AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Saphnelo^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Anifrolumab, ein humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 kappa (IgG1κ), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Maus-Myelomzellen (NS0) produziert wird.

Hilfsstoffe

Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Lysinhydrochlorid, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat); 150 mg/ml in Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung.

Eine Durchstechflasche mit 2,0 ml Konzentrat enthält 300 mg Anifrolumab.

Klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung mit pH 5,9.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Saphnelo ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem systemischen Lupus erythematodes (SLE) zusätzlich zur Standardtherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Einschränkungen der Anwendung

Die Wirksamkeit von Saphnelo wurde bei Patienten mit schwerer aktiver Lupusnephritis oder schwerem aktiven Lupus des zentralen Nervensystems nicht untersucht. Die Anwendung von Saphnelo wird in diesen Situationen nicht empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Saphnelo sollte von einem in der Behandlung von SLE erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Saphnelo beträgt 300 mg, verabreicht alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Falls nach zwölfmonatiger Behandlung mit Saphnelo keine Verbesserung der Krankheitskontrolle feststellbar ist, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine spezifischen Studien mit Saphnelo bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saphnelo bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von < 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine geplante Infusion versäumt wird, sollte die Verabreichung von Saphnelo so bald wie möglich nachgeholt werden. Zwischen den Dosen ist ein Abstand von mindestens 14 Tagen einzuhalten.

Art der Anwendung

Saphnelo ist zur intravenösen (i. v.) Anwendung bestimmt.

Nach Verdünnung mit Natriumchloridlösung (0,9 %) zur Injektion wird Saphnelo als i. v. Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Infusionsrate kann verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden, wenn der Patient eine Infusionsreaktion entwickelt.

Für Hinweise zur Verdünnung und Lagerung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Nach Verabreichung von Saphnelo wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte soll eine Prämedikation (z.B. ein Antihistaminikum) vor der Infusion von Anifrolumab erwogen werden.

Wenn eine schwere infusionsbedingte Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie) auftritt, sollte die Anwendung von Saphnelo unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Unter Immunsuppressiva, wozu Saphnelo zählt, können schwere und sogar tödliche Infektionen auftreten.

Saphnelo erhöht das Risiko für Atemwegsinfektionen und Infektionen mit Herpes zoster (es wurden disseminierte Herpes zoster-Ereignisse berichtet) siehe «Unerwünschte Wirkungen».

In den 52-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studien betrug die Gesamtrate von schweren Infektionen bei Patienten unter Anifrolumab 4,8 % verglichen mit 5,6 % für Placebo (expositionsadjustierte Inzidenzrate [EAIR] 5,4 bzw. 6,6 pro 100 Patientenjahre).

In der Langzeit-Extensionsstudie (LTE) für bis zu drei weitere Jahre wurden vergleichbare Raten in der Anifrolumab- und der Placebogruppe beobachtet.

Es wurden keine Studien an Patienten mit anamnestisch bekanntem primären Immundefekt durchgeführt.

Aufgrund seines Wirkmechanismus sollte Saphnelo mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer chronischen Infektion, rezidivierenden Infektionen in der Anamnese oder bekannten Risikofaktoren für Infektionen. Die Behandlung mit Saphnelo sollte bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver Infektion erst eingeleitet werden, wenn die Infektion abgeklungen ist oder adäquat behandelt wird. Die Patienten müssen angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Zeichen oder Symptome einer klinisch relevanten Infektion auftreten. Wenn ein Patient eine Infektion entwickelt oder auf die Standardtherapie nicht anspricht, sollte der Patient engmaschig überwacht und eine Unterbrechung der Therapie mit Saphnelo in Betracht gezogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die Placebo-kontrollierten klinischen Studien schlossen Patienten mit aktiver oder latenter Tuberkulose in der Vorgeschichte aus, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden konnte. Eine Anti-Tuberkulose-Therapie (Anti-TB) sollte vor Beginn der Behandlung mit Anifrolumab bei Patienten mit unbehandelter latenter TB in Betracht gezogen werden. Anifrolumab sollte nicht an Patienten mit aktiver TB verabreicht werden.

Immunisierungen/Impfungen

Es liegen keine Daten zur Reaktion auf Lebend- oder abgeschwächte Impfstoffe vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit Saphnelo die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit Saphnelo muss den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen. Vor der Einleitung einer Therapie mit Saphnelo ist der Abschluss aller angemessenen Immunisierungen gemäss den aktuellen Impfrichtlinien in Erwägung zu ziehen (einschliesslich Varizellen- und prophylaktischer Herpes zoster-Impfungen). Die gleichzeitige Anwendung von Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen bei Patienten, die mit Saphnelo behandelt werden, ist zu vermeiden.

Krebserkrankungen

Der Einfluss einer Behandlung mit Saphnelo auf die potenzielle Entwicklung von Krebserkrankungen ist nicht bekannt. Es wurden keine Studien an Patienten mit Krebserkrankungen in der Vorgeschichte durchgeführt; allerdings kamen Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskarzinom, das vollständig exzidiert oder adäquat behandelt worden war, für die Aufnahme in die klinischen SLE-Studien in Frage.

In den 52-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden, unabhängig von der Dosis, Krebserkrankungen (ausser nichtmelanomatösem Hautkrebs) bei 0,7 % bzw. 0,6 % der Patienten unter Saphnelo bzw. Placebo beobachtet. Maligne Neoplasien (einschliesslich nichtmelanomatösem Hautkrebs) wurden für 1,2 % der Patienten unter Anifrolumab beobachtet, verglichen mit 0,6 % der Patienten unter Placebo (EAIR: 1,2 bzw. 0,7 pro 100 Patientenjahre).

Konsistente Raten und Arten der Krebserkrankungen hierzu wurden beobachtet über einen Zeitraum von 4 Jahren (inkl. LTE). Das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung oder das Wiederauftreten von Krebserkrankungen berücksichtigt werden. Vorsicht ist geboten, wenn die Fortsetzung einer Therapie mit Saphnelo bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, in Betracht gezogen wird.

Nicht empfohlen für den gleichzeitigen Einsatz mit anderen Biologika

Saphnelo wurde nicht in Kombination mit anderen Biologika-Therapien, einschliesslich B-Zell-gerichteter Therapien, untersucht.

Daher wird die Anwendung von Saphnelo in Kombination mit Biologika-Therapien nicht empfohlen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Saphnelo durchgeführt.

Es wird nicht erwartet, dass Anifrolumab einem Metabolismus durch Leberenzyme oder renale Elimination unterliegt.

Bei chronischer Entzündung ist die Bildung einiger CYP450-Enzyme durch erhöhte Spiegel bestimmter Zytokine unterdrückt. Anifrolumab supprimiert die Spiegel einiger Zytokine moderat; die Auswirkung auf die CYP450-Aktivität ist nicht bekannt. Bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, bei denen es sich um CYP-Substrate mit enger therapeutischer Breite handelt und deren Dosis individuell angepasst wird (z.B. Warfarin), wird eine Überwachung der Therapie empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur eine begrenzte Anzahl von Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) aus der Anwendung von Anifrolumab bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Saphnelo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Frau rechtfertigt das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Anifrolumab in die Muttermilch übergeht. Anifrolumab wurde in der Milch von weiblichen Cynomolgus-Makaken nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Saphnelo zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine schädlichen Wirkungen von Anifrolumab auf indirekte Messgrössen der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen von Saphnelo wurde nicht spezifisch untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Daten in Tabelle 1 betreffen die Exposition gegenüber Saphnelo 300 mg, verabreicht als i. v. Infusion alle 4 Wochen, bei 925 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem SLE in den 52-wöchigen kontrollierten Phase-II- und Phase-III-Studien (Studien 1, 2 und 3) sowie in einer Langzeit-Extensionsstudie über 3 Jahre.

Nebenwirkungen wurden bei 86,9 % der Patienten unter Anifrolumab und bei 79,4 % der Patienten unter Placebo berichtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥5 %) während der Behandlung mit Anifrolumab waren Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, infusionsbedingte Reaktion und Herpes zoster.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen absetzten, betrug 4,1 % für Anifrolumab und 5,2 % für Placebo.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Tabelle 1

Unerwünschte Wirkungen

Alle Patienten erhielten die Standardtherapie.

* Gruppierte Begriffe: Infektionen der oberen Atemwege (umfasst Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis); Bronchitis (umfasst Bronchitis, virale Bronchitis, Tracheobronchitis); Atemwegsinfektion (umfasst Atemwegsinfektion, virale Atemwegsinfektion, bakterielle Atemwegsinfektion).

^§ Häufigkeit «gelegentlich»: basierend auf einem Ereignis einer anaphylaktischen Reaktion bei SLE-Patienten unter i. v. Anifrolumab, unabhängig von der Dosis (n = 837), siehe «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen» unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Langzeitsicherheit

Patienten, die die Studien 2 und 3 (Phase-III-Feeder-Studien) bis einschliesslich Woche 52 abschlossen, kamen für die Fortsetzung der Behandlung in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten LTE-Studie für weitere 3 Jahre in Frage (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Langzeitsicherheitsprofil von Anifrolumab entsprach insgesamt dem der 52-wöchigen Studien.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen

Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen waren überwiegend von leichter bis mittelschwer Intensität und führten nicht zum Abbruch der Anifrolumab-Therapie. Nach Behandlung mit Anifrolumab wurde bei 0,6 % der Patienten in den kontrollierten klinischen Studien eine schwerwiegende Hypersensitivität berichtet. Ein Ereignis einer anaphylaktischen Reaktion wurde im SLE-Entwicklungsprogramm berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infusionsbedingte Reaktionen waren von leichter bis mittelschwerer Intensität; die häufigsten Symptome waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Erschöpfung und Schwindel.

Atemwegsinfektionen (Infektionen der oberen Atemwege, Atemwegsinfektionen und Bronchitis)

Die Atemwegsinfektionen waren überwiegend nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und klangen ohne Abbruch der Anifrolumab-Therapie ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herpes zoster

Die Herpes zoster-Infektionen traten überwiegend in Form von lokalen Hautmanifestationen auf, waren leicht bis mittelschwer und klangen ohne Abbruch der Anifrolumab-Therapie ab. Es wurden Fälle mit multidermatomaler Beteiligung und disseminierter Manifestation berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gemäss einer Langzeit-Extensionsstudie nahm die expositionsadjustierte Inzidenzrate an Herpes zoster -Infektionen im Vergleich zu den 52 wöchigen Studien im Laufe der Zeit ab und war nach 4-jähriger Behandlung vergleichbar mit derjenigen von Patienten unter Placebo.

Immunogenität/Anti-Anifrolumab Antikörper

In den Phase-III-Studien wurden während der 60-wöchigen Studiendauer bei 6 von 352 Patienten (1,7 %), die mit Saphnelo im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, Anti-Drug-Antikörper festgestellt. Insgesamt 0,3 % der Patienten, die mit Saphnelo behandelt wurden, entwickelten in vitro nachgewiesene neutralisierende Antikörper. Die klinische Relevanz von Anti-Anifrolumab Antikörpern ist unbekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 1000 mg intravenös an Patienten mit SLE verabreicht, ohne dass Anzeichen von dosislimitierenden Toxizitäten zu beobachten waren.

Behandlung

Für eine Überdosierung von Anifrolumab steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung. Bei einer Überdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA51

Wirkungsmechanismus

Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper, der mit hoher Spezifität und Affinität an die Untereinheit 1 des Typ-I-Interferon-Rezeptors (IFNAR1) bindet. Diese Bindung hemmt die Typ-I-IFN-Signalgebung und blockiert dadurch die biologische Aktivität von Typ-I-IFN. Anifrolumab induziert ausserdem die Internalisierung von IFNAR1 und reduziert dadurch die Konzentrationen von IFNAR1 an der Zelloberfläche, die für die Rezeptorbildung verfügbar sind. Die Blockade der rezeptorvermittelten Typ-I-IFN-Signalgebung hemmt die IFN-reaktive Genexpression sowie die nachgeschalteten inflammatorischen und immunologischen Prozesse. Typ-I-IFN können bei der Pathogenese von SLE eine Rolle spielen. Die meisten erwachsenen Patienten mit SLE (ca. 60–80 %) exprimieren erhöhte Mengen von Typ-I-IFN-induzierbaren Genen, die mit einer erhöhten Krankheitsaktivität und Schwere assoziiert sind.

Pharmakodynamik

Bei erwachsenen Patienten mit SLE zeigte die Verabreichung von Anifrolumab in Dosen ≥300 mg als i. v. Infusion alle 4 Wochen eine einheitliche Neutralisation (≥80 %) einer pharmakodynamischen (PD) 21 Gen-Typ-I-Interferon-Signatur im Blut. Diese Suppression trat bereits 4 Wochen nach der Behandlung auf und wurde über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum entweder aufrechterhalten oder noch weiter verstärkt. Anifrolumab 150 mg i. v. zeigte zu frühen Zeitpunkten eine < 20 %ige Suppression der Gensignatur, die bis zum Ende des Behandlungszeitraums ein Maximum von < 60 % erreichte. Die klinische Relevanz der Neutralisierung der Typ-I-IFN-Gensignatur ist jedoch unklar.

Nach Absetzen von Anifrolumab am Ende der 52-wöchigen Behandlungsphase in den klinischen SLE-Studien kehrte die PD-Signatur von Typ-I-IFN in Blutproben innerhalb von 8 bis 12 Wochen zu den Ausgangswerten zurück.

In den Phase-III-Studien bei SLE-Patienten, die am Studienbeginn positiv für Anti-dsDNA-Antikörper waren, führte die Behandlung mit Anifrolumab 300 mg im Laufe der Zeit zur numerischen Reduktion der Anti-dsDNA-Antikörper (mediane Veränderung nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert:

-14,82 U/ml unter Anifrolumab vs. -5,37 U/ml unter Placebo). Nach 52 Wochen waren 7,8 % der Patienten, die mit Anifrolumab behandelt wurden, und 5,8 % der Patienten unter Placebo, zu anti-dsDNA-negativ konvertiert.

Bei Patienten mit niedrigen Ausgangs-Komplementwerten (C3 und C4) führte die Behandlung mit Anifrolumab 300 mg zu höheren numerischen Komplementanstiegen über die 52-wöchige Behandlungsphase.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saphnelo wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien mit 52-wöchiger Behandlungsphase (Studie 2 [TULIP 1] und Studie 3 [TULIP 2]) sowie einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase II Studie (Studie 1 [MUSE]) beurteilt. Die Patienten hatten eine SLE-Diagnose gemäss den Klassifikationskriterien (1997) des American College of Rheumatology.

Alle Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an mittelschwerer bis schwerer Erkrankung mit einem SLEDAI-2K-(SLE Disease Activity Index 2000-)Score ≥6 Punkte, einer Organbeteiligung gemäss British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)-Index und einem PGA-(Physician's Global Assessment) Score ≥1, obwohl sie die SLE-Standardtherapie erhielten, bestehend aus oralen Kortikosteroiden (OCS), Antimalariamitteln oder Immunsuppressiva oder einer beliebigen Kombination dieser Präparate. Die Patienten erhielten während der klinischen Studien weiterhin ihre bisherige SLE-Therapie in stabilen Dosen, mit Ausnahme von OCS (Prednison oder entsprechendes Präparat), deren Ausschleichen ein Bestandteil des Prüfplans war. Patienten mit schwerer aktiver Lupusnephritis und Patienten mit schwerem aktiven Lupus des Zentralnervensystems wurden aus den Studien ausgeschlossen. Die Anwendung anderer Biologika und von Cyclophosphamid war in den klinischen Studien nicht erlaubt; Patienten, die mit anderen biologischen Therapien behandelt wurden, mussten vor Aufnahme in die Studien eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten durchlaufen. Alle drei Studien wurden in Nordamerika, Europa, Südamerika und Asien durchgeführt. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen eine i. v. Infusion von Anifrolumab oder Placebo.

Die Wirksamkeit von Saphnelo wurde aufgrund des klinischen Ansprechens basierend auf den zusammengesetzten Endpunkten, dem British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA) und dem SLE Responder Index (SRI-4), gezeigt.

Das SRI-4-Ansprechen, primärer Endpunkt in Studie 2, war definiert als Erfüllung jedes der folgenden Kriterien nach 52 Wochen verglichen mit den Ausgangswerten:

·Reduktion des Baseline-SLEDAI-2K-Scores um ≥4 Punkte

·Keine neue Organsystembeteiligung, definiert als 1 oder mehr BILAG-A- oder 2 oder mehr BILAG-B-Items gegenüber der Baseline

·Keine Verschlechterung der Lupus-Krankheitsaktivität des Patienten gegenüber der Baseline, definiert als Anstieg von ≥0,30 Punkten auf einer visuellen 3-Punkte-Analogskala (VAS) der PGA

·Kein Absetzen der Behandlung

·Keine Anwendung der eingeschränkten Medikation über die im Prüfplan erlaubten Schwellenwerte hinaus

Das BICLA-Ansprechen nach 52 Wochen, primärer Endpunkt in Studie 3, war definiert als Verbesserung in allen Organdomänen mit mittelschwerer oder schwerer Krankheitsaktivität zur Baseline:

·Reduktion aller Baseline-BILAG-A zu B/C/D und Baseline-BILAG-B zu C/D, und keine BILAG-Verschlechterung in anderen Organsystemen, definiert als ≥1 neuer BILAG-A oder ≥2 neue BILAG-B

·Keine Verschlechterung des SLEDAI-2K vs. Baseline, definiert als Anstieg von >0 Punkten vs. Baseline

·Keine Verschlechterung der Lupus-Krankheitsaktivität vs. Baseline, definiert als Anstieg von ≥0,30 Punkten auf einer 3-Punkte-PGA-VAS

·Kein Absetzen der Behandlung

·Keine Anwendung der eingeschränkten Medikation über die im Prüfplan erlaubten Schwellenwerte hinaus.

In Studie 1 wurden 305 Patienten in einem 1: 1: 1-Verhältnis randomisiert und erhielten Anifrolumab 300 mg oder 1000 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war eine kombinierte Bewertung des SLE Responder Index (SRI-4, ein kombinierter Endpunkt) und der anhaltenden Reduktion von OCS (< 10 mg/Tag und ≤ OCS-Dosis in Woche 1, über 12 Wochen anhaltend) nach 24 Wochen. Von den mit Anifrolumab 300 mg behandelten Patienten erreichte ein höherer Anteil ein SRI-4-Ansprechen und eine anhaltende OCS-Reduktion (Anifrolumab zu Placebo 34,3 % vs. 17,6 %). Die vorgegebene Analyse der mittels BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) gemessenen Krankheitsaktivität nach 52 Wochen betrug 53,5 % für Anifrolumab und 25,1 % für Placebo.

Studie 2 und 3 hatten ein ähnliches Design. In Studie 2 wurden 457 Patienten in einem 1: 2: 2-Verhältnis randomisiert und erhielten Anifrolumab 150 mg oder 300 mg oder Placebo. In Studie 3 wurden 362 Patienten in einem 1: 1-Verhältnis randomisiert und erhielten Anifrolumab 300 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Krankheitsaktivität nach 52 Wochen, gemessen mittels SRI-4 (Studie 2) bzw. BICLA (Studie 3) (Definition siehe oben). Relevanter gemeinsamer sekundärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die Aufrechterhaltung der OCS-Reduktion. Beide Studien beurteilten die Wirksamkeit von Anifrolumab 300 mg versus Placebo.

Die demografischen Patientendaten waren in beiden Studien allgemein vergleichbar: 92 % bzw. 93 % waren weiblich, 71 % bzw. 60 % waren von weisser Hautfarbe, 14 % bzw. 12 % waren schwarz/afroamerikanisch und 5 % bzw. 17 % waren asiatisch. In beiden Studien hatten 72 % der Patienten eine hohe Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K-Score ≥10). In den Studien 2 und 3 hatten 48 % bzw. 49 % der Patienten eine schwere Erkrankung (BILAG-A) in mindestens 1 Organsystem und 46 % bzw. 47 % eine mittelschwere Erkrankung (BILAG-B) in mindestens 2 Organsystemen. Die am häufigsten betroffenen Organsysteme (BILAG-A oder -B zur Baseline) waren das mukokutane System (Studie 2: 87 %, Studie 3: 85 %) und das muskuloskelettale System (Studie 2: 89 %, Studie 3: 88 %); 7,4 % bzw. 8,8 % der Patienten hatten kardiorespiratorische und 7,9 % bzw. 7,5 % hatten renale Manifestationen zur Baseline in den Studien 2 und 3.

In den Studien 2 und 3 waren 90 % der Patienten (beide Studien) seropositiv für antinukleäre Antikörper (ANA) und 45 % bzw. 44 % positiv für Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper (Anti-dsDNA-Ak); 34 % bzw. 40 % der Patienten hatten niedriges C3, und 21 % bzw. 26 % hatten niedriges C4.

Die standardtherapeutischen Begleitmedikamente zur Baseline waren orale Kortikosteroide (Studie 2: 83 %, Studie 3: 81 %), Antimalariamittel (Studie 2: 73 %, Studie 3: 70 %) und Immunsuppressiva (Studie 2: 47 %, Studie 3: 48 %; darunter Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat und Mizoribin). Bei den Patienten, die als Standardtherapie OCS (Prednison oder ein entsprechendes Präparat) zur Baseline einnahmen, betrug die mittlere Tagesdosis 12,3 mg in Studie 2 und 10,7 mg in Studie 3. Während der Wochen 8–40 mussten Patienten mit einer Baseline-OCS-Dosis ≥10 mg/Tag ihre OCS-Dosis auf ≤7,5 mg/Tag ausschleichen, ausser wenn ihre Krankheitsaktivität sich verschlechterte.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K-Score zur Baseline < 10 vs. ≥10 Punkte), OCS-Dosis am Tag 1 (< 10 mg/Tag vs. ≥10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Präparat) und Interferon-Gensignatur-Testergebnis (hoch vs. niedrig).

Die Wirksamkeit ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit SLE in Studie 2 und 3

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Arzt); SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.

Alle Patienten erhielten die Standardtherapie.

* Die BICLA und der SRI(4) basieren auf dem kombinierten Estimanden, wobei Behandlungsabbrüche oder die Anwendung eingeschränkter Medikation Teil der Ansprechkriterien sind.

† Patienten, die die Behandlung abbrachen oder eingeschränkte Medikationen über die im Prüfplan erlaubte Schwelle hinaus anwendeten, gelten als Non-Responder.

^‡ Subgruppe der Patienten mit Baseline-OCS-Anwendung von ≥10 mg/Tag. Responder waren als Patienten definiert, die eine Reduktion ihrer OCS-Dosis auf ≤7,5 mg/Tag in Woche 40 erzielten und diese bis Woche 52 beibehielten.

^a BICLA Studie 2: Nicht formal nach einem zuvor festgelegten Prüfschema getestet; Ergebnisse sind mit Vorsicht und auf Basis einer Post-hoc-Analyse zu interpretieren

^b BICLA Studie 3: primärer Endpunkt, statistisch signifikant

^c SRI(4) in Studie 2: primärer Endpunkt, statistisch nicht signifikant

^d Sowohl in Studie 2 als auch in Studie 3 galten Patienten, die die Behandlung mit dem Prüfpräparat abbrachen oder eingeschränkte Medikationen über die im Prüfplan erlaubte Schwelle hinaus anwendeten, als Non-Responder. Aus Konsistenzgründen stellen die für Studie 2 gezeigten Ergebnisse die Post-hoc-Analyse unter Berücksichtigung der in Studie 3 definierten Schwellenwerte für eingeschränkte Medikation dar.

^e Bezüglich des sekundären Endpunkts der Reduktion der OCS-Dosis in Studie 2: Endpunkt nicht formal getestet.

Der Behandlungseffekt von Anifrolumab relativ zum Placebo war in allen Untergruppen (nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Krankheitsschweregrad [SLEDAI-2K zur Baseline] und Baseline-OCS-Anwendung) einheitlich. Die Ergebnisse für männliche Patienten und Patienten im Alter von über 65 Jahren sollten aufgrund der Fallzahl in den Untergruppen mit Vorsicht interpretiert werden.

Wirkung auf die Begleittherapie mit Kortikosteroiden: In Studie 3 zeigte Anifrolumab bei den 47 % der Patienten mit Baseline-OCS-Anwendung von ≥10 mg/Tag eine statistisch signifikante Reduktion der OCS-Anwendung auf ≤7,5 mg/Tag nach 40 Wochen, die bis Woche 52 anhielt (p-Wert = 0,0135); 51,5 % der Patienten in der Anifrolumab-Gruppe versus 30,2 % in der Placebogruppe erreichten dieses Niveau der Steroidreduktion (Unterschied 21,2 % [95 %-KI 6,8–35,7]).

Langzeit-Extension

In einer 3-jährigen, randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie, welche Patienten aus Studie 2 und 3 einschloss, zeigte sich ein anhaltender Behandlungseffekt in Bezug auf den SLEDAI-2K Score und die Reduktion der OCS-Anwendung.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Anifrolumab wurde bei erwachsenen Patienten mit SLE nach Gabe von i. v. Dosen im Bereich von 100 bis 1000 mg alle 4 Wochen und bei gesunden Probanden nach einer Einzeldosis untersucht.

An Tag 85 nach den intravenösen Verabreichungen von 300 mg Anifrolumab alle 4 Wochen wurde der Steady State erreicht. Das Kumulationsverhältnis betrug ca. 1,36 für C_max und 2,49 für C_trough.

Absorption

Saphnelo wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Distribution

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrugen die geschätzten zentralen und peripheren Verteilungsvolumina für Anifrolumab 2,93 l (bei einer interindividuellen Variabilität von VK = 26,9 %) bzw. 3,3 l für einen Patienten mit 69,1 kg Körpergewicht.

Metabolismus

Anifrolumab ist ein Protein, weshalb keine spezifischen Metabolismusstudien durchgeführt wurden.

Saphnelo wird durch Ziel-IFNAR-vermittelten Eliminationsweg und über das retikuloendotheliale System eliminiert, wobei Saphnelo vermutlich durch proteolytische Enzyme, die im Körper weit verbreitet sind, zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Aufgrund der IFNAR1-vermittelten Clearance des Arzneimittels ergab sich eine höhere als dosisproportionale Zunahme der Wirkstoffexposition.

Nach der Verabreichung von Anifrolumab in einer Dosis von 300 mg als intravenöse Infusion alle 4 Wochen betrug die geschätzte typische systemische Clearance (CL) 0,193 l/Tag bei einer interindividuellen Variabilität von VK = 33,0 %. Die mediane CL nimmt im Laufe der Zeit langsam ab, und zwar um 8,4 % nach 1-jähriger Behandlung. Nach Langzeitbeobachtungen erwies sich die Clearance von Anifrolumab in den Behandlungsjahren 2 bis 4 als stabil.

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse lagen die Serumkonzentrationen bei 95 % der Patienten etwa 16 Wochen nach der letzten Anifrolumab-Dosis unter der Nachweisgrenze, wenn Anifrolumab ein Jahr lang verabreicht wurde.

Nicht Linearität

Anifrolumab zeigt eine nichtlineare PK mit überproportional erhöhter Exposition im Dosisbereich von 100 mg bis 1000 mg Die PK-Exposition nahm bei Dosen unter 300 mg alle 4 Wochen (empfohlene Dosierung) rascher ab.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der systemischen Clearance in Abhängigkeit von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Region, Geschlecht, IFN-Status oder Körpergewicht, der eine Dosisanpassung erfordern würde.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf Anifrolumab zu untersuchen.

Als monoklonaler IgG1-Antikörper wird Anifrolumab hauptsächlich durch Katabolismus eliminiert und unterliegt vermutlich keinem Metabolismus durch Leberenzyme. Insofern ist es unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Leberfunktion die Elimination von Anifrolumab beeinflussen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die Ausgangswerte der Leberfunktionsmarker (ALT und AST ≤2,0 × obere Normgrenze und Gesamtbilirubin) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Anifrolumab.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf Anifrolumab zu untersuchen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen war die Clearance von Anifrolumab bei SLE-Patienten mit leichter (60–89 ml/min/1,73 m²) und moderater Abnahme der eGFR (30–59 ml/min/1,73 m²) sowie Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min/1,73 m²) vergleichbar. SLE-Patienten mit starker Abnahme der eGFR oder terminaler Niereninsuffizienz (< 30 ml/min/1,73 m²) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Anifrolumab wird nicht renal ausgeschieden.

Patienten mit Urin-Protein/Kreatinin-Ratio (UPCR) > 2 mg/mg wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatte eine erhöhte UPCR keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Anifrolumab.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter (Bereich: 18 bis 69 Jahre) keinen Einfluss auf die Clearance von Anifrolumab. Es gab 20 Patienten (3 %) im Alter von ≥65 Jahren. Zwischen älteren und jüngeren Patienten, die Anifrolumab in klinischen Studien erhielten, wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Cynomolgus-Makaken lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Anifrolumab ist ein monoklonaler Antikörper; daher wurden keine Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

In Nagermodellen der IFNAR1-Blockade wurde ein erhöhtes karzinogenes Potenzial festgestellt.

Reproduktionstoxizität

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Cynomolgus-Makaken wurden keine maternalen, embryofetalen oder postnatalen Entwicklungseffekte durch Anifrolumab beobachtet, das in Dosen von 30 oder 60 mg/kg ab dem Trächtigkeitstag 20 alle 2 Wochen während der gesamten Trächtigkeit bis 1 Monat postpartal (ca. Laktationstag 28) intravenös verabreicht wurde. Die Exposition war bis zu ca. 28-fach höher als die Exposition bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) auf AUC-Basis. Anifrolumab wurde in der Milch weiblicher Cynomolgus-Makaken, die Anifrolumab erhalten hatten, nachgewiesen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden die Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht direkt untersucht. In der 9-monatigen Studie mit wiederholter Gabe zeigten sich keine durch Anifrolumab bedingten schädlichen Wirkungen auf indirekte Messgrössen der männlichen oder weiblichen Fertilität, basierend auf Spermiogramm, Spermatogenese-Staging, Menstruationszyklus, Organgewichten und histopathologischen Befunden in den Fortpflanzungsorganen, bei Cynomolgus-Makaken nach Dosen von bis zu 50 mg/kg i. v. einmal wöchentlich (ca. 58-fach höher als die MRHD auf AUC-Basis).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Verdünnte Infusionslösung

Falls das Arzneimittel nicht sofort angewendet wird, gilt: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung vom Zeitpunkt der Punktion der Durchstechflasche bis zum Beginn der Verabreichung wurden nachgewiesen für maximal:

·4 Stunden bei Raumtemperatur bis 25°C.

·24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8°C).

Besondere Lagerungshinweise

Ungeöffnete Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2 bis 8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Verdünnte Infusionslösung

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise für die Handhabung

Saphnelo ist als Einzeldosis-Durchstechflasche erhältlich. Die Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonal mit aseptischer Technik wie folgt zubereitet und verabreicht werden:

Zubereitung der Lösung

1.Die Lösung in der Durchstechflasche per Augenschein auf Schwebstoffe und Verfärbung überprüfen. Saphnelo ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Die Durchstechflasche verwerfen, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder wenn Schwebstoffe zu sehen sind. Die Durchstechflasche nicht schütteln.

2.2,0 ml aus einem Infusionsbeutel mit 50 ml oder 100 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) entnehmen und verwerfen.

3.Aus der Durchstechflasche mit Saphnelo 2,0 ml aufziehen und in den Infusionsbeutel injizieren. Die Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Nicht schütteln.

4.Das Konzentrat enthält keine Konservierungsmittel. Restliches Konzentrat in der Durchstechflasche muss verworfen werden.

Verabreichung

1.Es wird empfohlen, die Infusionslösung nach der Zubereitung sofort zu verabreichen. Wenn die Infusionslösung im Kühlschrank aufbewahrt wurde (siehe «Haltbarkeit nach Anbruch»), vor der Verabreichung warten, bis sie Raumtemperatur (15 bis 25°C) erreicht hat.

2.Die Infusionslösung intravenös über 30 Minuten durch einen i. v. Zugang, der einen sterilen 0,2- bis 15-Mikron Inline-Filter oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung enthält, verabreichen.

3.Um sicherzustellen, dass die vollständige Saphnelo-Dosis verabreicht wurde, spülen Sie das Infusionsset am Ende der Infusion mit 25 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %).

4.Nicht gleichzeitig andere Arzneimittel durch denselben Zugang verabreichen.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68512 (Swissmedic)

Packungen

Saphnelo 300 mg/2 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Juli 2023