AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Saphnelo^®

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Anifrolumab, un anticorpo monoclonale umano di tipo immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule di mieloma di topo (NS0).

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, lisina cloridrato, trealosio diidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile); 150 mg/ml in flaconcino monodose per uso endovenoso.

Un flaconcino da 2,0 ml di concentrato contiene 300 mg di anifrolumab.

Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente giallognola, con pH 5,9.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Saphnelo è indicato per il trattamento di pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (SLE) da moderato a grave in aggiunta alla terapia standard (cfr. «Proprietà/effetti»).

Limitazioni all'uso

L'efficacia di Saphnelo non è stata esaminata in pazienti con nefrite lupica attiva grave o lupus attivo grave a carico del sistema nervoso centrale. L'uso di Saphnelo in queste situazioni non viene raccomandato.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Saphnelo deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nel trattamento dello SLE.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Saphnelo è di 300 mg, somministrata ogni 4 settimane mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Se non si osserva alcun miglioramento nel controllo della malattia dopo dodici mesi di trattamento con Saphnelo, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti con disfunzione epatica. Non sono stati effettuati studi specifici nei pazienti con disfunzione epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti con disfunzione renale. Non sono stati effettuati studi specifici con Saphnelo nei pazienti con disfunzione renale. Non sono disponibili esperienze nei pazienti con disfunzione renale grave o insufficienza renale terminale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti anziani. Sono disponibili solo dati limitati sull'utilizzo nei pazienti di età ≥65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Saphnelo nei bambini e negli adolescenti (età <18 anni) non sono dimostrate. Non sono disponibili dati.

Somministrazione ritardata della dose

Qualora un'infusione programmata venga saltata, la somministrazione di Saphnelo deve essere recuperata quanto prima. Mantenere un intervallo di almeno 14 giorni tra le dosi.

Modo di somministrazione

Saphnelo è destinato all'uso endovenoso (e.v.).

Dopo diluizione con soluzione di cloruro di sodio (0,9%) per iniezione, Saphnelo viene somministrato mediante infusione e.v. nell'arco di 30 minuti. Non somministrare mediante iniezione push o in bolo per via endovenosa. La velocità di infusione può essere rallentata o l'infusione può essere interrotta se il paziente sviluppa una reazione all'infusione.

Per indicazioni sulla diluizione e sulla conservazione del medicamento prima dell'uso, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Dopo la somministrazione di Saphnelo sono state riportate gravi reazioni da ipersensibilità, inclusa l'anafilassi (cfr. «Effetti indesiderati»).

In pazienti con reazioni correlate all'infusione e/o reazioni da ipersensibilità in anamnesi si deve considerare una premedicazione (ad es. con un antistaminico) prima dell'infusione di anifrolumab.

In caso di insorgenza di una grave reazione correlata all'infusione o di una grave reazione da ipersensibilità (ad es. anafilassi), l'uso di Saphnelo deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia appropriata.

Infezioni

Nel corso del trattamento con immunosoppressori, incluso Saphnelo, possono verificarsi infezioni gravi e persino letali.

Saphnelo aumenta il rischio di infezioni respiratorie e infezioni da Herpes zoster (sono stati segnalati eventi di Herpes zoster disseminato), cfr. «Effetti indesiderati».

Negli studi clinici di 52 settimane, controllati con placebo, il tasso globale di infezioni gravi nei pazienti trattati con anifrolumab è stato del 4,8%, rispetto al 5,6% con il placebo (tasso di incidenza aggiustato per l'esposizione [EAIR] rispettivamente di 5,4 e 6,6 ogni 100 anni-paziente).

Nello studio di estensione a lungo termine (LTE) con durata massima di altri tre anni, si sono osservati tassi analoghi nel gruppo anifrolumab e nel gruppo placebo.

Non sono stati condotti studi su pazienti con immunodeficienza primaria nota in anamnesi.

A fronte del suo meccanismo d'azione, è richiesta cautela nell'uso di Saphnelo in pazienti con infezione cronica, infezioni ricorrenti in anamnesi o fattori di rischio noti per infezioni. Il trattamento con Saphnelo non deve essere avviato in pazienti con infezione attiva clinicamente rilevante fino alla risoluzione dell'infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti devono essere avvisati di consultare il medico qualora si manifestino segni o sintomi di un'infezione clinicamente rilevante. Se un paziente sviluppa un'infezione o non risponde alla terapia standard, deve essere monitorato strettamente e occorre considerare una sospensione della terapia con Saphnelo fino alla risoluzione dell'infezione.

Negli studi clinici controllati con placebo sono stati esclusi i pazienti con tubercolosi attiva o latente in anamnesi, per i quali non è stato possibile confermare un ciclo di trattamento adeguato. Prima di iniziare il trattamento con anifrolumab, in pazienti con TB latente non trattata occorre considerare una terapia antitubercolotica (anti-TB). Anifrolumab non deve essere somministrato a pazienti con TB attiva.

Immunizzazioni/vaccinazioni

Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi o attenuati. Sulla base dei dati attualmente disponibili non è possibile valutare in che misura Saphnelo inibisce la risposta immunitaria a neoantigeni e/o antigeni booster. L'intervallo di tempo tra una vaccinazione con un vaccino vivo e il trattamento con Saphnelo deve essere conforme alle linee guida di vaccinazione correnti per i principi attivi immunomodulatori. Prima di avviare una terapia con Saphnelo, è necessario considerare il completamento di tutte le opportune immunizzazioni conformemente alle linee guida di vaccinazione correnti (incluse le vaccinazioni anti-varicella e quelle per la profilassi contro l'Herpes zoster). Nei pazienti in trattamento con Saphnelo occorre evitare l'uso concomitante di vaccini vivi o attenuati.

Tumori maligni

Non è noto l'effetto di un trattamento con Saphnelo sul potenziale sviluppo di tumori maligni. Non sono stati condotti studi su pazienti con storia pregressa di tumori maligni; tuttavia, per l'inclusione negli studi clinici sullo SLE sono stati considerati pazienti con carcinoma a cellule squamose della cute o carcinoma basocellulare o carcinoma della cervice sottoposti a escissione completa o adeguatamente trattati.

Negli studi clinici di 52 settimane, controllati con placebo, sono stati osservati tumori (esclusi i tumori cutanei non melanoma), indipendentemente dalla dose, rispettivamente nello 0,7% e nello 0,6% dei pazienti trattati con Saphnelo e con placebo. Sono state osservate neoplasie maligne (inclusi i tumori cutanei non melanoma) nell'1,2% dei pazienti trattati con anifrolumab, rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (EAIR: rispettivamente 1,2 e 0,7 ogni 100 anni-paziente).

Tassi e tipi di tumore coerenti sono stati osservati su un periodo di 4 anni (incl. LTE).

Nei pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di tumore maligno o per una sua recidiva occorre considerare il rapporto rischio-beneficio individuale. Si richiede cautela se viene presa in considerazione la prosecuzione della terapia con Saphnelo in pazienti che sviluppano una malattia maligna.

Sconsigliato per l'impiego concomitante con altri biologici

Saphnelo non è stato studiato in combinazione con altre terapie biologiche, tra cui terapie dirette alle cellule B.

Pertanto, l'uso di Saphnelo in combinazione con terapie biologiche è sconsigliato.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con altri medicamenti per Saphnelo.

Non si prevede che anifrolumab sia metabolizzato da enzimi epatici o venga eliminato per via renale.

In caso di infiammazione cronica, la formazione di alcuni enzimi del CYP450 è soppressa da un aumento dei livelli di determinate citochine. Anifrolumab sopprime in misura moderata i livelli di alcune citochine; non è noto l'effetto sull'attività del CYP450. In pazienti trattati con altri medicamenti substrati del CYP con stretta finestra terapeutica e con dose che viene adeguata su base individuale (ad es. warfarin), si consiglia un monitoraggio della terapia.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di anifrolumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti di gravidanze).

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi in relazione alla tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Saphnelo non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la donna giustifichi il potenziale rischio per il nascituro.

Allattamento

Non è noto se anifrolumab venga escreto nel latte materno. Anifrolumab è stato ritrovato nel latte di femmine di macaco cynomolgus (cfr. «Dati preclinici»).

Il rischio per i lattanti allattati al seno non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con Saphnelo, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano.

Gli studi su animali non mostrano effetti dannosi di anifrolumab sui parametri indiretti della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'effetto di Saphnelo sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine non è stato esaminato nello specifico.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati riportati nella tabella 1 riguardano l'esposizione a Saphnelo 300 mg somministrato come infusione e.v. ogni 4 settimane a 925 pazienti con SLE da moderato a grave negli studi controllati di fase II e III della durata di 52 settimane (studi 1, 2 e 3) e in uno studio di estensione a lungo termine di 3 anni.

Effetti collaterali sono stati segnalati nell'86,9% dei pazienti trattati con anifrolumab e nel 79,4% dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti collaterali più comunemente riportati (≥5%) durante il trattamento con anifrolumab sono stati nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, reazione correlata a infusione e Herpes zoster.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali è stata del 4,1% per anifrolumab e del 5,2% per placebo.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10 000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 1

Effetti indesiderati

Tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia standard.

* Termini collettivi: infezioni delle vie respiratorie superiori (comprende infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, faringite); bronchite (comprende bronchite, bronchite virale, tracheobronchite); infezione delle vie respiratorie (comprende infezione delle vie respiratorie, infezione respiratoria virale, infezione batterica delle vie respiratorie).

^§ Frequenza «non comune»: sulla base di un evento di reazione anafilattica in pazienti con SLE in trattamento con anifrolumab e.v. indipendentemente dalla dose (n = 837), cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati» di seguito e «Avvertenze e misure precauzionali».

Sicurezza a lungo termine

I pazienti che hanno completato gli studi 2 e 3 (studi feeder di fase III) fino alla settimana 52 compresa sono stati considerati per la prosecuzione del trattamento in uno studio LTE randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di altri 3 anni (cfr. «Proprietà/effetti»). Il profilo di sicurezza a lungo termine di anifrolumab è stato nel complesso equivalente a quello degli studi di 52 settimane.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Ipersensibilità e reazioni correlate a infusione

Le reazioni da ipersensibilità sono state prevalentemente di intensità da lieve a moderata e non hanno causato l'interruzione della terapia con anifrolumab. Negli studi clinici controllati, a seguito del trattamento con anifrolumab è stata segnalata l'insorgenza di grave ipersensibilità nello 0,6% dei pazienti. Nell'ambito del programma di sviluppo per lo SLE è stato riportato un evento di reazione anafilattica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni correlate a infusione sono state di intensità da lieve a moderata; i sintomi più comuni erano cefalea, nausea, vomito, spossatezza e capogiro.

Infezioni delle vie respiratorie (infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni respiratorie e bronchite)

Le infezioni delle vie respiratorie sono state prevalentemente non serie, di intensità da lieve a moderata e si sono risolte senza l'interruzione della terapia con anifrolumab (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Herpes zoster

Le infezioni da Herpes zoster si sono presentate prevalentemente sotto forma di manifestazioni cutanee locali, sono state da lievi a moderate e si sono risolte senza interruzione della terapia con anifrolumab. Sono stati riportati casi con interessamento multidermatomerico e manifestazione disseminata. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In base a uno studio di estensione a lungo termine, il tasso di incidenza aggiustato per l'esposizione relativo alle infezioni da Herpes zoster è diminuito con il tempo rispetto agli studi di 52 settimane, e dopo 4 anni di trattamento era paragonabile a quello dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Immunogenicità/anticorpi anti-anifrolumab:

Negli studi di fase III, nel corso delle 60 settimane di studio sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco in 6 pazienti su 352 (1,7%) trattati con Saphnelo secondo lo schema posologico raccomandato. In totale, nello 0,3% dei pazienti trattati con Saphnelo è stato documentato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti in vitro. La rilevanza clinica degli anticorpi anti-anifrolumab non è nota.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi clinici, dosi fino a 1000 mg sono state somministrate per via endovenosa a pazienti con SLE senza che si osservassero segni di tossicità limitanti la dose.

Trattamento

Per un sovradosaggio di anifrolumab non è disponibile alcun trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto e, se necessario, essere monitorato di conseguenza.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA51

Meccanismo d'azione

Anifrolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1 kappa umano che si lega con elevata specificità e affinità alla subunità 1 del recettore dell'interferone di tipo I (IFNAR1). Questo legame inibisce la trasmissione dei segnali del recettore IFN di tipo I bloccandone in tal modo l'attività biologica. Anifrolumab induce inoltre l'internalizzazione di IFNAR1, con conseguente riduzione delle concentrazioni di IFNAR1 sulla superficie cellulare disponibili per la produzione del recettore. Il blocco della segnalazione mediata dal recettore IFN di tipo I inibisce l'espressione dei geni IFN-reattivi e i processi infiammatori e immunologici che ne conseguono.

L'IFN di tipo I può giocare un ruolo nella patogenesi dello SLE. La maggior parte dei pazienti adulti affetti da SLE (circa il 60-80%) esprime livelli elevati di geni inducibili dall'IFN di tipo I associati a un'aumentata attività della malattia e a una maggiore gravità della stessa.

Farmacodinamica

In pazienti adulti affetti da SLE, la somministrazione di anifrolumab a dosi ≥300 mg mediante infusione e.v. ogni 4 settimane ha evidenziato nel sangue una neutralizzazione coerente (≥80%) della firma genetica farmacodinamica (PD) dell'interferone di tipo I in un test a 21 geni. Questa soppressione si è verificata già 4 settimane dopo il trattamento e si è mantenuta o è ulteriormente aumentata nel corso del periodo di trattamento di 52 settimane. Alle rilevazioni iniziali, anifrolumab 150 mg e.v. ha mostrato una soppressione della firma genetica <20%, che ha raggiunto un massimo di <60% entro la fine del periodo di trattamento. La rilevanza clinica della neutralizzazione della firma genetica dell'IFN di tipo I non è tuttavia chiara.

Negli studi clinici sullo SLE, una volta interrotto anifrolumab al termine della fase di trattamento di 52 settimane, la firma genetica PD dell'IFN di tipo I nei campioni di sangue è tornata ai valori basali nell'arco di 8-12 settimane.

Negli studi di fase III condotti in pazienti con SLE con positività agli anticorpi anti-dsDNA a inizio studio, il trattamento con anifrolumab 300 mg ha portato nel tempo a una riduzione numerica di questi anticorpi (variazione mediana dopo 52 settimane rispetto al basale: -14,82 U/ml con anifrolumab vs -5,37 U/ml con placebo).

Dopo 52 settimane, il 7,8% dei pazienti trattati con anifrolumab e il 5,8% dei pazienti trattati a placebo si sono negativizzati.

In pazienti con bassi valori del complemento (C3 e C4) al basale, il trattamento con anifrolumab 300 mg ha determinato più elevati aumenti numerici del complemento nel corso della fase di trattamento di 52 settimane.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Saphnelo sono state valutate in due studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con fase di trattamento della durata di 52 settimane (studio 2 [TULIP 1] e studio 3 [TULIP 2]) e in uno studio di fase II multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio 1 [MUSE]). I pazienti presentavano una diagnosi di SLE secondo i criteri di classificazione (1997) dell'American College of Rheumatology.

Tutti i pazienti avevano un'età ≥18 anni e presentavano malattia da moderata a grave con punteggio SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) ≥6 punti, coinvolgimento degli organi secondo l'indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) e punteggio PGA (Physician's Global Assessment) ≥1 benché riceveressero la terapia standard per lo SLE, consistente di corticosteroidi orali (OCS), antimalarici o immunosoppressori o una combinazione qualsiasi di questi preparati. Nel corso degli studi clinici i pazienti hanno continuato a ricevere la terapia assunta fino a quel momento per lo SLE in dosi stabili, ad eccezione degli OCS (prednisone o preparato equivalente), per i quali il protocollo di studio prevedeva una riduzione a scalare. I pazienti con nefrite lupica attiva grave e quelli con lupus attivo grave a carico del sistema nervoso centrale sono stati esclusi dagli studi. Negli studi clinici l'uso di altri farmaci biologici e ciclofosfamide non era consentito; prima dell'inclusione negli studi per i pazienti trattati con altre terapie biologiche era prevista una fase di wash-out di almeno 5 emivite. Tutti i tre studi sono stati condotti in Nord America, Europa, Sud America e Asia. Ai pazienti veniva somministrata un'infusione e.v. di anifrolumab o placebo ogni 4 settimane.

L'efficacia di Saphnelo è stata dimostrata a fronte della risposta clinica basata sugli endpoint compositi, sul British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA) e sullo SLE Responder Index (SRI-4).

La risposta SRI-4, ovvero l'endpoint primario nello studio 2, è stata definita come soddisfacimento di ciascuno dei seguenti criteri a distanza di 52 settimane rispetto ai valori basali:

·riduzione del punteggio SLEDAI-2K al basale di ≥4 punti

·nessun nuovo coinvolgimento di sistemi di organi, definito come 1 o più item BILAG-A o 2 o più item BILAG-B rispetto al basale

·nessun peggioramento dell'attività di malattia del lupus del paziente rispetto al basale, definito come aumento ≥0,30 punti su una scala analogico-visiva (VAS) a 3 punti del PGA

·nessuna interruzione del trattamento

·nessun utilizzo della terapia soggetta a restrizione oltre il limite consentito indicato nel protocollo di studio

La risposta BICLA dopo 52 settimane, ovvero l'endpoint primario dello studio 3, è stata definita come miglioramento in tutti i domini degli organi che presentavano attività di malattia moderata o grave al basale:

·riduzione di tutti i punteggi BILAG-A al basale a B/C/D e di tutti i BILAG-B al basale a C/D e nessun peggioramento di punteggi BILAG in altri sistemi di organi, definito come ≥1 nuovo BILAG-A o ≥2 nuovi BILAG-B

·nessun peggioramento del punteggio SLEDAI-2K rispetto al basale, definito come aumento >0 punti rispetto al basale

·nessun peggioramento dell'attività di malattia del lupus rispetto al basale, definito come aumento ≥0,30 punti su una scala VAS-PGA a 3 punti

·nessuna interruzione del trattamento

·nessun uso della terapia soggetta a restrizioni oltre il limite consentito indicato nel protocollo di studio

Nello studio 1, 305 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1: 1 a ricevere anifrolumab 300 mg o 1000 mg oppure placebo. L'endpoint primario era una valutazione combinata dello SLE Responder Index (SRI-4, un endpoint combinato) e della riduzione sostenuta di OCS (<10 mg/giorno e ≤dose di OCS nella settimana 1, mantenuta per 12 settimane) dopo 24 settimane. Tra i pazienti trattati con anifrolumab 300 mg, una percentuale più elevata ha conseguito una risposta SRI-4 e una riduzione sostenuta di OCS (anifrolumab vs placebo: 34,3% vs 17,6%). I valori emersi dall'analisi predefinita dell'attività della malattia misurata dopo 52 settimane mediante BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) sono stati del 53,5% per anifrolumab e del 25,1% per placebo.

Lo studio 2 e 3 presentavano un disegno simile. Nello studio 2, 457 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 2: 2 e hanno ricevuto anifrolumab 150 mg o 300 mg o placebo. Nello studio 3, 362 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1 a ricevere anifrolumab 300 mg o placebo. L'endpoint primario era il miglioramento dell'attività della malattia dopo 52 settimane, misurato mediante SRI-4 (studio 2) e BICLA (studio 3) (per la definizione cfr. sopra). L'endpoint comune di efficacia secondaria rilevante in entrambi gli studi era il mantenimento della riduzione di OCS. Entrambi gli studi hanno valutato l'efficacia di anifrolumab 300 mg rispetto a placebo.

I dati demografici dei pazienti sono risultati generalmente comparabili in entrambi gli studi: donne al 92% e al 93%, caucasici al 71% e al 60%, neri/afroamericani al 14% e al 12% e asiatici al 5% e al 17%. In entrambi gli studi, il 72% dei pazienti presentava un'elevata attività di malattia (punteggio SLEDAI-2K ≥10). Negli studi 2 e 3, il 48% e il 49% dei pazienti presentavano malattia grave (BILAG-A) in almeno 1 sistema di organi e il 46% e il 47% malattia moderata (BILAG-B) in almeno 2 sistemi di organi. I sistemi di organi più comunemente interessati (BILAG-A o BILAG-B al basale) erano il sistema mucocutaneo (studio 2: 87%, studio 3: 85%) e il sistema muscoloscheletrico (studio 2: 89%, studio 3: 88%); negli studi 2 e 3, rispettivamente il 7,4% e l'8,8% dei pazienti evidenziavano manifestazioni cardiorespiratorie e il 7,9% e il 7,5% presentavano manifestazioni renali al basale.

Negli studi 2 e 3, il 90% dei pazienti (in entrambi gli studi) evidenziava sieropositività per gli anticorpi antinucleo (ANA) e rispettivamente il 45% e il 44% positività per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNA); il 34% e il 40% dei pazienti avevano livelli bassi di C3 e il 21% e il 26% livelli bassi di C4.

Le terapie standard di cura assunte in concomitanza al basale erano corticosteroidi orali (studio 2: 83%, studio 3: 81%), antimalarici (studio 2: 73%, studio 3: 70%) e immunosoppressori (studio 2: 47%, studio 3: 48%, tra cui azatioprina, metotrexato, micofenolato e mizoribina). Per i pazienti che al basale assumevano OCS (prednisone o un preparato equivalente) come terapia standard, la dose giornaliera media era di 12,3 mg nello studio 2 e 10,7 mg nello studio 3. Durante le settimane 8-40, i pazienti che al basale assumevano una dose di OCS ≥10 mg/giorno dovevano scalarla a ≤7,5 mg/giorno, tranne nei casi in cui l'attività della malattia peggiorava.

La randomizzazione è stata stratificata per attività della malattia (punteggio SLEDAI-2K al basale <10 vs ≥10 punti), dose di OCS al giorno 1 (<10 mg/giorno vs ≥10 mg/giorno di prednisone o preparato equivalente) e risultato al test della firma genetica dell'interferone (alto vs basso).

L'efficacia è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Risultati relativi all'efficacia in adulti con SLE negli studi 2 e 3

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment (valutazione globale da parte del medico); SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.

Tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia standard.

* I punteggi BICLA e SRI(4) si basano sul parametro di stima combinato, laddove le interruzioni del trattamento o l'uso di terapie soggette a restrizioni sono parte dei criteri di risposta.

† Sono considerati non-responder i pazienti che hanno interrotto il trattamento o usato terapie soggette a restrizioni oltre il limite consentito indicato nel protocollo di studio.

^‡ Sottogruppo di pazienti che al basale assumevano OCS alla dose ≥10 mg/giorno. Sono stati definiti responder i pazienti che hanno conseguito una riduzione della dose di OCS a ≤7,5 mg/giorno alla settimana 40 e l'hanno mantenuta fino alla settimana 52.

^a Studio 2 con BICLA: non testato formalmente secondo uno schema di test prestabilito. I risultati devono essere interpretati con cautela e sulla base di un'analisi post-hoc.

^b Studio 3 con BICLA: endpoint primario, statisticamente significativo

^c SRI(4) nello studio 2: endpoint primario, non statisticamente significativo

^d Sia nello studio 2 che nello studio 3, sono stati considerati non-responder i pazienti che hanno interrotto il trattamento con il preparato sperimentale o hanno utilizzato terapie soggette a restrizioni oltre il limite consentito, indicato nel protocollo. Per motivi di coerenza, i risultati indicati per lo studio 2 riportano l'analisi post-hoc tenendo conto dei limiti definiti nello studio 3 per le terapie soggette a restrizioni.

^e Relativamente all'endpoint secondario della riduzione della dose di OCS nello studio 2: endpoint non formalmente testato.

L'effetto del trattamento con anifrolumab rispetto a placebo è risultato coerente in tutti i sottogruppi (per età, sesso, appartenenza etnica, gravità della malattia [SLEDAI-2K al basale] e uso di OCS al basale). I risultati per i pazienti di sesso maschile e quelli di età superiore a 65 anni devono essere interpretati con cautela alla luce del numero di casi nei sottogruppi.

Effetto sulla terapia concomitante con corticosteroidi: nello studio 3, nel 47% dei pazienti con uso di OCS al basale ≥10 mg/giorno, anifrolumab ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa dell'uso di OCS sceso a ≤7,5 mg/giorno dopo 40 settimane, riduzione che si è mantenuta fino alla settimana 52 (valore p = 0,0135); questo livello di riduzione degli steroidi è stato raggiunto dal 51,5% dei pazienti del gruppo anifrolumab vs il 30,2% del gruppo placebo (differenza 21,2% [IC al 95% 6,8-35,7]).

Estensione a lungo termine

In uno studio di estensione a lungo termine di 3 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, nel quale sono stati inclusi pazienti degli studi 2 e 3, si è osservato un effetto terapeutico duraturo in termini di punteggio SLEDAI-2K e riduzione dell'uso di OCS.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di anifrolumab è stata esaminata in pazienti adulti con SLE dopo somministrazione di dosi e.v. nell'intervallo di 100-1000 mg ogni 4 settimane e in soggetti sani dopo somministrazione di una singola dose.

Lo stato stazionario è stato raggiunto al giorno 85 dopo le somministrazioni endovenose di 300 mg di anifrolumab ogni 4 settimane. Il rapporto cumulativo è stato di circa 1,36 per la C_max e di 2,49 per C_trough.

Assorbimento

Saphnelo viene somministrato mediante infusione endovenosa.

Distribuzione

Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, i volumi di distribuzione centrale e periferica stimati per anifrolumab per un paziente con peso corporeo di 69,1 kg erano rispettivamente di 2,93 l (con variabilità interindividuale di CV = 26,9%) e di 3,3 l.

Metabolismo

Anifrolumab è una proteina, per cui non sono stati effettuati studi specifici sul metabolismo.

Saphnelo viene eliminato tramite la via di eliminazione mediata dal recettore target IFNAR e attraverso il sistema reticolo-endoteliale, venendo presumibilmente degradato in piccoli peptidi e singoli amminoacidi dagli enzimi proteolitici ampiamente diffusi nell'organismo.

Eliminazione

Poiché la clearance del medicamento è mediata da IFNAR1, l'aumento dell'esposizione al principio attivo è risultato più che dose-proporzionale.

Dopo la somministrazione di anifrolumab a una dose di 300 mg mediante infusione endovenosa ogni 4 settimane, la clearance (CL) sistemica stimata è risultati pari a 0,193 l/giorno con variabilità interindividuale di CV = 33,0%. La CL mediana diminuisce lentamente nel tempo, segnatamente dell'8,4% dopo 1 anno di trattamento. In un follow-up a lungo termine, la clearance di anifrolumab è risultata stabile negli anni di trattamento da 2 a 4.

Sulla base di un'analisi PK di popolazione, quando anifrolumab è stato somministrato per un anno, le concentrazioni sieriche a circa 16 settimane dall'ultima dose di anifrolumab sono risultate al di sotto del limite di rilevabilità nel 95% dei pazienti.

Non linearità

Nell'intervallo di dose di 100-1000 mg, anifrolumab evidenzia una PK non lineare con aumento sovraproporzionale dell'esposizione. L'esposizione PK è diminuita più rapidamente con dosi inferiori a 300 mg ogni 4 settimane (posologia raccomandata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella clearance sistemica in funzione di età, appartenenza etnica, regione, sesso, stato di IFN o peso corporeo che richiedessero un adeguamento della dose.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati specifici studi clinici per esaminare l'effetto di una disfunzione epatica su anifrolumab.

Essendo un anticorpo monoclonale IgG1, anifrolumab viene eliminato principalmente per catabolismo e non è verosimilmente soggetto a metabolismo da parte degli enzimi epatici. Pertanto è improbabile che alterazioni della funzionalità epatica influenzino la sua eliminazione. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, i valori basali dei marker di funzionalità epatica (ALT e AST ≤2,0 × limite superiore della norma e bilirubina totale) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di anifrolumab.

Disfunzioni renali

Non sono stati effettuati specifici studi clinici per esaminare l'effetto di una disfunzione renale su anifrolumab. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance di anifrolumab nei pazienti affetti da SLE con riduzione lieve (60-89 ml/min/1,73 m²) e moderata dell'eGFR (30-59 ml/min/1,73 m²) è risultata comparabile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (≥90 ml/min/1,73 m²). I pazienti con SLE che presentavano una forte diminuzione dell'eGFR o insufficienza renale terminale (<30 ml/min/1,73 m²) sono stati esclusi dagli studi clinici. Anifrolumab non viene escreto per via renale.

I pazienti con rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) >2 mg/mg sono stati esclusi dagli studi clinici. Sulla base di analisi di farmacocinetica della popolazione, un UPCR elevato non ha avuto alcun effetto significativo sulla clearance di anifrolumab.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Sulla base dell'analisi di farmacocinetica della popolazione, l'età (intervallo 18-69 anni) non ha avuto alcun effetto sulla clearance di anifrolumab. Vi erano 20 pazienti (3%) con età ≥65 anni. Complessivamente non sono emerse differenze in termini di sicurezza o di efficacia tra pazienti anziani e giovani che hanno ricevuto anifrolumab nell'ambito degli studi clinici.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e tossicità per dose ripetuta condotti su macachi cynomolgus non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità e cancerogenicità

Anifrolumab è un anticorpo monoclonale, pertanto non sono stati effettuati studi di genotossicità e cancerogenicità.

In modelli di roditori del blocco IFNAR1 è stato riscontrato un aumentato potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale in macachi cynomolgus non sono stati osservati effetti materni né effetti sullo sviluppo embriofetale o postnatale di anifrolumab somministrato per via endovenosa a dosi di 30 o 60 mg/kg ogni 2 settimane dal giorno di gestazione 20 per l'intera durata della gestazione, fino a 1 mese dopo il parto (all'incirca il giorno di allattamento 28). L'esposizione è risultata fino a circa 28 volte superiore all'esposizione alla dose massima raccomandata nell'essere umano (MRHD) sulla base dell'AUC. Anifrolumab è stato ritrovato nel latte di femmine di macaco cynomolgus che avevano ricevuto anifrolumab.

Fertilità

Negli studi sugli animali, gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati esaminati in maniera diretta. Nello studio della durata di 9 mesi con somministrazione ripetuta, dopo dosi fino a 50 mg/kg e.v. una volta alla settimana (circa 58 volte la MRHD sulla base dell'AUC) non sono emersi effetti dannosi di anifrolumab su parametri indiretti della fertilità maschile o femminile, sulla base di spermiogramma, determinazione della spermatogenesi, ciclo mestruale, peso degli organi e reperti istopatologici negli organi della riproduzione in macachi cynomolgus.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Soluzione per infusione diluita

Se il medicamento non viene utilizzato immediatamente, vale quanto segue: la stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione pronta all'uso a partire dal momento in cui viene perforato il flaconcino fino all'inizio della somministrazione è stata dimostrata per un massimo di:

·4 ore a temperatura ambiente fino a 25°C.

·24 ore in frigorifero (2-8°C).

Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcino sigillato

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare. Non agitare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione per infusione diluita

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, cfr. «Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Saphnelo è disponibile in flaconcino monodose. La soluzione per infusione deve essere preparata e somministrata da personale medico specializzato con tecnica asettica come di seguito descritto:

Preparazione della soluzione

1.Ispezionare visivamente la soluzione nel flaconcino per verificare che non presenti particelle in sospensione e alterazioni di colore. Saphnelo è una soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente giallognola. Scartare il flaconcino se la soluzione presenta torbidità o alterazioni di colore o se sono visibili particelle in sospensione. Non agitare il flaconcino.

2.Prelevare 2,0 ml da una sacca per infusione da 50 ml o 100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e gettarli via.

3.Dal flaconcino contenente Saphnelo, aspirare 2,0 ml e iniettarli nella sacca per infusione. Miscelare la soluzione capovolgendo delicatamente la sacca. Non agitare.

4.Il concentrato non contiene conservanti. Il concentrato rimanente nel flaconcino deve essere gettato via.

Somministrazione

1.Si raccomanda di somministrare la soluzione per infusione immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione per infusione è stata conservata in frigorifero (cfr. «Stabilità dopo apertura»), prima della somministrazione lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (15-25°C).

2.Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell'arco di 30 minuti attraverso un accesso e.v. dotato di un filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile da 0,2-15 micron a basso legame proteico.

3.Al termine dell'infusione, sciacquare il set per infusione con 25 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per garantire che venga somministrata l'intera dose di Saphnelo.

4.Non somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso lo stesso accesso.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

68512 (Swissmedic)

Confezioni

Saphnelo 300 mg/2 ml: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Luglio 2023