â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o grave effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, vedere la rubrica «Effetti indesiderati».
LIVTENCITY®
Takeda Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Maribavir.
Sostanze ausiliarie
Cellulosa microcristallina (E460(i)), carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato (E470b), alcool polivinilico (E1203), macrogol 3350 (ossia polietilenglicole) (E1521), titanio diossido (E171), talco (E553b), lacca di alluminio blu brillante FCF (E133).
Contenuto di sodio per compressa rivestita con film: 0,105 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 200 mg di maribavir.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
LIVTENCITY è indicato per il trattamento dell'infezione e/o della malattia da citomegalovirus (CMV) refrattaria (con o senza resistenza) a una o più terapie precedenti, tra cui ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet in pazienti adulti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o trapianto di organo solido (SOT) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Posologia/Impiego
La dose raccomandata di LIVTENCITY è di 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno, equivalente a una dose giornaliera di 800 mg, per 8 settimane. La durata del trattamento deve essere aggiustata in base alle caratteristiche cliniche e virologiche del singolo paziente.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).
Disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose di LIVTENCITY nei pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato o severo. La somministrazione di LIVTENCITY in pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (end stage renal disease, ESRD), inclusi quelli in dialisi, non è stata esaminata (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose di LIVTENCITY nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B). La somministrazione di LIVTENCITY in pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) non è stata esaminata (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
LIVTENCITY non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
LIVTENCITY è solo per uso orale e può essere assunto con o senza cibo. La compressa a rilascio immediato può essere assunta intera o frantumata oppure frantumata e somministrata attraverso il naso o la bocca mediante sondino nasogastrico.
Adeguamento della dose
L'uso concomitante di LIVTENCITY con forti induttori del citocromo P450-3A (CYP3A) come rifampicina, rifabutina o erba di San Giovanni non è raccomandato a causa della possibile riduzione dell'efficacia di maribavir. Se LIVTENCITY viene impiegato insieme ad altri induttori forti o moderati del CYP3A, potrebbe essere necessario un aumento della dose di LIVTENCITY (cfr. le rubriche «Interazioni» e «Farmacocinetica»).
Dose dimenticata
I pazienti devono essere istruiti a recuperare la dose dimenticata di LIVTENCITY non appena si accorgono della dimenticanza. Se ciò avviene quando è già ora di assumere la dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata, per poi proseguire con il consueto regime posologico. I pazienti non devono assumere una dose doppia né una dose superiore a quella prescritta.
Controindicazioni
Uso concomitante di LIVTENCITY con ganciclovir o valganciclovir (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Malattia da CMV con coinvolgimento del SNC
LIVTENCITY non è stato esaminato in pazienti con infezione da CMV con coinvolgimento del SNC. Sulla base di dati non clinici, maribavir può attraversare la barriera ematoencefalica nell'uomo, ma si prevede che il passaggio nel SNC sia basso rispetto ai livelli plasmatici (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Pertanto, non si prevede che LIVTENCITY sia efficace nel trattamento delle infezioni da CMV con coinvolgimento del SNC (ad es. meningoencefalite).
Fallimento virologico durante il trattamento e recidiva post-trattamento
Durante e dopo il trattamento con LIVTENCITY può verificarsi un fallimento virologico dovuto a resistenza. La recidiva virologica durante la fase post-trattamento si è verificata solitamente entro 4–8 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Alcune sostituzioni di pUL97 associate a resistenza a maribavir conferiscono resistenza crociata a ganciclovir e valganciclovir. Se il paziente non risponde al trattamento o presenta recidive, monitorare i livelli di DNA del CMV e verificare la resistenza a maribavir.
Rischio di effetti collaterali o riduzione dell'effetto terapeutico a causa di interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di LIVTENCITY e alcuni medicamenti può dar luogo a interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative. In alcuni casi può verificarsi quanto segue:
·possibili effetti collaterali clinicamente significativi a causa dell'aumentata esposizione ai medicamenti concomitanti;
·riduzione dell'effetto terapeutico di LIVTENCITY.
La Tabella 1 riporta le misure per la prevenzione o la gestione di tali interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, incluse le raccomandazioni posologiche (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).
Impiego con agenti immunosoppressori
LIVTENCITY può aumentare le concentrazioni degli agenti immunosoppressori che sono substrati del citocromo P450 (CYP)3A/della P-gp con indice terapeutico ristretto (tra cui tacrolimus, ciclosporina, sirolimus ed everolimus). Le concentrazioni di questi immunosoppressori devono essere frequentemente monitorate per l'intera durata del trattamento con LIVTENCITY, soprattutto all'inizio e dopo la fine del trattamento con LIVTENCITY, aggiustando la dose ove necessario (cfr. le rubriche «Interazioni», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
Contenuto di sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetto di altri medicamenti su LIVTENCITY
Maribavir è metabolizzato principalmente dal CYP3A e si prevede che i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A influiscano sulla clearance di maribavir (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina ed erba di San Giovanni, deve essere evitato perché può verificarsi una significativa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di maribavir, con conseguente riduzione dell'efficacia. In questo caso, devono essere presi in considerazione terapie antibiotiche, antitubercolari o antidepressive alternative, con minor potenziale di induzione del CYP3A (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
L'uso concomitante di LIVTENCITY con altri induttori forti o moderati del CYP3A non è stato esaminato, ma si prevede che ciò possa ridurre le concentrazioni di maribavir. Se l'uso concomitante con altri induttori forti o moderati del CYP3A non può essere evitato, si deve prendere in considerazione un aumento della dose di LIVTENCITY come indicato nella Tabella 1.
L'uso concomitante di LIVTENCITY e medicamenti che inibiscono il CYP3A può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di maribavir (cfr. la rubrica «Interazioni»). Tuttavia, non è necessario alcun adeguamento della dose quando maribavir viene somministrato in concomitanza con inibitori del CYP3A.
Effetto di LIVTENCITY su altri medicamenti
LIVTENCITY non deve essere usato in concomitanza con valganciclovir/ganciclovir. LIVTENCITY può antagonizzare l'effetto antivirale di ganciclovir e valganciclovir attraverso l'inibizione della serina/treonina chinasi del gene UL97 del CMV umano, necessaria per l'attivazione/fosforilazione di ganciclovir e valganciclovir (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Proprietà/effetti»).
Sulla base dei risultati in vitro e delle interazioni cliniche (cfr. Tabella 1), alle concentrazioni terapeutiche non sono attese interazioni clinicamente significative quando LIVTENCITY è somministrato in concomitanza con: substrati di 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 e 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6; pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP); proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 2K; trasportatore di anioni organici (organic anion transporter, OAT)1; trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT)1 e OCT2; polipeptide di trasporto di anioni organici (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 e OATP1B3; fanno eccezione i seguenti medicamenti.
Maribavir inibisce OAT3 in vitro; pertanto, le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti trasportati da OAT3 (ad es. ciprofloxacina, imipenem e cilastina) possono essere aumentate.
Maribavir inibisce MATE1 in vitro. Non sono disponibili dati che indichino se la somministrazione concomitante di maribavir possa causare interazioni clinicamente rilevanti con i substrati sensibili di MATE1 (ad es. metformina).
Maribavir induce il CYP1A2 in vitro. Non sono disponibili dati che consentano una stima del rischio di interazione dovuta all'induzione del CYP1A2 in vivo. Non si può escludere una riduzione dell'efficacia dei substrati sensibili del CYP1A2, come tizanidina e teofillina.
L'uso concomitante di LIVTENCITY ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (cfr. Tabella 1). Quando gli immunosoppressori tacrolimus, ciclosporina, everolimus o sirolimus sono somministrati in concomitanza con LIVTENCITY, le concentrazioni degli immunosoppressori devono essere frequentemente monitorate per l'intera durata del trattamento con LIVTENCITY, soprattutto all'inizio e dopo la fine del trattamento con LIVTENCITY, aggiustando la dose ove necessario (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati» e la Tabella 1).
Maribavir ha inibito il trasportatore P-gp a concentrazioni clinicamente rilevanti in vitro. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di LIVTENCITY ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina (cfr. Tabella 1). Si raccomanda cautela quando LIVTENCITY viene usato in concomitanza con substrati sensibili della P-gp come digossina. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate e, se necessario, la dose di digossina deve essere ridotta (cfr. Tabella 1).
Si prevede che l'uso concomitante di LIVTENCITY e rosuvastatina, un substrato sensibile della BCRP, aumenti la concentrazione di rosuvastatina. Rosuvastatina è associata all'insorgenza di miopatia e rabdomiolisi (cfr. Tabella 1).
Informazioni generali
Se si effettuano adeguamenti della dose dei medicamenti concomitanti per via del trattamento con LIVTENCITY, tali dosi devono essere riadattate al termine del trattamento con LIVTENCITY. La Tabella 1 riporta un elenco di interazioni note o potenzialmente significative da un punto di vista clinico. Le interazioni indicate si basano su studi effettuati con LIVTENCITY o sono interazioni previste che possono verificarsi con LIVTENCITY (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tabella 1: interazioni e raccomandazioni posologiche per l'uso concomitante con altri medicamenti
Medicamento per area terapeutica | Effetto sul rapporto delle medie geometriche (IC 90%) (probabile meccanismo d'azione) | Raccomandazione relativa all'uso concomitante con maribavir |
Agenti di riduzione degli acidi gastrici |
Antiacidi (sospensione orale di idrossido di alluminio e magnesio) (dose singola da 20 ml, dose singola da 100 mg di maribavir) | ↔ maribavir AUC 0,89 (0,83, 0,96) Cmax 0,84 (0,75, 0,94) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Famotidina | Interazione non esaminata. Previsione: ↔ maribavir | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Omeprazolo
(dose singola da 40 mg, 400 mg di maribavir due volte al giorno) | ↔ maribavir ↑ rapporto di concentrazione plasmatica di omeprazolo/5-idrossiomeprazolo 1,71 (1,51, 1,92) 2 h post-dose (inibizione del CYP2C19) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Pantoprazolo | Interazione non esaminata. Previsione: Pantoprazolo ↑ (inibizione del CYP2C19) ↔ maribavir | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Antiaritmici |
Digossina (dose singola da 0,5 mg, 400 mg di maribavir due volte al giorno) | ↔ digossina AUC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (inibizione della P-gp) | Cautela con l'uso concomitante di maribavir e digossina. Controllare i livelli plasmatici di digossina e monitorare le concentrazioni sieriche di digossina. Potrebbe essere necessario ridurre la dose dei substrati sensibili della P-gp, come digossina, in caso di somministrazione concomitante con maribavir. |
Antibiotici |
Eritromicina | Interazione non esaminata. Previsione: ↑ maribavir (inibizione del CYP3A) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Anticonvulsivanti |
Carbamazepina
(dose singola da 400 mg, 400 mg–1200 mg di maribavir due volte al giorno) | Simulazioni di PBPK 800 mg di maribavir due volte al giorno con carbamazepina vs 400 mg di maribavir due volte al giorno da solo: AUC 1,40 (1,09, 1,67) Cmax 1,53 (1,22, 1,79) C12h 1,05 (0,71, 1,41) (induzione del CYP3A) | Si raccomanda un adeguamento della dose di maribavir a 800 mg due volte al giorno in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. |
Fenobarbital (100 mg una volta al giorno, 400 mg–1200 mg di maribavir due volte al giorno) | Simulazioni di PBPK 1200 mg di maribavir due volte al giorno con fenobarbital vs 400 mg di maribavir due volte al giorno da solo: AUC 1,80 (1,18, 2,35) Cmax 2,17 (1,69, 2,57) C12h 0,94 (0,22, 1,96) (induzione del CYP3A) | Si raccomanda un adeguamento della dose di maribavir a 1200 mg due volte al giorno in caso di somministrazione concomitante con fenobarbital. |
Fenitoina (300 mg una volta al giorno, 400 mg–1200 mg di maribavir due volte al giorno) | Simulazione di PBPK 1200 mg di maribavir due volte al giorno con fenitoina vs 400 mg di maribavir due volte al giorno da solo: AUC 1,70 (1,06, 2,46) Cmax 2,05 (1,49, 2,63) C12h 0,89 (0,26, 2,04) (induzione del CYP3A) | Si raccomanda un adeguamento della dose di maribavir a 1200 mg due volte al giorno in caso di somministrazione concomitante con fenitoina. |
Antinfiammatori |
Sulfasalazina | Interazione non esaminata. Previsione: ↑ sulfasalazina (inibizione di BCRP) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Antimicotici |
Ketoconazolo (dose singola da 400 mg, dose singola da 400 mg di maribavir) | ↑ maribavir AUC 1,53 (1,44, 1,63) Cmax 1,10 (1,01, 1,19) (inibizione di CYP3A e P-gp) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Voriconazolo (200 mg due volte al giorno, 400 mg di maribavir due volte al giorno) | Previsione: ↑ maribavir (inibizione del CYP3A) ↔ voriconazolo AUC 0,93 (0,83, 1,05) Cmax 1,00 (0,87, 1,15) (inibizione del CYP2C19) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Antipertensivi |
Diltiazem | Interazione non esaminata. Previsione: ↑ maribavir (inibizione del CYP3A) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Antimicobatterici |
Rifabutina | Interazione non esaminata. Previsione: ↓ maribavir (induzione del CYP3A) | L'uso concomitante di maribavir e rifabutina non è raccomandato a causa della possibile riduzione dell'efficacia di maribavir. |
Rifampicina (600 mg una volta al giorno, 400 mg di maribavir due volte al giorno) | ↓ maribavir AUC 0,40 (0,36, 0,44) Cmax 0,61 (0,52, 0,72) Ctrough 0,18 (0,14, 0,25) (induzione di CYP3A e CYP1A2) | L'uso concomitante di maribavir e rifampicina non è raccomandato a causa della possibile riduzione dell'efficacia di maribavir. |
Antitussivi |
Destrometorfano (dose singola da 30 mg, 400 mg di maribavir due volte al giorno) | ↔ destrometorfano AUC 0,97 (0,94, 1,00) Cmax 0,94 (0,88, 1,01) (inibizione del CYP2D6) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Stimolanti del SNC |
Preparati erboristici |
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Interazione non esaminata. Previsione: ↓ maribavir (induzione del CYP3A) | L'uso concomitante di maribavir ed erba di San Giovanni non è raccomandato a causa della possibile riduzione dell'efficacia di maribavir. |
Inibitori della HMG-CoA reduttasi |
Atorvastatina Fluvastatina Simvastatina | Interazione non esaminata. Previsione: ↑ inibitori della HMG-CoA reduttasi | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Rosuvastatinaa | Interazione non esaminata. Previsione: ↑ rosuvastatina (inibizione di BCRP) | Il paziente deve essere attentamente monitorato per eventi correlati a rosuvastatina, in particolare per l'insorgenza di miopatia e rabdomiolisi. |
Immunosoppressori |
Ciclosporinaa Everolimusa Sirolimusa | Interazione non esaminata. Previsione: ↑ ciclosporina, everolimus, sirolimus (inibizione di CYP3A/P-gp) | Le concentrazioni di ciclosporina, everolimus e sirolimus devono essere frequentemente monitorate, soprattutto all'inizio e dopo la fine del trattamento con LIVTENCITY, aggiustando la dose ove necessario. |
Tacrolimusa (dose stabile, due volte al giorno, dose totale giornaliera nell'intervallo: 0,5–16 mg; 400 mg di maribavir due volte al giorno) | ↑ tacrolimus AUC 1,51 (1,39, 1,65) Cmax 1,38 (1,20, 1,57) Ctrough 1,57 (1,41, 1,74) (inibizione di CYP3A/P-gp) | Le concentrazioni di tacrolimus devono essere frequentemente monitorate, soprattutto all'inizio e dopo la fine del trattamento con LIVTENCITY, aggiustando la dose ove necessario. |
Anticoagulanti orali |
Warfarin (dose singola da 10 mg, 400 mg di maribavir due volte al giorno) | ↔ S-warfarin AUC 1,01 (0,95, 1,07) (inibizione del CYP2C9) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
Contraccettivi orali |
Steroidi contraccettivi orali ad azione sistemica | Interazione non esaminata. Previsione: ↔ steroidi contraccettivi orali (inibizione del CYP3A) | Maribavir può essere usato in concomitanza con i contraccettivi orali. |
Sedativi |
Midazolam (dose singola orale da 0,075 mg, 400 mg di maribavir due volte al giorno) | ↔ midazolam AUC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) (inibizione del CYP3A) | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
↑ = aumento, ↓ = diminuzione, ↔ = nessuna variazione
IC = intervallo di confidenza
*AUC0-∞ per dose singola, AUC0-12 per dose due volte al giorno.
Nota: la tabella non è esaustiva, ma riporta solo esempi di interazioni clinicamente rilevanti.
a Cfr. le rispettive informazioni professionali.
Bambini e adolescenti
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Finora non sono disponibili esperienze per quanto riguarda l'uso di maribavir durante la gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). L'uso di LIVTENCITY non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se maribavir o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L'allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con LIVTENCITY.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi di fertilità nell'uomo con LIVTENCITY. In uno studio combinato di fertilità e sviluppo embriofetale nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità. Tuttavia, è stata osservata una riduzione della velocità di progressione rettilinea degli spermatozoi a esposizioni inferiori all'esposizione umana alla dose terapeutica raccomandata per l'uomo [RHD].
In studi preclinici in ratti e scimmie non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
LIVTENCITY non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di LIVTENCITY è stata esaminata nello Studio 303, nel quale 352 pazienti con diagnosi di infezione da CMV resistente/refrattaria sono stati randomizzati a un trattamento di 8 settimane con LIVTENCITY (N = 234) oppure a una monoterapia o terapia duale con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir (N= 117). Sono stati registrati gli eventi indesiderati che si sono verificati nella fase di trattamento e follow-up fino alla settimana 20 dello studio. L'esposizione media (SD) a LIVTENCITY è stata di 48,6 (13,82) giorni. I pazienti assegnati a LIVTENCITY sono stati trattati per un massimo di 60 giorni.
Gli effetti collaterali più comunemente segnalati, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti nel gruppo LIVTENCITY, sono stati: disturbo del gusto (46%), nausea (21%), diarrea (19%), vomito (14%) e stanchezza (12%). Gli effetti collaterali gravi più comunemente segnalati sono stati diarrea (2%) e nausea, peso diminuito, stanchezza, livello di farmaco immunosoppressivo aumentato e vomito, con una frequenza >1%.
Elenco degli effetti collaterali
I seguenti effetti collaterali sono stati descritti in pazienti trattati con LIVTENCITY in studi clinici. Di seguito, gli effetti collaterali sono elencati per classe sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000) o molto raro (<1/10 000).
Effetti collaterali descritti con LIVTENCITY
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: disturbo del gusto (46,2%)a
Comune: cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (18,8%), nausea (21,4%), vomito (14,1%)
Comune: dolore addominale superiore
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza (12,0%)
Comune: appetito ridotto
Esami diagnostici
Comune: livello di farmaco immunosoppressivo aumentatob, peso diminuito
a Disturbo del gusto comprende i seguenti termini preferiti: ageusia, disgeusia, ipogeusia e disturbo del gusto.
b Livello di farmaco immunosoppressivo aumentato comprende i seguenti termini preferiti: livello di farmaco immunosoppressivo aumentato e livello di farmaco aumentato.
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Disturbo del gusto
Disturbi del gusto (comprendono i seguenti termini preferiti: ageusia, disgeusia, ipogeusia e disturbo del gusto) si sono verificati nel 46% dei pazienti trattati con LIVTENCITY. Raramente questi eventi hanno portato all'interruzione di LIVTENCITY (0,9%) e, nella maggior parte dei pazienti, si sono risolti durante la terapia (37%) o entro una mediana di 7 giorni (stima di Kaplan-Meier, IC 95%: 4–8 giorni) dopo l'interruzione del trattamento.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono noti antidoti specifici per maribavir. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per la comparsa di effetti collaterali e di istituire un trattamento sintomatico appropriato. Dato l'elevato legame di maribavir alle proteine plasmatiche, non si prevede che la dialisi riduca in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di maribavir.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J05AX10
Meccanismo d'azione
L'attività antivirale di maribavir è mediata dall'inibizione competitiva dell'attività della proteina chinasi dell'enzima del gene UL97 del CMV umano (HCMV), che inibisce la fosforilazione proteica.
Attività antivirale
In vitro, maribavir inibisce in modo selettivo la replicazione di HCMV in saggi di riduzione della resa virale, ibridazione del DNA e riduzione delle placche in colture cellulari a concentrazioni submicromolari non citotossiche. I valori EC50 erano compresi tra 0,03 e 2,2 µM, a seconda della linea cellulare e dell'endpoint del singolo saggio. L'attività antivirale di maribavir nella coltura cellulare è stata esaminata anche in isolati clinici di CMV. I valori mediani EC50 erano pari rispettivamente a 0,1 μM (n=10, range 0,03–0,13 μM) e 0,28 μM (n=10, range 0,12–0,56 μM) al saggio di ibridazione del DNA e di riduzione delle placche.
Attività antivirale in combinazione
Quando testato in vitro in combinazione con altri agenti antivirali, maribavir ha evidenziato un forte antagonismo con ganciclovir. Non è stato invece osservato alcun effetto antagonistico in combinazione con letermovir, foscarnet e cidofovir.
Resistenza virale in colture cellulari
Maribavir non influisce sulla DNA polimerasi codificata da UL54 che, in presenza di determinate mutazioni, conferisce resistenza a ganciclovir/valganciclovir, foscarnet e/o cidofovir. Le seguenti mutazioni del gene UL97 conferiscono resistenza a maribavir: L337M, F342Y, V353A, L397R, T409M, H411L/N/Y e C480F. Tali mutazioni conferiscono una resistenza corrispondente a un aumento che varia da 3,5 a >200 volte i valori EC50. Le varianti del gene UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC e 301-311del) hanno conferito soltanto una lieve resistenza a maribavir (aumento inferiore a 5 volte dei valori EC50).
Resistenza virale negli studi clinici
Negli Studi di fase 2 202 e 203, che hanno valutato maribavir in 279 pazienti sottoposti a HSCT o trapianto di organo solido, i dati di genotipizzazione del gene pUL97 dopo il trattamento di 23 dei 29 pazienti, che avevano inizialmente raggiunto la clearance della viremia e successivamente hanno manifestato una nuova infezione da CMV durante il trattamento con maribavir, hanno mostrato che 17 pazienti presentavano le mutazioni T409M o H411Y e 6 pazienti la mutazione C480F. Tra i 25 pazienti che non hanno risposto alla terapia con maribavir dopo più di 14 giorni di terapia, 9 presentavano la mutazione T409M o H411Y e 5 la mutazione C480F. Un'ulteriore genotipizzazione di pUL27 è stata eseguita in 39 pazienti nello Studio 202 e in 43 pazienti nello Studio 203. L'unica sostituzione amminoacidica associata a resistenza in pUL27 non rilevata al basale era G344D. L'analisi fenotipica dei ricombinanti pUL27 e pUL97 ha mostrato che le mutazioni di pUL97 T409M, H411Y e C480F aumentavano rispettivamente di 78, 15 e 224 volte la EC50 di maribavir rispetto al ceppo wild-type. Nessuna resistenza è stata rilevata per la mutazione G344D di pUL27.
Nello Studio 303 di fase 3, che ha valutato maribavir in pazienti con resistenza fenotipica a valganciclovir/ganciclovir, l'analisi della sequenza del DNA delle intere regioni codificanti di pUL97 e pUL27 è stata eseguita su 134 sequenze accoppiate di pazienti trattati con maribavir. Le sostituzioni di pUL97 emergenti dal trattamento, F342Y (4,5 volte), T409M (78 volte), H411L/N/Y (rispettivamente 69, 9 e 12 volte) e/o C480F (224 volte), sono state riscontrate in 60 pazienti ed erano associate a una mancata risposta (47 pazienti erano fallimenti terapeutici e 13 pazienti hanno avuto recidive). Un paziente con sostituzione L193F di pUL27 (sensibilità a maribavir ridotta di 2,6 volte) al basale non ha raggiunto l'endpoint primario dello studio. Inoltre, le seguenti mutazioni multiple sono state associate alla mancanza di risposta: F342Y+T409M+H411N (78 volte), C480F+H411L+H411Y (224 volte), F342Y+H411Y (56 volte), T409M+C480F (224 volte) e H411Y+C480F (224 volte).
Resistenza crociata
In colture cellulari e studi clinici è stata osservata resistenza crociata tra maribavir e ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV). Nello Studio 303 di fase 3, un totale di 44 pazienti nel braccio maribavir presentava sostituzioni associate a resistenza emergente dal trattamento (RAS), nei confronti della terapia assegnata dallo sperimentatore (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Di questi, 24 hanno presentato le RAS emergenti dal trattamento C480F o F342Y, entrambe con resistenza crociata sia a ganciclovir/valganciclovir sia a maribavir. Di questi 24 pazienti, 1 (0,04%) ha raggiunto l'endpoint primario. Complessivamente, solo otto dei 44 pazienti hanno raggiunto l'endpoint primario.
Le sostituzioni di pUL97 associate a resistenza a vGCV/GCV, F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L e Y617del, riducono la suscettibilità a maribavir di >4,5 volte. Altri tipi di resistenze a vGCV/GCV non sono stati valutati per la resistenza crociata a maribavir. Le sostituzioni della DNA polimerasi di pUL54 che conferiscono resistenza a vGCV/GCV, cidofovir o foscarnet sono rimaste suscettibili a maribavir.
Le sostituzioni di pUL97 F342Y e C480F sono sostituzioni associate a resistenza emergenti dal trattamento con maribavir che conferiscono una suscettibilità ridotta di >1,5 volte a vGCV/GCV, riduzione che è associata a resistenza fenotipica a vGCV/GCV. La rilevanza clinica di questa resistenza crociata a vGCV/GCV per queste sostituzioni non è nota. Il virus resistente a maribavir è rimasto suscettibile a cidofovir e foscarnet. Inoltre, non sono state riportate sostituzioni di pUL27 associate a resistenza a maribavir valutate per la resistenza crociata a vGCV/GCV, cidofovir o foscarnet. Data l'assenza di sostituzioni di pUL27 associate a resistenza per questi medicamenti, non è prevista resistenza crociata per le sostituzioni di pUL27 di maribavir.
Farmacodinamica
Elettrofisiologia cardiaca
L'effetto di maribavir a dosi fino a 1200 mg sull'intervallo QT è stato valutato in un apposito studio di crossover randomizzato, a dosi singole, controllato con placebo e controllo attivo (moxifloxacina 400 mg per via orale) a 4 fasi condotto in 52 partecipanti sani. La somministrazione di 1200 mg di maribavir non ha prodotto un prolungamento significativo dell'intervallo QT, sebbene le concentrazioni plasmatiche di picco fossero circa il doppio delle concentrazioni di picco allo stato stazionario dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno in pazienti trapiantati.
Efficacia clinica
LIVTENCITY è stato esaminato in uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, di fase 3 (Studio SHP620-303) volto a valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento con LIVTENCITY rispetto a una terapia assegnata dallo sperimentatore in 352 pazienti sottoposti a HSCT o trapianto di organo solido con infezioni da CMV refrattari al trattamento con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir, tra cui infezioni da CMV con o senza resistenza confermata a uno o più principi attivi anti-CMV.
I pazienti sono stati stratificati per tipo di trapianto (HSCT o trapianto di organo solido) e carica virale alla visita preliminare, quindi randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere LIVTENCITY 400 mg due volte al giorno o una terapia assegnata dallo sperimentatore (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir) per 8 settimane, seguite da 12 settimane di follow-up.
I partecipanti allo studio avevano un'età media di 53 anni e la maggior parte di loro era di sesso maschile (61%), bianco (76%) e non ispanico o latino-americano (83%), con distribuzioni simili tra i due bracci di trattamento. Le caratteristiche della malattia al basale sono riassunte nella Tabella 2 riportata di seguito.
Tabella 2: riassunto delle caratteristiche della malattia dal basale nella popolazione dello Studio 303
Caratteristicaa | Terapia assegnata dallo sperimentatore (N = 117) | LIVTENCITY 400 mg due volte al giorno (N = 235) |
Terapia assegnata dallo sperimentatore |
Foscarnet | 47 (41) | n/d |
Ganciclovir/valganciclovir | 56 (48) | n/d |
Cidofovir | 6 (5) | n/d |
Foscarnet+ganciclovir/valganciclovir | 7 (6) | n/d |
Tipo di trapianto, n (%) |
HSCT | 48 (41) | 93 (40) |
Trapianto di organo solidob | 69 (59) | 142 (60) |
Renee | 32 (46) | 74 (52) |
Polmonee | 22 (32) | 40 (28) |
Cuoree | 9 (13) | 14 (10) |
Multiploe | 5 (7) | 5 (4) |
Fegatoe | 1 (1) | 6 (4) |
Pancrease | 0 | 2 (1) |
Intestinoe | 0 | 1 (1) |
Suddivisione dei livelli di DNA del CMV secondo il laboratorio centrale, n (%)c |
Alti | 7 (6) | 14 (6) |
Medi | 25 (21) | 68 (29) |
Bassi | 85 (73) | 153 (65) |
Infezione da CMV sintomatica al basaled |
No | 109 (93) | 214 (91) |
Sìd | 8 (7) | 21 (9) |
Sindrome da CMV (solo riceventi di trapianto di organo solido), n (%)d, e, f | 7 (88) | 10 (48) |
Malattia tissutale invasiva, n (%)d, e, f | 1 (13) | 12 (57) |
CMV = citomegalovirus, DNA = acido desossiribonucleico, HSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche, Max = massimo, Min = minimo, N = numero di pazienti.
a Il basale è stato definito come ultimo valore alla data della prima dose del trattamento assegnato nello studio o prima di tale data, oppure data di randomizzazione per i pazienti che non hanno ricevuto il trattamento assegnato nello studio.
b Trapianto più recente.
c Ai fini dell'analisi, la carica virale è stata definita in base ai risultati della qPCR del DNA plasmatico di CMV al basale come riportato dal laboratorio centrale specializzato come alta (≥91.000 U.I./ml), media (≥9100 e < 91.000 U.I./ml) e bassa (< 9100 U.I./ml).
d Confermata dalla Commissione di aggiudicazione degli endpoint (Endpoint Adjudication Committee, EAC).
e Le percentuali si basano sul numero di pazienti all'interno della categoria.
f I pazienti potevano presentare sindrome da CMV e malattia tissutale invasiva.
L'endpoint primario di efficacia era la clearance della viremia da CMV (concentrazione plasmatica del DNA del CMV inferiore al limite di quantificazione, ossia <137 U.I./ml) alla settimana 8. L'endpoint secondario principale era la clearance della viremia da CMV e il controllo dei sintomi dell'infezione da CMV alla settimana 8, con mantenimento di questo effetto del trattamento fino alla settimana 16 dello studio.
Tabella 3: analisi dell'endpoint di efficacia primario e secondario principale (popolazione randomizzata) nello Studio 303
| Terapia assegnata dallo sperimentatore (N = 117) n (%) | LIVTENCITY 400 mg due volte al giorno (N = 235) n (%) |
Endpoint primario: clearance della viremia da CMV alla settimana 8 |
Totale | | |
Pazienti con risposta | 28 (24) | 131 (56) |
Differenza aggiustata della percentuale dei pazienti con risposta (IC 95)a | | 32,8 (22,8, 42,7) |
Valore p aggiustatoa | | < 0,001 |
Endpoint secondario principale: clearance della viremia da CMV e controllo dei sintomi dell'infezione da CMVb alla settimana 8, con mantenimento fino alla settimana 16b |
Totale | | |
Pazienti con risposta | 12 (10) | 44 (19) |
Differenza aggiustata della percentuale dei pazienti con risposta (IC 95)a | | 9,45 (2,0, 16,9) |
Valore p aggiustatoa | | 0,013 |
IC = intervallo di confidenza; CMV = citomegalovirus; N = numero di pazienti.
a Il test di Cochran-Mantel-Haenszel con media ponderata è stato utilizzato per la differenza aggiustata delle percentuali (con maribavir e terapia assegnata dallo sperimentatore), il corrispondente IC 95% e il valore p dopo aggiustamento per tipo di trapianto e concentrazione plasmatica del DNA del CMV al basale.
b Il controllo dei sintomi dell'infezione da CMV è stato definito come risoluzione o miglioramento della malattia tissutale invasiva o della sindrome da CMV per i pazienti sintomatici al basale oppure assenza di nuovi sintomi per i pazienti asintomatici al basale.
I motivi del mancato raggiungimento dell'endpoint primario sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4: analisi del mancato raggiungimento dell'endpoint di efficacia primario
Risultato alla settimana 8 | Terapia assegnata dallo sperimentatore N=117 n (%) | LIVTENCITY N=235 n (%) |
Pazienti con risposta (livello confermato di DNA <LLOQ)a | 28 (24) | 131 (56) |
Pazienti senza risposta: | 89 (76) | 104 (44) |
A causa di fallimento virologico: | 42 (36) | 80 (34) |
·DNA del CMV mai <LLOQ | 35 (30) | 48 (20) |
·Breakthrough del DNA del CMVb | 7 (6) | 32 (14) |
A causa dell'interruzione del medicamento/dello studio: | 44 (38) | 21 (9) |
·Effetti collaterali | 26 (22) | 8 (3) |
·Decessi | 3 (3) | 10 (4) |
·Revoca del consenso | 9 (8) | 1 (<1) |
·Altri motivic | 6 (5) | 2 (1) |
Per altri motivi, ma rimasti nello studiod | 3 (3) | 3 (1) |
CMV = citomegalovirus, DNA = acido desossiribonucleico, LLOQ = limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification), N = numero di pazienti.
Le percentuali si basano sul numero di pazienti nel gruppo randomizzato.
a Livello confermato di DNA del CMV <LLOQ alla fine della settimana 8 (2 campioni consecutivi a distanza di almeno 5 giorni con livelli di DNA < LLOQ [ossia <137 U.I/ml]).
b Breakthrough del DNA del CMV = raggiungimento di livelli confermati di DNA di CMV <LLOQ, successivamente rilevabili.
c Altri motivi = motivi diversi da effetti collaterali, decesso e revoca del consenso, ad es. mancanza di efficacia e non aderenza.
d Comprende i pazienti che hanno concluso il trattamento dello studio senza risposta.
L'effetto del trattamento è stato uniforme nei principali sottogruppi, il che depone a favore della generalizzabilità dei risultati dello studio (cfr. Tabella 5).
Tabella 5: percentuale dei pazienti con risposta per sottogruppo nello Studio 303
| Terapia assegnata dallo sperimentatore (N = 117) | LIVTENCITY 400 mg due volte al giorno (N = 235) |
| n/N | % | n/N | % |
Tipo di trapianto |
Organo solido | 18/69 | 26 | 79/142 | 56 |
HSCT | 10/48 | 21 | 52/93 | 56 |
Carica virale di DNA del CMV al basale |
Bassa | 21/85 | 25 | 95/153 | 62 |
Media/alta | 7/32 | 22 | 36/82 | 44 |
Resistenza genotipica ad altri agenti anti-CMV |
Sì | 14/69 | 20 | 76/121 | 63 |
No | 11/34 | 32 | 42/96 | 44 |
Sindrome/malattia da CMV al basale |
Sì | 1/8 | 13 | 10/21 | 48 |
No | 27/109 | 25 | 121/214 | 57 |
Fascia di età |
18–44 anni | 8/32 | 25 | 28/55 | 51 |
45–64 anni | 19/69 | 28 | 71/126 | 56 |
≥65 anni | 1/16 | 6 | 32/54 | 59 |
CMV = citomegalovirus, DNA = acido desossiribonucleico, HSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Recidiva
Una recidiva con necessità di trattamento anti-CMV dopo la settimana 8 è stata riportata per 34/131 (26,0%) dei pazienti trattati con LIVTENCITY e 10/28 (35,7%) dei pazienti trattati con la terapia assegnata dallo sperimentatore. Il tempo mediano alla recidiva dopo la clearance della viremia da CMV è stato di 21 giorni (range 13–80) nel gruppo trattato con LIVTENCITY e 22 giorni (range 14–36) nel gruppo trattato con la terapia assegnata dallo sperimentatore.
Braccio della terapia al bisogno
Ventidue pazienti hanno ricevuto LIVTENCITY come terapia al bisogno a causa del peggioramento della viremia o di infezioni da CMV nuove/persistenti (7 pazienti, 31,8%) o per mancanza di miglioramento dell'infezione da CMV più intolleranza alla terapia assegnata dallo sperimentatore (15 pazienti, 68,2%). Di questi 22 pazienti, 11 (50,0%) hanno raggiunto la clearance confermata della viremia da CMV alla settimana 8 di terapia al bisogno con LIVTENCITY, mentre 11 pazienti (50,0%) non hanno risposto alla terapia.
Complessivamente, i risultati positivi dello Studio 303 sono stati coerenti con i risultati degli studi di fase 2; di conseguenza, questi risultati preliminari depongono a favore dell'uso di LIVTENCITY per il trattamento delle infezioni e delle malattie da CMV dopo un trapianto negli adulti.
Bambini e adolescenti
L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con LIVTENCITY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell'infezione da citomegalovirus (per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti, cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Farmacocinetica
Assorbimento
L'attività farmacologica di maribavir dipende dal composto progenitore. La farmacocinetica di maribavir è stata caratterizzata dopo somministrazione orale in volontari sani e in pazienti trapiantati. L'esposizione a maribavir è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose. Nei volontari sani, i valori della media geometrica di AUC0-τ, Cmax e Ctrough allo stato stazionario stimati in un'analisi farmacocinetica di popolazione erano pari rispettivamente a 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml e 2,89 µg/ml dopo somministrazione orale di 400 mg di maribavir due volte al giorno.
Nei pazienti trapiantati, l'esposizione allo stato stazionario dopo somministrazione orale di 400 mg di maribavir due volte al giorno è riportata di seguito e si basa su un'analisi farmacocinetica di popolazione. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2 giorni, con un tasso di accumulo di 1,47 per l'AUC e di 1,37 per la Cmax.
Tabella 6: proprietà farmacocinetiche di maribavir sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione
Parametro GM (% CV) | AUC0-τ µg*h/ml | Cmax µg/ml | Ctrough µg/ml |
Maribavir 400 mg due volte al giorno | 128 (50,7%) | 17,2 (39,3%) | 4,90 (89,7%) |
GM: media geometrica, % CV: coefficiente geometrico di variazione |
Maribavir è stato assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime sono state raggiunte da 1,0 a 3,0 ore dopo la somministrazione. L'esposizione a maribavir non è alterata dalla frantumazione della compressa, dalla somministrazione della compressa frantumata attraverso il naso o la bocca mediante sondino nasogastrico o dagli antiacidi.
La variabilità intraindividuale (<22%) e interindividuale (<37%) dei parametri farmacocinetici di maribavir è da lieve a moderata.
Influenza del cibo
Nei volontari sani, la somministrazione orale di una singola dose da 400 mg di maribavir con un pasto a medio contenuto di grassi non ha avuto effetti statisticamente significativi sull'esposizione complessiva (AUC) e ha ridotto del 28% la Cmax di maribavir. Maribavir può essere assunto per via orale con o senza cibo, come avvenuto negli studi clinici.
Distribuzione
Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, si stima che il volume di distribuzione apparente medio allo stato stazionario sia di 27,3 l.
Il legame di maribavir alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 98,0% nell'intervallo di concentrazione di 0,05–200 μg/ml. Il legame alle proteine di maribavir ex vivo (98,5%–99,0%) è coerente con i dati in vitro, senza alcuna differenza apparente osservata tra volontari sani, pazienti con compromissione epatica (moderata) o renale (lieve, moderata o severa), pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o pazienti trapiantati.
Maribavir può attraversare la barriera emato-retinica e, sulla base dei risultati di studi non clinici, la barriera ematoencefalica, ma si prevede che il passaggio nel SNC sia basso rispetto ai livelli plasmatici.
Metabolismo
Maribavir è metabolizzato principalmente nel fegato tramite il CYP3A4 (via metabolica primaria; frazione metabolizzata stimata di almeno il 35%) e, in misura minore, anche tramite il CYP1A2 (frazione metabolizzata stimata non superiore al 25%). Il principale metabolita di maribavir è formato per N-dealchilazione della frazione isopropilica ed è considerato farmacologicamente inattivo. Il rapporto del metabolita con il composto progenitore per questo metabolita principale nel plasma era di 0,15–0,20.
Studi in vitro hanno rivelato che la degradazione di maribavir non è mediata da CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A10 o UGT2B15. Più enzimi UGT, nella fattispecie UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 e forse UGT1A9, sono coinvolti nella glucuronidazione di maribavir nell'uomo. Tuttavia, sulla base dei dati in vitro, il contributo della glucuronidazione alla clearance complessiva di maribavir è basso.
Eliminazione
La clearance orale media di maribavir è di 2,85 l/h; l'emivita media di eliminazione osservata con la somministrazione due volte al giorno è di 4,32 ore e l'emivita di eliminazione terminale media di 11,8 ore (quest'ultima è stata stimata con un'analisi farmacocinetica di popolazione). Dopo somministrazione di una dose singola di [14C]-maribavir, circa il 61% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 14% nelle feci, prevalentemente come metabolita principale inattivo. L'escrezione urinaria di maribavir immodificato è minima.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disfunzioni renali
Dopo una dose singola da 400 mg di maribavir non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di compromissione renale di grado lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] compresa tra 60 e 89 ml/min), moderato (eGFR compresa tra 30 e 59 ml/min) e severo (eGFR inferiore a 30 ml/min) sui parametri farmacocinetici di maribavir. L'aumento massimo dell'AUC di maribavir tra i pazienti con compromissione renale di grado lieve/moderato o severo e soggetti con funzionalità renale normale è stato ≤67%.
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di compromissione epatica di grado moderato (classe Child-Pugh B, punteggio 7–9) sui parametri farmacocinetici di maribavir non legato o totale dopo una dose singola da 200 mg di maribavir. Rispetto ai controlli sani, AUC e Cmax erano rispettivamente del 26% e del 35% più alte nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato.
Età, sesso, razza, appartenenza etnica e peso
In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età (18–79 anni), il sesso, la razza (caucasica, nera, asiatica o altra), l'appartenenza etnica (ispanica/latino-americana o non-ispanica/latino-americana) e il peso corporeo (36–141 kg) non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di maribavir.
Tipi di trapianto
I tipi di trapianto (HSCT vs organo solido), la tipologia di organo trapiantato (fegato, polmone, rene o cuore) o la presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD, n=12) non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di maribavir.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
In studi di farmacologia di sicurezza, maribavir non ha avuto effetti rilevanti sul SNC, sul sistema cardiocircolatorio o respiratorio o sulle funzioni autonomiche.
Tossicità a lungo termine
In topi, ratti e scimmie sono state osservate anemia rigenerativa e iperplasia della mucosa nel tratto intestinale, associate a disidratazione e accompagnate da osservazioni cliniche di feci da molli a liquide e da alterazioni elettrolitiche. L'esposizione alla dose senza effetti avversi (no observed adverse effect level, NOAEL) nelle specie esaminate è stata inferiore alla dose raccomandata nell'uomo (recommended human dose, RHD).
LIVTENCITY non ha evidenziato fototossicità in vitro.
Cancerogenicità
Maribavir non è cancerogeno nei ratti a dosi fino a 100 mg/kg/die. Tuttavia, l'esposizione è stata inferiore a quella umana alla RHD. Nei topi maschi è stata riscontrata un'aumentata incidenza di emangioma, emangiosarcoma e combinazione di emangioma/emangiosarcoma in numerosi tessuti a una dose di 150 mg/kg/die. La trasferibilità del rischio all'uomo è incerta, data l'assenza di effetti nelle femmine di topo e ratto dopo 104 settimane di somministrazione e di effetti proliferativi neoplastici nei topi maschi e femmina dopo 13 settimane di somministrazione, la negatività della batteria di test genotossici e la diversa durata della somministrazione nell'uomo. Non è stata osservata cancerogenicità a una dose di 75 mg/kg/die. L'esposizione a questa dose era inferiore all'esposizione alla RHD.
Mutagenicità
Maribavir non è risultato mutageno a un test di mutazione batterica e non clastogenico al test del micronucleo del midollo osseo. Nel test del linfoma di topo, maribavir ha evidenziato un potenziale mutageno in assenza di attivazione metabolica e i risultati in presenza di attivazione metabolica non sono stati chiari. Complessivamente, l'evidenza indica che maribavir non presenta alcun potenziale genotossico.
Tossicità per la riproduzione
In uno studio combinato di fertilità e sviluppo embriofetale nei ratti, maribavir non ha mostrato effetti sulla fertilità. Tuttavia, nei ratti maschi è stata osservata una riduzione della velocità di progressione rettilinea degli spermatozoi dopo dosi ≥100 mg/kg/die (inferiori all'esposizione alla RHD).
Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti a dosi fino a 400 mg/kg/die, maribavir non ha compromesso né la fertilità e la capacità di accoppiamento della prole né la capacità di portare avanti la gestazione e di partorire prole viva.
In uno studio combinato di fertilità e sviluppo embriofetale nei ratti, maribavir non ha mostrato effetti sulla crescita embriofetale o sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 400 mg/kg/die. Una riduzione del numero di feti vitali e un aumento dei riassorbimenti precoci e delle perdite post-impianto sono stati osservati solo a dosi tossiche per la madre ≥100 mg/kg/die (l'esposizione corrisponde a circa la metà dell'esposizione umana alla RHD).
Nello studio sulla tossicità per lo sviluppo pre- e post-natale, a dosi di maribavir ≥150 mg/kg/die sono stati osservati una ridotta sopravvivenza della prole per mancanza di cure materne e un ridotto aumento ponderale associato a un ritardo nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo (distacco del padiglione auricolare, apertura degli occhi e separazione del prepuzio). Non sono stati osservati effetti con 50 mg/kg/die (esposizione inferiore a quella umana alla RHD).
Nei conigli, maribavir non ha mostrato effetti sulla crescita embriofetale o sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 100 mg/kg/die (a un'esposizione inferiore a quella umana ottenuta alla RHD).
Tossicità in animali giovani
Non è stata osservata tossicità a dosi fino a 100 mg/kg/die nei ratti giovani.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Influenza su metodi diagnostici
Non applicabile.
Stabilità
LIVTENCITY può essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata con «EXP» sull'etichetta e sulla scatola. Il medicamento non deve essere usato dopo la data di scadenza.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare nella confezione originale. Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
I medicamenti non utilizzati o i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
68492 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 28 o 56 compresse rivestite con film (A).
Titolare dell’omologazione
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Stato dell'informazione
Marzo 2023