AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Saphnelo^®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

L'anifrolumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) qui est produit dans des cellules de myélome de souris (NS0) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, chlorhydrate de lysine, tréhalose dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile); 150 mg/ml en flacon à dose unique pour administration par voie intraveineuse.

Un flacon de 2,0 ml de solution à diluer contient 300 mg d'anifrolumab.

Solution transparente à opalescente, incolore à légèrement jaune de pH 5,9.

Indications/Possibilités d’emploi

Saphnelo est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lupus érythémateux systémique (LES) modéré à sévère en complément du traitement standard (voir «Propriétés/Effets»).

Limitations d'emploi

L'efficacité de Saphnelo n'a pas été étudiée chez les patients présentant une néphropathie lupique active sévère ou un lupus actif sévère du système nerveux central. L'utilisation de Saphnelo n'est pas recommandée dans ces situations.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Saphnelo doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du LES.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Saphnelo est de 300 mg, administrée par perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes, toutes les 4 semaines.

Si aucune amélioration du contrôle de la maladie n'est constatée après douze mois de traitement par Saphnelo, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune étude spécifique n'a été effectuée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Aucune étude spécifique n'a été effectuée avec Saphnelo chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale. On ne dispose d'aucune expérience chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés (≥65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Saphnelo chez les enfants et les adolescents (âgés de < 18 ans) ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Prise retardée

Si une perfusion n'a pas été réalisée au moment où elle était programmée, Saphnelo doit être administré dès que possible. Les doses doivent être espacées de 14 jours au minimum.

Mode d'administration

Saphnelo est destiné à une administration par voie intraveineuse (IV).

Après dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium (0,9%), Saphnelo est administré en perfusion IV pendant 30 minutes. Saphnelo ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus. Le débit de perfusion peut être ralenti ou l'administration peut être interrompue si le patient présente une réaction à la perfusion.

Pour les instructions relatives à la dilution et à la conservation du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions sévères d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, ont été rapportées après l'administration de Saphnelo (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion et/ou des réactions d'hypersensibilité dans les antécédents, une prémédication (p.ex. un antihistaminique) doit être envisagée avant la perfusion d'anifrolumab.

En cas de réaction sévère liée à la perfusion ou de réaction d'hypersensibilité (p.ex. anaphylaxie), l'administration de Saphnelo doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Infections

Lors d'un traitement immunosuppresseur, tel que Saphnelo, des infections sévères, voire mortelles, peuvent survenir.

Saphnelo augmente le risque d'infections des voies respiratoires et d'infections à herpès zoster (des événements d'herpès zoster disséminé ont été rapportés) (voir «Effets indésirables»).

Lors des études cliniques contrôlées contre placebo de 52 semaines, le taux global d'infections sévères chez les patients recevant l'anifrolumab était de 4,8% contre 5,6% avec le placebo (taux d'incidence ajusté en fonction de l'exposition [EAIR] de respectivement 5,4 et 6,6 pour 100 années-patients).

Lors de l'étude d'extension à long terme (LTE) d'une durée maximale de trois années supplémentaires, des taux comparables ont été observés dans le groupe anifrolumab et le groupe placebo.

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients ayant des antécédents connus d'immunodéficience primaire.

En raison de son mécanisme d'action, Saphnelo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une infection chronique, des antécédents d'infections récidivantes ou des facteurs de risque connus d'infection. Le traitement par Saphnelo ne doit pas être instauré chez les patients ayant une infection active cliniquement pertinente avant la résolution de l'infection ou son traitement adéquat. Les patients doivent être informés de consulter un médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'infection cliniquement pertinente. Si un patient présente une infection ou s'il ne répond pas au traitement standard, il doit être surveillé étroitement et l'interruption du traitement par Saphnelo jusqu'à la résolution de l'infection doit être envisagée.

Les études cliniques contrôlées contre placebo excluaient les patients ayant une tuberculose active ou latente dans les antécédents et pour lesquels une évolution adéquate du traitement n'a pas pu être confirmée. Un traitement antituberculeux (anti-TB) doit être envisagé avant le début du traitement par anifrolumab chez les patients atteints de TB latente non traitée. L'anifrolumab ne doit pas être administré aux patients atteints de TB active.

Immunisations/vaccinations

Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse aux vaccins vivants ou atténués. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer dans quelle mesure Saphnelo inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel. L'intervalle de temps entre l'administration d'un vaccin vivant et le traitement par Saphnelo doit être conforme aux recommandations vaccinales actuelles concernant les principes actifs immunomodulateurs.

Avant d'instaurer le traitement par Saphnelo, il faut envisager de terminer toutes les vaccinations adéquates selon les recommandations vaccinales actuelles (y compris la vaccination contre la varicelle et la vaccination prophylactique contre le zona). Il faut éviter l'utilisation concomitante de vaccins vivants ou atténués chez les patients traités par Saphnelo.

Cancers

L'influence du traitement par Saphnelo sur le développement potentiel de cancers n'est pas connue. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de cancer; toutefois, les patients ayant eu un carcinome épidermoïde, un carcinome basocellulaire ou un cancer du col de l'utérus totalement excisé ou correctement traité étaient éligibles à l'inclusion dans les études cliniques sur le LES.

Lors des études cliniques contrôlées contre placebo de 52 semaines, quelle que soit la dose, des cancers (excepté les cancers de la peau non mélanome) ont été observés chez 0,7 % des patients sous Saphnelo et chez 0,6% des patients recevant un placebo. Des néoplasmes malins (y compris les cancers de la peau non mélanome) ont été observés chez 1,2% des patients traités par l'anifrolumab contre 0,6% des patients recevant le placebo (EAIR: respectivement 1,2 et 0,7 pour 100 années-patients).

Les taux et les types de cancers observés dans ce contexte ont été cohérents pendant une période de 4 ans (y compris en prenant en compte la LTE.)

Chez les patients présentant des facteurs de risque connus de développement ou de récidive d'un cancer, il convient de tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel. La prudence s'impose lorsque la poursuite du traitement par Saphnelo est envisagée chez les patients développant une pathologie maligne.

Non recommandé pour une utilisation concomitante avec d'autres biothérapies

Saphnelo n'a pas été étudié en association avec d'autres thérapies biologiques, y compris les thérapies ciblant les lymphocytes B.

L'utilisation de Saphnelo en association avec des thérapies biologiques n'est donc pas recommandée.

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Saphnelo.

On ne s'attend pas à ce que l'anifrolumab soit métabolisé par les enzymes hépatiques ou éliminé par le rein.

En cas d'inflammation chronique, la formation de certaines enzymes CYP450 est supprimée par des taux élevés de certaines cytokines. L'anifrolumab supprime modérément les taux de certaines cytokines; l'effet sur l'activité du CYP450 n'est pas connu. Une surveillance du traitement est recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP à marge thérapeutique étroite et dont la dose est adaptée individuellement (p.ex. la warfarine).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée ou que des données limitées (moins de 300 issues de grossesse) sur l'utilisation de l'anifrolumab chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Saphnelo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la femme justifie le risque potentiel pour l'enfant à naître.

Allaitement

On ignore si l'anifrolumab est excrété dans le lait maternel. L'anifrolumab a été détecté dans le lait de singes cynomolgus femelles (voir «Données précliniques»).

Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Il est nécessaire de décider, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Saphnelo, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité humaine.

Les études animales n'indiquent pas d'effets délétères de l'anifrolumab sur les mesures indirectes de la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de Saphnelo sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études spécifiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données décrites dans le Tableau 1 reflètent l'exposition à une dose de 300 mg de Saphnelo administrée en perfusion IV toutes les 4 semaines à 925 patients atteints de LES modéré à sévère, dans le cadre des études contrôlées de phase II et de phase III de 52 semaines (études 1, 2 et 3) et de l'étude d'extension à long terme de 3 ans.

Des effets indésirables ont été rapportés chez 86,9% des patients traités par l'anifrolumab et chez 79,4% des patients recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) au cours du traitement par l'anifrolumab étaient les suivants: rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, réaction liée à la perfusion et zona.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 4,1% pour l'anifrolumab et de 5,2% pour le placebo.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10)

«fréquents» (≥1/100, <1/10)

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)

«rares» (≥1/10 000, <1/1000)

«très rares» (<1/10 000)

«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 1

Effets indésirables

Tous les patients ont reçu le traitement standard.

* Termes groupés: infections des voies respiratoires supérieures (incluant infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, pharyngite); bronchite (incluant bronchite, bronchite virale, trachéobronchite); infection des voies respiratoires (incluant infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, infection bactérienne des voies respiratoires).

§ Fréquence «occasionnels»: se base sur un événement de réaction anaphylactique chez les patients atteints de LES recevant l'anifrolumab IV, indépendamment de la dose (n = 837), voir «Description d'effets indésirables spécifiques» ci-dessous et «Mises en garde et précautions».

Sécurité à long terme

Les patients qui ont terminé les études 2 et 3 (études de phase III ayant alimenté la LTE) jusqu'à la semaine 52 incluse étaient éligibles pour continuer le traitement dans une LTE randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 3 années supplémentaires (voir «Propriétés/Effets»). Le profil de sécurité à long terme de l'anifrolumab correspondait globalement à celui des études de 52 semaines.

Description d'effets indésirables spécifiques

Hypersensibilité et réactions liées à la perfusion

Les réactions d'hypersensibilité étaient principalement d'intensité légère à modérée et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par l'anifrolumab. Un événement grave d'hypersensibilité a été rapporté après le traitement par l'anifrolumab chez 0,6% des patients lors des études cliniques contrôlées. Au cours du programme de développement du médicament contre le LES, un événement de réaction anaphylactique a été rapporté (voir «Mises en garde et précautions»).

Les réactions liées à la perfusion étaient d'intensité légère à modérée; les symptômes les plus fréquents étaient les suivants: céphalées, nausées, vomissements, épuisement et vertiges.

Infections des voies respiratoires (infection des voies respiratoires supérieures, infections des voies respiratoires et bronchite)

Les infections des voies respiratoires étaient essentiellement non graves, d'intensité légère à modérée, et ont disparu sans l'arrêt du traitement par l'anifrolumab (voir «Mises en garde et précautions»).

Zona

Les infections à herpes zoster étaient essentiellement de forme cutanée locale, d'intensité légère à modérée, et ont disparu sans l'arrêt du traitement par l'anifrolumab. Des cas d'atteinte multidermatomique et de manifestations disséminées ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»). D'après une étude d'extension à long terme, le taux d'incidence d'infections à herpes zoster ajusté en fonction de l'exposition a diminué au fil du temps, par rapport aux études de 52 semaines, et était comparable à celui des patients recevant un placebo après 4 ans de traitement.

Immunogénicité/Anticorps anti-anifrolumab

Au cours des études de phase III, des effets indésirables ont été observés chez 6 des 352 patients (1,7%) traités par Saphnelo selon le schéma posologique recommandé pendant les 60 semaines de l'étude, des anticorps anti-médicament ont été détectés. Au total, 0,3% des patients traités par Saphnelo ont développé des anticorps neutralisants détectés in vitro. La pertinence clinique des anticorps anti-anifrolumab est inconnue.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Lors des études cliniques, des doses allant jusqu'à 1000 mg ont été administrées par voie intraveineuse à des patients présentant un LES sans observer de signes de toxicité dose-limitante.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'anifrolumab. En cas de surdosage, un traitement de soutien doit être instauré, associé à une surveillance appropriée, si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AA51

Mécanisme d'action

L'anifrolumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa qui se lie à la sous-unité 1 du récepteur de l'interféron de type I (IFNAR1) avec une spécificité et une affinité élevées. Cette liaison inhibe la signalisation de l'IFN de type I, bloquant ainsi l'activité biologique des IFN de type I. L'anifrolumab induit également l'internalisation de l'IFNAR1, réduisant ainsi les concentrations d'IFNAR1 à la surface des cellules et disponibles en tant que récepteurs. Le blocage de la signalisation de l'IFN de type I médiée par le récepteur inhibe l'expression génique de l'IFN en réponse à cette signalisation, ainsi que les processus inflammatoires et immunologiques en aval.

Les IFN de type I peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse du LES. La plupart des patients adultes atteints de LES (env. 60 à 80%) expriment des taux élevés de gènes inductibles par l'IFN de type I qui sont associés à une activité et une sévérité accrues de la maladie.

Pharmacodynamique

Chez des patients adultes atteints de LES, l'administration d'anifrolumab à des doses ≥300 mg en perfusion IV toutes les 4 semaines a été associée à la neutralisation homogène (≥80%) d'une signature pharmacodynamique (PD) de l'interféron de type I de 21 gènes dans le sang. Cette suppression est survenue dès 4 semaines post-traitement et s'est maintenue ou s'est intensifiée au cours de la période de traitement de 52 semaines. L'anifrolumab 150 mg IV a induit une suppression précoce < 20% de la signature génique, atteignant un maximum de < 60% à la fin de la période de traitement. La pertinence clinique de la neutralisation de la signature génique de l'IFN de type I n'est toutefois pas établie.

Après l'arrêt de l'anifrolumab à la fin de la période de traitement de 52 semaines lors des études cliniques portant sur le LES, la signature PD de l'IFN de type I dans les échantillons sanguins est revenue aux niveaux de base en 8 à 12 semaines.

Lors des études de phase III menées chez des patients atteints de LES qui étaient positifs pour les anticorps anti-ADNdb à l'inclusion, le traitement par 300 mg d'anifrolumab a conduit progressivement à une réduction numérique des anticorps anti-ADNdb (variation médiane après 52 semaines par rapport à l'inclusion: -14,82 U/ml sous anifrolumab vs -5,37 U/ml sous placebo). Après 52 semaines, 7,8% des patients traités par l'anifrolumab et 5,8% des patients recevant le placebo étaient devenus négatifs pour les anti-ADNdb.

Chez les patients présentant de faibles taux de complément à l'inclusion (C3 et C4), le traitement par 300 mg d'anifrolumab a conduit à des augmentations supérieures des taux de complément pendant la phase de traitement de 52 semaines.

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité de Saphnelo ont été évaluées lors de deux études multicentriques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, pendant une période de traitement de 52 semaines (étude 2 [TULIP 1] et étude 3 [TULIP 2]) ainsi que dans une étude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 1 [MUSE]). Les patients avaient un diagnostic de LES selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology (version révisée de 1997).

Tous les patients étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une pathologie modérée à sévère, avec un score d'activité SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) ≥6 points, une atteinte organique sur la base de l'indice du British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) et un score d'évaluation globale par le médecin (Physician's Global Assessment [PGA]) ≥1, malgré un traitement standard contre le LES consistant en un médicament ou l'association, quelle qu'elle soit, de corticostéroïdes oraux (CSO), d'antipaludéens ou d'immunosuppresseurs. À l'exception des CSO (prednisone ou équivalent), dont la diminution progressive faisait partie intégrante du protocole, les patients ont continué de recevoir leur traitement existant contre le LES à des doses stables pendant les études cliniques. Les patients présentant une néphropathie lupique active sévère et les patients ayant un lupus actif sévère du système nerveux central ont été exclus des études. L'utilisation d'autres agents biologiques et de cyclophosphamide n'était pas autorisée pendant les études cliniques; les patients recevant d'autres traitements biologiques devaient effectuer une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies avant l'inclusion dans les études. Les trois études ont été réalisées en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud et en Asie. Les patients ont reçu l'anifrolumab ou un placebo, administré par perfusion IV, toutes les 4 semaines.

L'efficacité de Saphnelo a été démontrée sur la base de la réponse clinique basée sur des critères d'évaluation composites, le British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA) et le SLE Responder Index (SRI-4).

La réponse SRI 4, critère d'évaluation principal dans l'étude 2, était définie comme la satisfaction de chacun des critères suivants après 52 semaines par rapport aux valeurs initiales:

·Réduction du score SLEDAI-2K initial de ≥4 points

·Pas de nouvelle atteinte de système d'organes, définie par 1 ou plusieurs items BILAG-A ou 2 ou plusieurs items BILAG-B par rapport à l'inclusion

·Pas d'aggravation de l'activité de la maladie lupique du patient par rapport à la ligne de base, définie par une augmentation de ≥0,30 point sur une échelle visuelle analogique (EVA) en 3 points du PGA

·Pas d'interruption du traitement

·Pas d'utilisation de la médication restreinte au-delà des seuils autorisés par le protocole de l'étude

La réponse BICLA à 52 semaines, critère d'évaluation principal dans l'étude 3, était définie comme une amélioration dans tous les domaines d'organes présentant une activité modérée ou sévère de la maladie par rapport à l'inclusion:

·Réduction de tous les BILAG-A à l'inclusion en B/C/D et BILAG-B à l'inclusion en C/D, et pas de détérioration BILAG dans d'autres systèmes d'organes, définie comme ≥1 nouveau BILAG-A ou ≥2 nouveaux BILAG-B

·Pas de détérioration du SLEDAI-2K par rapport à l'inclusion, définie comme une augmentation de >0 point par rapport à l'inclusion

·Pas d'aggravation de l'activité de la maladie lupique par rapport à l'inclusion, définie par une augmentation de ≥0,30 point sur une VAS-PGA à 3 points

·Pas d'interruption du traitement

·Pas d'utilisation de la médication restreinte au-delà des seuils autorisés par le protocole de l'étude.

Lors de l'étude 1, 305 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et ont reçu 300 mg ou 1000 mg d'anifrolumab ou un placebo. Le critère principal d'évaluation combinait l'indice de réponse du LES (SRI-4, un critère composite d'évaluation) et la réduction durable des CSO (< 10 mg/jour et dose ≤ dose de CSO à la semaine 1, maintenue pendant 12 semaines) mesurée après 24 semaines. Une proportion supérieure de patients traités par 300 mg d'anifrolumab a obtenu une réponse SRI-4 et une réduction durable des CSO (anifrolumab par rapport au placebo: 34,3% vs 17,6%). Une analyse prédéfinie de l'activité de la maladie mesurée au moyen de l'indice BICLA (indice composite d'évaluation du lupus du British Isles Lupus Assessment Group) était de 53,5% pour l'anifrolumab et de 25,1% pour le placebo après 52 semaines.

Les études 2 et 3 étaient conçues de manière similaire. Dans l'étude 2, 457 patients ont été randomisés dans un rapport 1: 2: 2 et ont reçu 150 mg ou 300 mg d'anifrolumab ou un placebo. Dans l'étude 3, 362 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu 300 mg d'anifrolumab ou un placebo. Le critère principal d'évaluation était l'amélioration de l'activité de la maladie après 52 semaines, mesurée par les critères d'évaluation SRI-4 (étude 2) et BICLA (étude 3) (définition voir ci-dessus). Le critère d'efficacité secondaire commun pertinent dans les deux études était le maintien de la réduction de CSO. Les deux études ont évalué l'efficacité de 300 mg d'anifrolumab par rapport au placebo.

Les caractéristiques démographiques des patients étaient globalement comparables dans les deux études: respectivement 92% et 93% étaient des femmes, 71% et 60% étaient caucasiens, 14% et 12% étaient noirs/afro-américains et 5% et 17% étaient asiatiques. Dans les deux études, 72% des patients présentaient une activité élevée de la maladie (score SLEDAI-2K ≥10). Dans les études 2 et 3, respectivement 48% et 49% des patients présentaient une maladie sévère (BILAG A) dans au moins 1 système d'organes et 46% et 47% des patients présentaient une maladie modérée (BILAG B) dans au moins 2 systèmes d'organes. Les systèmes d'organes les plus fréquemment atteints (BILAG A ou B à l'inclusion) étaient le système muco-cutané (étude 2: 87%, étude 3: 85%) et le système musculosquelettique (étude 2: 89%, étude 3: 88%); respectivement 7,4% et 8,8% des patients présentaient des manifestations cardiorespiratoires et 7,9% et 7,5% des manifestations rénales à l'inclusion dans les études 2 et 3.

Dans les études 2 et 3, 90% des patients (dans les deux études) étaient séropositifs pour les anticorps antinucléaires (ANA), et respectivement 45% et 44% étaient positifs pour les anticorps anti-ADN double brin (Ac anti-ADNdb); respectivement 34% et 40% des patients présentaient un taux faible de C3, et 21% et 26% un taux faible de C4.

Les médicaments concomitants administrés dans le cadre du traitement standard à l'inclusion comprenaient des corticostéroïdes oraux (étude 2: 83%, étude 3: 81%), des antipaludéens (étude 2: 73%, étude 3: 70%) et des immunosuppresseurs (étude 2: 47%, étude 3: 48%; y compris azathioprine, méthotrexate, mycophénolate et mizoribine). Chez les patients prenant comme traitement standard un CSO (prednisone ou équivalent) à l'inclusion, la dose quotidienne moyenne était de 12,3 mg dans l'étude 2 et de 10,7 mg dans l'étude 3. Au cours des semaines 8 à 40, les patients qui recevaient une dose de CSO ≥10 mg/jour à l'inclusion devaient réduire progressivement leur dose de CSO à ≤7,5 mg/jour, sauf en cas d'aggravation de l'activité de la maladie.

La randomisation était stratifiée selon l'activité de la maladie (score SLEDAI-2K à l'inclusion, < 10 vs ≥10 points), la dose de CSO le jour 1 (< 10 mg/jour vs ≥10 mg/jour de prednisone ou équivalent) et le résultat du test de signature génique de l'interféron (élevée vs faible).

L'efficacité est présentée dans le Tableau 2.

Tableau 2

Résultats d'efficacité chez les adultes avec LES dans les études 2 et 3

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment (évaluation globale par le médecin); SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.

Tous les patients ont reçu le traitement standard.

* Le BICLA et le SRI(4) sont basés sur l'estimateur combiné, les interruptions de traitement ou l'utilisation d'une médication limitée faisant partie des critères de réponse.

† Les patients qui ont interrompu le traitement ou utilisé des médicaments soumis à restriction au-delà du seuil autorisé par le protocole sont considérés comme non-répondants.

^‡ Sous-groupe de patients avec une utilisation de CSO à l'inclusion ≥10 mg/jour. Les répondants étaient définis comme les patients qui ont obtenu une réduction de leur dose de CSO à ≤7,5 mg/jour à la semaine 40 et qui l'ont maintenue jusqu'à la semaine 52.

^a Étude BICLA 2: non testée formellement selon un schéma d'essai préétabli; les résultats doivent être interprétés avec prudence et sur la base d'une analyse post-hoc.

^b Étude BICLA 3: critère d'évaluation principal, statistiquement significatif.

^c SRI(4) dans l'étude 2: critère d'évaluation principal, statistiquement non significatif.

^d Dans l'étude 2 comme dans l'étude 3, les patients qui ont arrêté le traitement par le médicament expérimental ou qui ont utilisé des médicaments restreints au-delà du seuil autorisé par le protocole de l'étude ont été considérés comme des non-répondants. Pour des raisons de consistance, les résultats présentés pour l'étude 2 représentent l'analyse post-hoc tenant compte des seuils de la médication restreinte définis dans l'étude 3.

^e Concernant le critère d'évaluation secondaire de la réduction de la dose de CSO dans l'étude 2: critère d'évaluation non testé formellement.

L'effet du traitement par anifrolumab par rapport au placebo a été uniforme dans tous les sous-groupes (selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la sévérité de la maladie [score SLEDAI-2K à l'inclusion] et l'utilisation de CSO à l'inclusion). Les résultats pour les patients masculins et les patients âgés de plus de 65 ans doivent être interprétés avec prudence en raison du nombre de cas dans les sous-groupes.

Effet sur le traitement concomitant par les corticostéroïdes: dans l'étude 3, l'anifrolumab a montré une réduction statistiquement significative de l'utilisation de CSO à ≤7,5 mg/jour après 40 semaines chez 47% des patients ayant une utilisation initiale de CSO ≥10 mg/jour, réduction qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (valeur p = 0,0135); 51,5% des patients du groupe anifrolumab contre 30,2% du groupe placebo ont atteint ce niveau de réduction de stéroïdes (différence 21,2% [IC à 95% 6,8–35,7]).

Extension à long terme

Dans une étude d'extension à long terme de 3 ans, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo qui incluait des patients de l'étude 2 et 3, un effet du traitement durable en termes de score SLEDAI-2K et de réduction de l'utilisation de CSO a été observé.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) de l'anifrolumab a été étudiée chez des patients adultes atteints de LES après l'administration en IV de doses allant de 100 à 1000 mg toutes les 4 semaines, et chez des volontaires sains après l'administration d'une dose unique.

L'état d'équilibre a été atteint le 85^e jour après les administrations intraveineuses de 300 mg d'anifrolumab toutes les 4 semaines. Le rapport d'accumulation était d'environ 1,36 pour la C_max et 2,49 pour la C_trough.

Absorption

Saphnelo est administré par perfusion intraveineuse.

Distribution

Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, les volumes de distribution centraux et périphériques estimés de l'anifrolumab étaient respectivement de 2,93 l (avec un CV = 26,9% pour la variabilité interindividuelle) et de 3,3 l pour un patient de 69,1 kg.

Métabolisme

L'anifrolumab étant une protéine, des études spécifiques sur le métabolisme n'ont pas été effectuées.

Saphnelo est éliminé par la voie d'élimination médiée par l'IFNAR cible et par le système réticulo-endothélial, Saphnelo étant probablement dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques largement répandus dans l'organisme.

Élimination

En raison de la clairance médiée par l'IFNAR1, l'augmentation de l'exposition au principe actif est plus que proportionnelle à la dose.

Après l'administration d'anifrolumab à la dose de 300 mg en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines, la clairance systémique typique (CL) estimée était de 0,193 l/jour, avec une variabilité interindividuelle de CV = 33,0%. La CL médiane diminue lentement avec le temps, à raison de 8,4% après 1 an de traitement. À long terme, la clairance de l'anifrolumab s'est avérée stable de la 2^e à la 4^e année de traitement.

Sur la base d'une analyse PK de population, les concentrations sériques étaient inférieures au seuil de détection chez 95% des patients environ 16 semaines après la dernière dose d'anifrolumab lorsque l'anifrolumab avait été administré pendant un an.

Non-linéarité

L'anifrolumab présente une PK non linéaire avec une exposition plus que proportionnelle dans la plage posologique comprise entre 100 mg et 1000 mg. L'exposition PK a diminué plus rapidement aux doses inférieures à 300 mg toutes les 4 semaines (posologie recommandée).

Cinétique pour certains groupes de patients

Il n'a pas été observé de différence cliniquement significative de la clairance systémique nécessitant un ajustement posologique en fonction de l'âge, de l'origine ethnique, de la région, du sexe, du statut de l'IFN ou du poids corporel.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude clinique spécifique n'a été effectuée pour explorer l'influence d'un trouble de la fonction hépatique sur l'anifrolumab.

En tant qu'anticorps monoclonal de type IgG1, l'anifrolumab est principalement éliminé par catabolisme et ne devrait pas être métabolisé par des enzymes hépatiques. Par conséquent, il est peu probable que des altérations de la fonction hépatique aient une influence sur l'élimination de l'anifrolumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, les taux des biomarqueurs de la fonction hépatique (ALAT et ASAT ≤2,0 × la limite supérieure normale et bilirubine totale) mesurés à l'inclusion n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur la clairance de l'anifrolumab.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude clinique spécifique n'a été effectuée pour explorer l'influence d'un trouble de la fonction rénale sur l'anifrolumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de l'anifrolumab était comparable chez les patients atteints de LES présentant une diminution légère (60 à 89 ml/min/1,73 m²) ou modérée (30 à 59 ml/min/1,73 m²) du DFGe et chez les patients ayant une fonction rénale normale (≥90 ml/min/1,73 m²). Les patients atteints de LES présentant une diminution importante du DFGe ou une insuffisance rénale terminale (< 30 ml/min/1,73 m²) ont été exclus des études cliniques. L'anifrolumab n'est pas éliminé par voie rénale.

Les patients présentant un rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) > 2 mg/mg ont été exclus des études cliniques. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, l'augmentation de l'UPCR n'a pas eu d'influence significative sur la clairance de l'anifrolumab.

Patients âgés (≥65 ans)

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge (plage: 18 à 69 ans) n'a pas eu d'influence sur la clairance de l'anifrolumab. 20 patients (3%) étaient âgés de ≥65 ans. Globalement, il n'a pas été observé de différences en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés et les patients jeunes ayant reçu l'anifrolumab lors des études cliniques.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et des études de toxicité en administration répétée chez des singes cynomolgus n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Génotoxicité et carcinogénicité

L'anifrolumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a pas été effectuée.

Dans des modèles de rongeurs de blocage de l'IFNAR1, une augmentation du potentiel cancérogène a été observée.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude de développement pré- et postnatal réalisée chez des singes cynomolgus, il n'a pas été observé d'effets sur le développement maternel, embryofœtal ou postnatal à des doses de 30 ou 60 mg/kg administrées par voie intraveineuse toutes les 2 semaines à partir du 20^e jour de gestation et pendant toute la gestation jusqu'à 1 mois post-partum (28^e jour de lactation environ). L'exposition était jusqu'à environ 28 fois supérieure à l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) sur la base de l'ASC. L'anifrolumab a été détecté dans le lait de femelles de singes cynomolgus ayant reçu de l'anifrolumab.

Fertilité

Les effets sur la fertilité mâle et femelle n'ont pas été directement évalués dans les études animales. Dans le cadre d'une étude en administration répétée d'une durée de 9 mois menée chez des singes cynomolgus, aucun effet délétère lié à l'anifrolumab n'a été observé sur les mesures indirectes de la fertilité mâle ou femelle, sur la base du spermogramme, de la détermination du stade de la spermatogenèse, du cycle menstruel, des poids des organes et des observations histopathologiques dans les organes reproducteurs après l'administration IV de doses maximales de 50 mg/kg une fois par semaine (env. 58 fois supérieures à la MRHD sur la base de l'ASC) à des singes cynomolgus.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Solution diluée pour perfusion

Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement: la stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion prête à l'emploi a été démontrée à partir du moment de son extraction du flacon jusqu'au début de l'administration pendant au maximum:

·4 heures à température ambiante jusqu'à 25°C

·24 heures au réfrigérateur (2-8°C)

Remarques particulières concernant le stockage

Flacon non ouvert

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Ne pas congeler. Ne pas agiter. Conserver hors de portée des enfants.

Solution diluée pour perfusion

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir «Stabilité après ouverture».

Remarques concernant la manipulation

Saphnelo est fourni sous la forme d'un flacon à dose unique. La solution pour perfusion doit être préparée et administrée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, comme suit:

Préparation de la solution

1.Inspecter visuellement la solution dans le flacon afin de s'assurer de l'absence de particules en suspension et de décoloration. Saphnelo est une solution transparente à opalescente, incolore à légèrement jaune. Jeter le flacon si la solution est trouble ou décolorée ou si des particules en suspension sont visibles. Ne pas agiter le flacon.

2.Extraire et éliminer 2,0 ml de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) d'une poche de perfusion de 50 ml ou de 100 ml.

3.Extraire 2,0 ml du flacon de Saphnelo et les injecter dans la poche de perfusion. Mélanger la solution en retournant délicatement la poche. Ne pas agiter.

4.Le concentré ne contient aucun conservateur. Tout résidu de solution dans le flacon doit être éliminé.

Administration

1.Il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. Si la solution pour perfusion a été conservée au réfrigérateur (voir «Stabilité après ouverture»), la laisser atteindre la température ambiante (de 15 à 25°C) avant administration.

2.Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 30 minutes en utilisant une voie d'accès IV avec un filtre en ligne ou un filtre additionnel stérile à faible liaison protéique de 0,2 à 15 microns.

3.Afin de garantir que la totalité de la dose de Saphnelo a été administrée, rincer le dispositif de perfusion avec 25 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à la fin de la perfusion.

4.Ne pas administrer d'autres médicaments simultanément par la même voie d'accès.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68512 (Swissmedic)

Présentation

Saphnelo 300 mg/2 ml: 1 flacon [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Juillet 2023