-Krankheit untersucht, die mindestens einen messbaren soliden Tumor (definiert gemäss RECIST v1.1) in der Niere hatten und keine sofortige Operation benötigten. Die eingeschlossenen Patienten hatten weitere radiologisch dokumentierte VHL-assoziierte Tumoren wie ZNS-Hämangioblastome und pNET. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit metastasierter Erkrankung (entweder RCC oder andere VHL-assoziierte Tumoren). Zu den weiteren Ausschlusskriterien zählten sofortige Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs zur Tumorbehandlung, grössere chirurgische Eingriffe in den 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie, grössere kardiovaskuläre Ereignisse in den 6 Monaten vor Gabe der Studienbehandlung sowie vorherige systemische Behandlungen des VHL-assoziierten RCC. Vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan und dann alle 2 Wochen im ersten Monat, monatlich in den nächsten 5 Monaten und anschliessend alle 3 Monate während der Behandlung wurden die Patienten auf Anämie und Hypoxie überwacht.

Die Merkmale der Studienpopulation waren wie folgt: medianes Alter von 41 Jahren [Bereich 19–66 Jahre], 3,3% 65 Jahre oder älter; 52,5% männlich; 90,2% weiss; 82,0% wiesen einen ECOG-PS von 0 auf, 16,4% hingegen einen ECOG-PS von 1. 77% der Patienten hatten vorherige chirurgische Eingriffe aufgrund von RCC. Dazu gehören Ablationen, partielle Nephrektomien sowie radikale Nephrektomien.

Der mediane Durchmesser der RCC-Zielläsionen betrug laut unabhängiger Prüfungskommission (IRC) 2,2 cm (Bereich 1–6,1). Zehn Patienten hatten bei Studienbeginn RCC-Zielläsionen mit einem Durchmesser >3 cm. Die mediane Zeit von der radiologischen Diagnose der VHL-assoziierten RCC-Tumoren, die zur Aufnahme in die Studie 004 führten, bis zum Zeitpunkt der Behandlung mit Welireg betrug 17,9 Monate (Bereich 2,8–96,7).

Die Patienten erhielten Belzutifan in der Dosis 120 mg einmal täglich. Die Patienten wurden ca. 12 Wochen nach Beginn der Behandlung und anschliessend alle 12 Wochen radiologisch beurteilt, während die Studienbehandlung mindestens 3 Jahre lang fortgesetzt wurde. Nach 3 Jahren werden die Patienten alle 24 Wochen oder bei klinischer Indikation häufiger radiologisch untersucht. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgesetzt. Der Effekt einer intermittierenden Gabe und langer Unterbrechungen der Behandlung mit Belzutifan wurde nicht untersucht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei der Behandlung des VHL-assoziierten RCC war die Gesamtansprechrate (ORR), die radiologisch gemäss RECIST v1.1 nach Beurteilung durch die IRC bestimmt wurde. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten Ansprechdauer (DOR), Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS), Zeit bis zum Ansprechen (TTR) sowie Zeit bis zur Operation (TTS).

Tabelle 3 fasst die Wirksamkeitsergebnisse für VHL-assoziierte RCC-Tumoren in Studie 004 nach einer medianen Follow-up-Dauer von 37,7 Monaten (Bereich 4,2-46,1) zusammen. Die mediane Dauer der Exposition betrug 37,3 Monate (Bereich 1,9–46,1).

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei VHL-assoziiertem RCC in Studie 004

In diesem Behandlungszeitraum benötigten 7 von 61 (11,5%) Patienten einen Eingriff zur Reduktion des RCC-Tumors.

Die objektiven Ansprechraten betrugen bei anderen VHL-assoziierten Tumoren: 44% bei ZNS-Hämangioblastomen (95%-KI: 30,0; 58,7; 22 von 50 Patienten) und 90,9% bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (95%-KI: 70,8; 98,9; 20 von 22 Patienten).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Belzutifan war bei gesunden Personen ähnlich wie bei Patienten mit soliden Tumoren wie einem fortgeschrittenem RCC. In einer Analyse anhand eines populationspharmakokinetischen Modells werden für das geometrische Mittel im Steady-State (GCV%) der C_max und der AUC_0-24h bei 120 mg einmal täglich bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC 1,4 μg/ml (39,8%) bzw. 16,7 µg•h/ml (52,3%) prognostiziert. Der Steady-State wird innerhalb von ca. 3 Tagen einer einmal täglichen Behandlung mit Belzutifan erreicht.

Absorption

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 120 mg Belzutifan wurden die Plasma-Spitzenkonzentrationen von Belzutifan 1,5 Stunden nach Verabreichung erreicht (mediane T_max).

Einfluss von Nahrung

Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Spitzenkonzentration von Belzutifan um ca. 2 Stunden, ohne dass ein Effekt auf die Exposition (AUC) zu beobachten war. Nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wurde ein mässiger Rückgang der C_max um 35% festgestellt, der jedoch nicht klinisch bedeutsam war. Belzutifan kann daher ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Belzutifan im Steady-State nach einer oralen Dosis liegt bei 130 l. Die Plasmaproteinbindung von Belzutifan beträgt 45%. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Belzutifan beträgt 0,88.

Metabolismus

Belzutifan wird hauptsächlich durch UGT2B17 und CYP2C19 und in geringerem Masse durch CYP3A4 metabolisiert. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Elimination

Die mittlere scheinbare Clearance von Belzutifan beträgt 7,3 l/h, die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei 14 h.

Linearität/Nichtlinearität

Die Plasma-C_max und AUC stiegen nach Dosen bis zur empfohlenen Dosis Belzutifan proportional zur Dosis an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (gemäss NCI-Index) keinen relevanten Anstieg der Exposition (AUC). Die Pharmakokinetik von Belzutifan bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde kein relevanter Anstieg der Exposition (AUC) beobachtet. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Nierenfunktionsstörung (beurteilt anhand der eGFR) nicht als signifikante Kovariate identifiziert. Die Pharmakokinetik von Belzutifan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Einfluss von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Abstammung und Körpergewicht

Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Abstammung und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belzutifan. Aufgrund unterschiedlicher Häufigkeiten metabolisierender Enzyme sind Unterschiede in der Exposition bei Personen unterschiedlicher ethnischer Abstammung möglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Genetische Polymorphismen

Kombinierte UGT2B17- und CYP2C19-Langsam-Metabolisierer

Patienten, die sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer sind, weisen höhere Belzutifan-Expositionen auf, was Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Wirkungen von Belzutifan steigern kann und engmaschig überwacht werden sollte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Präklinische Daten

Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe

Es wurden keine formellen Studien zur akuten Toxizität durchgeführt. Die Toxizität nach einer Einzeldosis wurde jedoch in Toxizitätsstudien mit wiederholten oralen Gaben bei Ratten (von 2 bis 200 mg/kg/Tag) und Hunden (von 1 bis 30 mg/kg/Tag) beurteilt. In diesen Studien wurden keine akuten Toxizitäten festgestellt.

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurden bei Ratten und Hunden über bis zu 3 Monate durchgeführt. Bei Ratten und Hunden wurden reversible Abnahmen der Erythrozytenparameter bei Expositionen beobachtet, die unter der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich lagen. Belzutifan verursachte bei Ratten irreversible Hodenatrophie /-degeneration und Oligospermie bei Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich lagen. Bei Hunden wurde bis zu einer ähnlichen Exposition wie der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich keine testikuläre Toxizität beobachtet.

Genotoxizität

Belzutifan erwies sich in vitro in bakteriellen Mutagenese- und Mikrokern-Assays sowie in vivo im Mikrokern-Assay an Ratten als nicht genotoxisch.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität von Belzutifan sind nicht abgeschlossen.

Reproduktionstoxizität

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Belzutifan durchgeführt. In der 3-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurde eine irreversible Hodenatrophie /-degeneration bei niedrigeren Expositionen als derjenigen des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg beobachtet. Weder bei der Ratte noch beim Hund wurden in 3-monatigen Toxizitätsstudien Auffälligkeiten an den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt.

Entwicklung

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte die Anwendung von Belzutifan während der Organogenese zu einer embryofetalen Letalität von bis zu 100%, einem reduzierten Fetalgewicht sowie fetalen Skelettanomalien bei ähnlichen oder niedrigeren Expositionen als derjenigen des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg. Angesichts der beobachteten embryofetalen Letalität bei mit Belzutifan behandelten Ratten wurde keine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15–30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68531 (Swissmedic)

Packungen

Welireg 40 mg: 90 Filmtabletten (A).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Luzern

Stand der Information

Mai 2024

S-CCDS-MK6482-T-092022/RCN000024515-CH