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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Ryeqo 40 mg/1 mg/0.5 mg Filmtabletten

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Relugolix, Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat) und Norethisteronacetat (NETA).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mannitol (E 421), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose (E 463), Magnesiumstearat (E 572).

Tablettenüberzug: Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin (E 1518), gelbes Eisenoxid (E 172).

Lactose-Monohydrat: ca. 80 mg pro Filmtablette.

Natrium: ca. 0.58 mg pro Filmtablette.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat) und 0,5 mg Norethisteronacetat.

Hellgelbe bis gelbe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, beschriftet mit „415“ auf einer Seite und unbeschriftet auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie einer Myom-assoziierten Hypermenorrhoe bei erwachsenen Frauen vor Eintritt der Menopause.

Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder Knochenschwund muss vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo eine Knochendichtemessung mittels Dual X-Ray Absorptiometry (DXA) durchgeführt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Übliche Dosierung

Einmal täglich 1 Tablette in etwa zur selben Tageszeit (siehe auch "Art der Anwendung" unten).

Beginn der Behandlung

Die erste Tablette sollte innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmässige und/oder starke Blutungen auftreten.

Therapiedauer

Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Nach dem ersten Behandlungsjahr wird die Durchführung eines DXA-Scans empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Danach wird empfohlen, den Verlauf der Knochendichte mittels DXA-Scan in zweijährlichen Intervallen zu überwachen. Die Grösse des Myoms bzw. der Myome sollte entsprechend der klinischen Standardpraxis, mindestens jedoch ebenfalls alle zwei Jahre, überwacht werden. Bei prämenopausalen Patientinnen soll alle zwei Jahre ein Auslassversuch erfolgen. Nach Eintritt der Menopause soll die Behandlung abgesetzt werden.

Vergessene Einnahme

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Einnahme schnellstmöglich nachgeholt werden. Am nächsten Tag ist zum üblichen Zeitpunkt mit der Einnahme fortzufahren.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Bei Einnahme nach einer fettreichen Mahlzeit war die Relugolix-Exposition um rund die Hälfte reduziert (siehe "Pharmakokinetik"), was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Bei gleichzeitiger Einnahme säurereduzierender Arzneimittel (d.h. H2-Blockern oder Protonenpumpeninhibitoren) ist mit ähnlichen Veränderungen der Pharmakokinetik von Relugolix zu rechnen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Ryeqo besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation, und es liegen keine pädiatrischen Daten für das Präparat vor.

Ältere Patientinnen

Ryeqo wurde ausschliesslich bei prämenopausalen Patientinnen untersucht. Bei postmenopausalen Frauen besteht im allgemeinen keine Indikation, da Myome sich nach der Menopause spontan zurückbilden.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“). Bei Patientinnen mit schwerer Lebererkrankung ist Ryeqo kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“, Abschnitt "Kinetik spezieller Patientengruppen").

Kontraindikationen

−bekannte Osteoporose

−bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z.B. der Brust oder der Geschlechtsorgane)

−genitale Blutungen unbekannter Ursache

−bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

−bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)

−bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschliesslich Faktor-V-Leiden) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)

−Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)

−bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)

−akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, sofern sich die Leberfunktionstests nicht normalisiert haben

−Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit).

−gleichzeitige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva

−Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung bzw. vor Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch "Schwangerschaft / Stillzeit"). Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine vollständige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck muss gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe „Kontraindikationen“) und Warnhinweisen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) orientiert. Während der Behandlung müssen regelmässige Kontrolluntersuchungen gemäss der klinischen Standardpraxis erfolgen.

Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Eine Monotherapie mit dem GnRH-Antagonist Relugolix führt infolge der Estrogensuppression zu einer Reduktion der Knochendichte. Durch das in Ryeqo ebenfalls enthaltene Estradiol wird das Risiko eines BMD-Verlustes reduziert. In den klinischen Studien mit Ryeqo betrug die Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert in den meisten Fällen nicht mehr als 2%. Bei einigen Patientinnen wurde jedoch ein BMD-Verlust von >3–8 % beobachtet.

Daher wird nach den ersten 52 Behandlungswochen ein DXA-Scan empfohlen, um das Vorliegen eines stärkeren BMD-Verlustes auszuschliessen, der den Nutzen der Behandlung überwiegt. Bei einer längerfristigen Anwendung von Ryeqo sollte diese Untersuchung in zweijährlichen Intervallen wiederholt werden.

Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder andere metabolische Knochenerkrankungen waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen, und Komedikationen, welche die BMD beeinflussen können, waren während der Studien nicht zulässig. Bei Patientinnen mit solchen Risikofaktoren sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss in solchen Fällen ein DXA-Scan durchgeführt werden. Eine Therapie mit Ryeqo sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlung übersteigt.

Ein möglicher Einfluss von Vitamin D auf den Verlauf der BMD wurde nicht untersucht. Trotzdem wird empfohlen, während der Behandlung mit Ryeqo auf eine ausreichende Calcium- und Vitamin D-Zufuhr zu sorgen.

Im Falle einer Komedikation mit Induktoren der CYP-Enzyme ist zu beachten, dass es zu einer Reduktion der Wirksamkeit von Estradiol kommen kann, wodurch der Schutz vor einem klinisch relevanten BMD-Verlust beeinträchtigt werden kann.

Depressive Störungen und Suizidalität

Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungsschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.

Patientinnen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden. Falls es erneut zu einer schwerwiegenden Depression kommt, sollte Ryeqo abgesetzt werden.

Prolaps oder Ausstossung von Myomen

Im Falle submuköser Myome kann es zu einem Prolaps durch die Zervix oder zu einer Ausstossung kommen, was vorübergehend stärkere uterine Blutungen zur Folge haben kann. Auch unter Anwendung von Ryeqo wurden solche Fälle berichtet. Patientinnen, bei denen das Vorliegen eines submukösen Myoms bekannt ist oder vermutet wird, sollten auf diese mögliche Komplikation hingewiesen und aufgefordert werden, sich an ihren Arzt / ihre Ärztin zu wenden, falls nach initialer Abnahme der Blutungen unter Ryeqo erneut starke Blutungen auftreten.

Veränderungen im Blutungsmuster

Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo normalerweise zu schwächeren Menstruationsblutungen bis hin zu einer Amenorrhoe führt. In den klinischen Studien mit Ryeqo lag die Amenorrhoe-Rate nach 24-wöchiger Behandlung bei rund 50%, nach 12 monatiger Therapie bei rund 70%. Unregelmässige Blutungen wurden, v.a. zu Behandlungsbeginn, beobachtet. Insbesondere sind unregelmässige oder stärkere Blutungen möglich, wenn die Therapie später als in den ersten 7 Tagen des Menstruationszyklus begonnen wird.

Die Patientin sollte aufgefordert werden, im Falle persistierender übermässig starker Blutungen einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.

Erschwertes Erkennen einer Schwangerschaft

Unter Behandlung mit Ryeqo sind Intensität und/oder Dauer der Menstruationsblutung üblicherweise reduziert, und bei einem hohen Anteil der Patientinnen liegt eine Amenorrhoe vor. Dies kann die frühzeitige Erkennung einer Schwangerschaft erschweren. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Im Falle einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung abgebrochen werden.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse

Bei Patientinnen mit bestehenden oder vorausgegangenen venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignissen sowie bei erhöhtem Risiko für solche Ereignisse (insbesondere bei Vorliegen einer Thrombophilie) ist Ryeqo kontraindiziert.

Die Anwendung von Arzneimitteln, die ein Estrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt) gegenüber Frauen, welche keine solchen Arzneimittel anwenden. Dies gilt insbesondere für Patientinnen mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für solche Erkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht vor allem bei Raucherinnen >35 Jahre sowie bei Adipositas, Fettstoffwechselstörungen, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder vorbestehenden Gefässerkrankungen.

Das spezifische Risiko für Ryeqo ist dabei nicht bekannt.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung von Ryeqo zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und erst zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen.

Bei Auftreten von Symptomen, welche auf ein thromboembolisches Ereignis hindeuten (wie z.B. unilaterale Schwellung / Schmerzen eines Beines, plötzliche Kurzatmigkeit, plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht oder in einer Extremität, Thoraxschmerz, etc.), muss Ryeqo umgehend abgesetzt und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Die Patientin muss über die möglichen Anzeichen thromboembolischer Ereignisse aufgeklärt und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.

Hypertonie

Patientinnen mit unkontrollierter Hypertonie sollten nicht mit Ryeqo behandelt werden.

Sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer Hormonersatztherapie wurde über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet; klinisch relevant erhöhte Werte sind jedoch selten. Ähnliche Befunde wurden auch unter Ryeqo beobachtet. Falls es während der Therapie mit Ryeqo zu einer anhaltenden klinisch relevanten Hypertonie kommt, sollte diese behandelt und das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Fortführung der Therapie geprüft werden. Falls Ryeqo abgesetzt wird, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden, wenn unter einer antihypertensiven Therapie normotensive Werte erzielt werden können.

Lebertumoren

Bei Patientinnen mit benignen oder malignen Lebertumoren ist die Anwendung von Ryeqo kontraindiziert.

Andere Lebererkrankungen / Einfluss von Ryeqo auf die Leberfunktion

Bei Vorliegen von Lebererkrankungen ist die Anwendung von Ryeqo kontraindiziert, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben. Bei Auftreten eines Ikterus ist die Behandlung abzubrechen.

Gelegentlich wurde unter Ryeqo eine asymptomatische, transiente Transaminasenerhöhung (insbesondere der ALT) im Serum auf mindestens das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs beobachtet. Falls es während der Behandlung mit Ryeqo zu Veränderungen der Leberfunktionswerte kommt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich die Leberwerte wieder normalisiert haben.

Erkrankungen der Gallenblase

Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. In epidemiologischen Studien wurde sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer HRT über ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis) berichtet. Solche Ereignisse wurden in den klinischen Studien auch unter Ryeqo beobachtet. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Bei Patientinnen mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist die Relugolix-Exposition erhöht (siehe „Pharmakokinetik“). Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich (siehe „Dosierung/Anwendung“). Es ist nicht bekannt, in welchem Umfang Relugolix bei einer Hämodialyse eliminiert wird.

In den Placebo-kontrollierten Phase III-Studien wurde unter Ryeqo häufiger über Haarausfall bzw. eine Alopezie berichtet als unter Placebo. Es handelte sich dabei nicht um ein spezifisches Muster einer Alopezie, und die Mehrzahl der Patientinnen setzte ihre Studienteilnahme trotz dieser unerwünschten Wirkung fort. Es ist nicht bekannt, ob der Haarverlust nach dem Absetzen von Ryeqo reversibel ist. Trotzdem wird empfohlen, ein Absetzen des Präparates in Erwägung zu ziehen, falls es zu einem klinisch relevanten Haarverlust kommt.

Unter Estrogen-Gestagen-Kombinationen wurde über eine reduzierte Glucosetoleranz berichtet. Die Anpassung einer antidiabetischen Therapie war dabei jedoch im allgemeinen nicht erforderlich. Trotzdem sollte bei Diabetikerinnen der Blutzucker unter Therapie mit Ryeqo sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.

Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter Anwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Ryeqo Filmtabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Angaben zu Wechselwirkungen mit Ryeqo beruhen auf Bewertungen von Interaktionen der einzelnen Bestandteile.

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Relugolix

Orale P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein Substrat von P-gp (siehe „Pharmakokinetik“). In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin, einem P-gp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (C_max) von Relugolix um das 6,2-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), Antihypertensiva (z.B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z.B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp-Inhibitoren (z.B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst und der orale P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen. Ausserdem sollten die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden.

Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)- und/oder P-gp-Induktoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor, waren C_max und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die eine starke CYP3A4- und/oder P-gp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolix reduzieren und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.

CYP3A4-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Relugolix mit starken CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp-Inhibition (Voriconazol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise. Darüber hinaus zeigte sich in einer klinischen Interaktionsstudie, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Atorvastatin, einem schwachen CYP3A4-Enzyminhibitor, die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise verändert.

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Estradiol (E2) und Norethisteronacetat (NETA)

CYP3A4-Inhibitoren:

Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, können die zirkulierenden Konzentrationen der Estrogen- und Norethisteron-Komponenten in Ryeqo erhöhen.

CYP-Enzyminduktoren:

Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Induktoren Arzneimittel-metabolisierender Enzyme, insbesondere von Cytochrom-P450-Enzymen, beschleunigt werden. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir oder Telaprevir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, sind aber auch Induktoren und können die Exposition von Estrogenen und Gestagenen ebenfalls reduzieren.

Klinisch kann eine Beschleunigung des Estrogen-Stoffwechsels zu einer Reduktion des Schutzes vor einem BMD-Verlust führen. Eine langfristige Komedikation mit Leberenzyminduktoren mit Ryeqo wird daher nicht empfohlen.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf von Estradiol und NETA

Eine Verminderung der systemischen Konzentrationen von E2 oder NETA infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs (z.B. durch Penicilline oder Tetrazykline) kann nicht ausgeschlossen werden. Über mögliche Interaktionen insbesondere bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Im Falle erniedrigter systemischer E2-Konzentrationen kann der Schutz vor einem BMD-Verlust reduziert sein.

Einfluss von Relugolix auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

CYP3A4-Substrate: Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Nach gleichzeitiger Anwendung zusammen mit einer täglichen Dosis von 40 mg Relugolix waren AUC und C_max von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, um 18 % bzw. 26 % reduziert. Basierend auf der klinischen Studie mit Midazolam werden jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet.

BCRP-Substrate: Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro, daher wurde eine Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organisch-anionentransportierenden Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit einer täglichen 40mg-Dosis Relugolix waren AUC und C_max von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 % reduziert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, daher wird bei gleichzeitiger Anwendung keine Dosisanpassung von Rosuvastatin empfohlen. Die klinischen Auswirkungen von Ryeqo auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.

P-gp-Substrate: Relugolix kann in der 40mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen P-gp hervorrufen, wodurch es zu einer erhöhten Absorption und Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die P-gp-sensitive Substrate sind, kommen könnte. Zu möglichen Interaktionen mit P-gp-Substraten, wie Dabigatranetexilat oder Fexofenadin, wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von sensitiven P-gp-Substraten wird daher nicht empfohlen.

Einfluss von Estradiol und Norethisteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Estrogene und Gestagene können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können deren Plasmakonzentrationen bei Anwendung von Ryeqo entweder ansteigen (z.B. Ciclosporin) oder abfallen (z.B. Lamotrigin). Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann erforderlich sein. Allfällige Dosierungsempfehlungen in den entsprechenden Fachinformationen sind zu berücksichtigen.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/ Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Ryeqo enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Patientinnen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung Estrogen-haltiger Arzneimittel zusammen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Falls eine Schwangerschaft eintritt oder vermutet wird, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren liegen bisher nur begrenzte Daten vor. In tierexperimentellen Studien erhöhte eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt (siehe „Präklinische Daten“). Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffes können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.

In tierexperimentellen Studien fanden sich für Estrogene und Gestagen Hinweise auf fetale Risiken (siehe "Präklinische Daten). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien ergaben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene oder embryotoxische Wirkung, wenn Estrogene und/oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden. Unter Norethisteron wurde allerdings in Dosen, welche höher waren als jene in Ryeqo, auch beim Menschen über eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.

Falls unter einer Behandlung mit Ryeqo eine Schwangerschaft eintritt, soll die Zulassungsinhaberin informiert werden (Anschrift siehe Rubrik "Zulassungsinhaberin" unten).

Stillzeit

Zu den Konzentrationen von Relugolix oder seiner Metaboliten in der menschlichen Muttermilch sowie zu möglichen Auswirkungen auf den gestillten Säugling liegen keine Daten vor. Relugolix wurde in Tierstudien in die Milch ausgeschieden (siehe „Präklinische Daten“).

Bei Zufuhr exogener Estrogene und Gestagene können geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch nachgewiesen werden, und die Milchproduktion kann reduziert sein. Auswirkungen auf den gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden.

Während der Anwendung von Ryeqo sowie bis 2 Wochen nach dem Absetzen von Ryeqo darf nicht gestillt werden (siehe "Kontraindikationen"). Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen, bevor eine Entscheidung getroffen wird, ob auf das Stillen verzichtet oder der Beginn der Behandlung mit Ryeqo aufgeschoben werden soll.

Fertilität

Zu möglichen Auswirkungen von Ryeqo auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Ryeqo hemmt die Ovulation und führt häufig zu einer Amenorrhoe. Ovulation und Menstruationsblutung treten nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auf (siehe „Pharmakodynamik“). Tierexperimentelle Studien (siehe „Präklinische Daten“) und der Wirkungsmechanismus der Bestandteile von Ryeqo deuten darauf hin, dass die Fertilität beeinträchtig werden kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Ryeqo hat jedoch vermutlich höchstens einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit genannt, welche in den klinischen Studien unter Anwendung von Ryeqo beobachtet wurden. Die Angaben stützen sich dabei auf die Daten von n=254 Patientinnen, welche in den beiden pivotalen Studien Ryeqo zur Therapie bei starken Blutungen infolge Uterusmyomen erhielten.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei Hitzewallungen (8,3 %) und uterine Blutungen (4,7 %).

Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention definiert:

„sehr häufig“ (≥1/10)

„häufig“ (≥1/100, <1/10)

„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)

„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)

„sehr selten“ (<1/10‘000)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:  Gewichtszunahme

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:  reduzierte Libido, Depression, Reizbarkeit, Ängstlichkeit

Gelegentlich:  Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:  Kopfschmerzen

Gelegentlich: Migräne

Gefässerkrankungen

Häufig:  Hitzewallungen, Blutdruckveränderungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig:  Bauchschmerzen, Dyspepsie

Erkrankungen der Haut

Häufig:  Alopezie, Hyperhidrosis

Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig:  Blutungsstörungen (z.B. Menorrhagien, Metrorrhagien, unregelmässige Menstruation),

Unterleibsschmerzen, Brustzysten

Gelegentlich: Ausstossung submuköser Myome, Spannungsgefühl in den Brüsten

Allgemeine Erkrankungen

Häufig:  Nachtschweiss, periphere Ödeme

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Fälle einer Überdosierung von Relugolix wurden nicht berichtet, wobei gesunden Probanden in Studien Einzeldosen von bis zu 360 mg (d.h. dem 9 Fachen der empfohlenen klinischen Dosis) Relugolix verabreicht wurden.

Eine Überdosierung von Estradiol und Norethisteronacetat kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Bei versehentlicher Einnahme durch Mädchen vor der Menarche kann es zu vaginalen Blutungen kommen.

Für Relugolix existiert kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung wird eine supportive Behandlung empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob und in welchem Umfang Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse eliminiert werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

H01CC54

Wirkungsmechanismus

Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Estrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.

Das in Ryeqo enthaltene Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es lindert Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel wie vasomotorische Symptome und reduziert das Risiko für eine Abnahme der Knochenmineraldichte.

Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Es hemmt den proliferativen Effekt von Estradiol auf das Endometrium und reduziert dadurch das Risiko für eine Endometriumhyperplasie oder ein Endometriumskarzinom.

Pharmakodynamik

Nach Verabreichung von Relugolix kommt es zu einer schnellen, dosisabhängigen Abnahme der Plasmakonzentrationen von LH, FSH und Estradiol, wobei eine Dosis von 40mg zu einer nahezu maximalen Abnahme der Estradiolkonzentrationen bis in den postmenopausalen Bereich führte. Durch die gleichzeitige Gabe von Estradiol werden die durchschnittlichen Estradiolkonzentrationen gegenüber einer Relugolix-Monotherapie erhöht. So lagen die medianen E2 Trough-Konzentrationen in den Phase-3-Studien mit Ryeqo nach 24 Wochen bei ca. 33 pg/ml und entsprachen damit jenen in der frühen Follikelphase eines physiologischen Menstruationszyklus. Die Progesteronspiegel wurden unter Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.

Um bei ausreichender Wirksamkeit gegenüber der Hypermenorrhoe eine akzeptable Knochensicherheit der Kombination zu gewährleisten, sollte die Estradiolkonzentration in einem Bereich von 20-60pg/ml liegen. Am Ende der offenen Verlängerung der beiden pivotalen Studien (d.h. nach 52 Wochen; siehe unten) lag bei rund der Hälfte der Patientinnen die Estradiolkonzentrationl in diesem Zielbereich. Nur <10% der Patientinnen wiesen Werte <20pg/ml auf.

Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovulation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.

Daten zum Pearl-Index unter Anwendung von Ryeqo liegen bisher nicht vor.

Sicherheits-Pharmakodynamik

Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Der Einfluss von Ryeqo auf die BMD wurde in den beiden pivotalen Studien (siehe "Klinische Wirksamkeit") und deren offener Verlängerung (alle 12 Wochen) sowie während einer 12-monatigen randomisierten, doppelblinden Withdrawal-Studie mittels DXA untersucht. Patientinnen mit einem Z-Score <-2 waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Einschliesslich der beiden Verlängerungen liegen Daten über eine Therapiedauer von bis zu 24 Monaten vor. In der offenen Verlängerung wurden n=477 Frauen, welche die 24-wöchigen pivotalen Studien abgeschlossen hatten, mit Ryeqo behandelt. Von n=82 Patientinnen liegen ausserdem aus der Withdrawal-Studie BMD-Befunde nach einer Therapiedauer von insgesamt 24 Monaten vor.

Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose oder anderen metabolischen Knochenerkrankungen (auch in der Anamnese) sowie sämtliche Patientinnen mit Risikofaktoren für einen BMD-Verlust (wie z.B. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose oder Anorexia nervosa, oder bei vorausgegangenen Frakturen ohne adäquates Trauma) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ausserdem durften während der Studie keine Komedikationen mit potentiellem Risiko für die BMD angewendet werden (wie systemische Glucocorticoide oder bestimmte Antiepileptika). Patientinnen, welche am Ende einer Studie einen Z-Score <-2 an LWS, Hüfte oder Schenkelhals oder eine Abnahme der BMD gegenüber Baseline um ≥7% aufwiesen, konnten ausserdem nicht in die jeweils nachfolgende Studie aufgenommen werden.

Bis Woche 24 betrug die durchschnittliche Abnahme der BMD an der LWS gegenüber dem Ausgangswert unter Ryeqo 0.23%, im Vergleich zu einer Zunahme um 0.24% unter Placebo. Die Abnahme der BMD war dabei bei den Patientinnen unter Ryeqo geringer als bei jenen der sogenannten "delayed"-Gruppe (zu deren Definition siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit") sowie im Vergleich zu Studien mit einer Relugolix-Monotherapie.

Zusätzlich wurden in einer Beobachtungsstudie an n=262 unbehandelten Patientinnen vergleichbaren Alters mit Uterusmyomen BMD-Messungen durchgeführt und mit jenen der in den pivotalen Studien und ihrer Verlängerung mit Ryeqo behandelten Patientinnen verglichen. Nach einer Behandlungsdauer von 52 Wochen lag die prozentuale Abnahme der BMD bei den mit Ryeqo behandelten Patientinnen bei 0.80% gegenüber einer Abnahme um 0.41% bei den unbehandelten externen Kontrollen. Eine Abnahme der BMD an der LWS um >3% fand sich nach 12 Monaten unter Ryeqo bei 23% der Patientinnen gegenüber 17% der unbehandelten Myom-Patientinnen.

Auswirkungen auf das Endometrium

In den beiden pivotalen Studien und deren offener Verlängerung wurden an einer Subgruppe der Patientinnen nach 24 und 52 Wochen Endometriumsbiopsien durchgeführt. Daten zu Endometriumbiopsien nach 52-wöchiger Behandlung mit Ryeqo liegen dabei für n=74 Patientinnen vor. Es wurden keine Fälle einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumskarzinoms beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo wurden in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (LIBERTY 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=770 Patientinnen im Alter von 18-50 Jahren mit starken Menstruationsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht. Die Patientinnen mussten mindestens ein sonographisch bestätigtes Myom sowie einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml aufweisen. Die Bestimmung des Blutverlustes erfolgte dabei mit der Alkalin-Hämatin-Methode.

Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu drei Behandlungsarmen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte "delayed"-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m². Ungefähr 49,4 % der Patientinnen waren Schwarze, 44,7 % Weisse, 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.

Primärendpunkt der beiden Studien war der Anteil der Patientinnen, welche bis Woche 24 einen MBL <80ml erreichten bei gleichzeitiger Reduktion des Blutverlustes gegenüber Baseline um mindestens 50% (definiert als "Responder"). Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, wobei dies einerseits Parameter im Zusammenhang mit der Blutungsstärke, andererseits auch Myom-assoziierte Schmerzen sowie Gesundheitsfragebögen umfasste.

In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikant höherer Anteil an Respondern (73.4% vs. 18.9% bzw. 71.2% vs. 14.7%, jeweils p<0.0001). Eine Reduktion des MBL-Volumens wurde bereits am Ende des ersten Menstruationszyklus beobachtet.

Die Befunde der relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. In beiden Studien entwickelte bis Woche 24 unter Ryeqo etwa die Hälfte der Patientinnen eine Amenorrhoe, im Vergleich zu 4.3% der Patientinnen unter Placebo (p<0,0001).

Darüber hinaus fand sich bei jenen insgesamt 121 Patientinnen, welche eine Baseline Anämie (Hb ≤10.5g/dl) aufwiesen, unter Ryeqo signifikant häufiger ein relevanter Anstieg des Hämoglobins als unter Placebo (56% versus 12%, p<0,0001).

Bei jenen Patientinnen, bei welchen bei Studieneintritt zusätzlich zur Hypermenorrhoe auch moderate bis schwere Myom-assoziierte Schmerzen vorlagen (während der Menstruation oder unabhängig von der Menstruation), wurde ausserdem auch ein möglicher Einfluss der Therapie auf die Schmerzsymptomatik untersucht (auf einer „numeric rating scale“ von 0-10). Auch für diesen Sekundärendpunkt fand sich ein signifikanter Vorteil für Ryeqo gegenüber Placebo (45.2% vs 13.9%, p<0.0001).

Die Abnahme des Myomvolumens gegenüber dem Ausgangsbefund war hingegen in beiden Studien gering (-12% bzw. -17%) und unterschied sich unter Ryeqo nicht signifikant vom Verlauf der Myomgrösse unter Placebo. Im Unterschied hierzu nahm das Gesamtvolumen des Uterus unter Ryeqo signifikant stärker ab als unter Placebo (-13.6% vs. 0.2%, p<0.0001).

Nach Abschluss der Studien konnten die Patientinnen in einer 28-wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. Danach konnten Responderinnen an einer 12-monatigen Withdrawal-Studie teilnehmen, in welcher eine 1:1-Randomisierung zu Ryeqo versus Placebo erfolgte. In diesen beiden Studien konnte die Wirksamkeit des Präparates aufrechterhalten werden. Bei Patientinnen, welche in der Withdrawal-Studie zu Placebo randomisiert wurden, kam es hingegen rasch (meist bereits innerhalb der ersten 1-2 Zyklen) zu einem Rezidiv der Hypermenorrhoe.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzelnen Tablette Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen auf nüchternen Magen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen

Abkürzungen: AUC_0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bis unendlich; C_max = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; T_max = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration; t_1/2 = Halbwertszeit

Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Estradiol und unkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, ausser für T_max, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC_0–∞ ist für Relugolix und NET in ng*h/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg*h/ml angegeben. Die C_max ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.

Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen

Abkürzungen: AUC_0-24 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosisintervalls (24 h); C_max = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; T_max = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration.

Hinweis: Dargestellt sind arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen, ausser für T_max, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC_0-24 wird in ng*h/ml für Relugolix und NET und in pg*h/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die C_max ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben. Die effektive Halbwertszeit für Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen auf der Grundlage der AUC-Werte nach Verabreichung einer Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mg geschätzt.

Absorption

Relugolix: Die Resorption von Relugolix nach oraler Verabreichung wird hauptsächlich durch den P-gp-Efflux-Transporter vermittelt. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.

Estradiol: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Konzentration von unkonjugiertem Estradiol langsam an, die mittlere Konzentration erreichte ihren Spitzenwert 8 Stunden nach der Einnahme.

Norethisteronacetat: Nach oraler Anwendung kommt es bei NETA zu einer raschen Biotransformation zu Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Konzentrationen innerhalb von 1 Stunde Maximalwerte erreichten.

Einfluss von Mahlzeiten:

Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte AUC und C_max von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Effekte einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Exposition gegenüber Estradiol, estrogenen Metaboliten oder Norethisteron beobachtet.

Distribution

Relugolix: Relugolix ist zu 68-71 % an humane Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteron binden in ähnlichem Ausmass an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36-37 %) und an Albumin (61 %), während nur etwa 1-2 % ungebunden sind. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 10³ l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Geweben verteilt.

Estradiol: Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Estrogene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den Geschlechtshormon-spezifischen Zielorganen in höherer Konzentration vor.

Metabolismus

Relugolix: In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.

Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und -glucuroniden. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.

Norethisteronacetat: Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteron und Tetrahydro-Norethisteron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden werden.

Elimination

Relugolix:

Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Fäzes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.

Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Fäzes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Relugolix, Estradiol und Norethisteron nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw. 10,9 Stunden. Der Steady State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichung ist ungefähr 2-fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und die einmal tägliche Verabreichung von Relugolix unterstützt.

Estradiol / Norethisteronacetat: Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33-47 % angegeben, obwohl bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor des intestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, eine ähnliche oder etwas geringere Akkumulation für E2 zu erwarten ist.

Linearität/Nicht Linearität

Relugolix ist mit einem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von P-gp im Darm zusammenhängt, was zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.

Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix ist zeitunabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Einzeldosis Relugolix unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass die Ethnizität keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix hat. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Estradiol als auch NETA bekannte Bestandteile von hormonellen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.

Leberfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC_0-∞ und C_max von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 31 % bzw. 24 % reduziert. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren AUC_0-∞ und C_max von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 5 % reduziert bzw. um das 1,2-Fache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Kontraindikationen").

Nierenfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC_0-∞ und C_max von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC_0-∞ und C_max im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5-Fache erhöht (siehe "Dosierung / Anwendung"). Eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion war in einem populationspharmakokinetischen Modell keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix.

Der Effekt einer terminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Estradiol, Norethisteron und Relugolix wurde nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.

Präklinische Daten

Mit Relugolix wurden keine präklinischen Studien in Kombination mit Estradiol und NETA durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen verfügbar. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

Relugolix

Reproduktion- und Entwicklungstoxizität

Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren.

Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in reduzierte die orale Verabreichung von Relugolix das Gewicht der Prostata und der Samenblasen in Dosen von ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage, so dass eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann.

Laktation

Bei laktierenden Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kg radioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten in der Milch in Konzentrationen vorhanden, die 2 Stunden nach der Verabreichung bis zu 10-mal höher waren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf niedrige Werte abfielen. Der Grossteil der Relugolix-bedingten Radioaktivität in der Milch resultierte aus unverändertem Relugolix.

Estradiol

Reproduktion- und Entwicklungstoxizität

In tierexperimentellen Studien zeigten Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten beobachtet.

Norethisteronacetat

Reproduktion- und Entwicklungstoxizität

Norethisteron führte, wie andere Gestagene, bei Ratten und Affen zu einer Virilisierung weiblicher Feten. Nach Anwendung von Norethisteron in hohen Dosen wurde ein embryoletaler Effekt beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, wie z.B. der biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von Bindungsproteinen (z.B. des corticosteroidbindenden Globulins), der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, der Parameter des Kohlehydratstoffwechsels sowie der Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt und insbesondere der Gewässer dar. Nicht verwendetes Arzneimittel oder davon stammende Abfallmaterialien sind entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68495 (Swissmedic)

Packungen

Ryeqo-Tabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel verpackt und mit einer induktionsversiegelten kindergesicherten Polypropylen-Kappe verschlossen.

Packung mit 28 Filmtabletten (1 Flasche à 28 Filmtabletten). [B]

Packung mit 84 Filmtabletten (3 Flaschen à 28 Filmtabletten). [B]

Zulassungsinhaberin

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genf

Stand der Information

Januar 2024