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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

LIVTENCITY^®

Takeda Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Maribavir.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (E470b), Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350 (d.h. Polyethylenglykol) (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Brillantblau FCF Aluminiumlack (E133).

Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.105 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200 mg Maribavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

LIVTENCITY ist indiziert zur Behandlung einer Cytomegalievirus (CMV)-Infektion und/oder Erkrankung, die gegenüber einer oder mehreren vorherigen Therapien, einschliesslich Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet refraktär (mit oder ohne Resistenz) ist, bei erwachsenen Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer soliden Organtransplantation (SOT) unterzogen haben (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von LIVTENCITY beträgt 400 mg (zwei Tabletten zu 200 mg) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesdosis von 800 mg über 8 Wochen. Die Behandlungsdauer sollte basierend auf den klinischen und virologischen Merkmalen jedes Patienten individuell angepasst werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte Eigenschaften/Wirkungen und Pharmakokinetik).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von LIVTENCITY erforderlich. Die Gabe von LIVTENCITY wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) einschliesslich Dialysepatienten nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von LIVTENCITY erforderlich. Die Gabe von LIVTENCITY wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Kinder und Jugendliche

LIVTENCITY ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.

Art der Anwendung

LIVTENCITY ist nur zum Einnehmen bestimmt und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung kann als ganze oder zerstossene Tablette eingenommen oder als zerstossene Tablette über Nase oder Mund mittels Magensonde gegeben werden.

Dosisanpassung

Die gleichzeitigte Anwendung von LIVTENCITY und starken Induktoren von Cytochrom-P450-3A (CYP3A) wie Rifampicin, Rifabutin oder Johanniskraut wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Maribavir vermindert sein kann. Wird LIVTENCITY zusammen mit anderen starken oder mässigen CYP3A-Induktoren angewendet, muss die Dosis von LIVTENCITY möglicherweise erhöht werden (siehe Abschnitte Interaktionen und Pharmakokinetik).

Versäumte Dosis

Die Patienten sind anzuweisen, eine versäumte Dosis von LIVTENCITY nachzuholen, sobald dies bemerkt wird. Falls sich diese nicht erinnern, bis es schon Zeit ist, die nächste Dosis einzunehmen, soll die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden. Die Patienten dürfen ihre nächste Dosis nicht verdoppeln oder mehr einnehmen als verschrieben.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit Ganciclovir oder Valganciclovir (siehe Abschnitt Interaktionen).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

CMV-Erkrankung mit ZNS-Beteiligung

LIVTENCITY wurde nicht bei Patienten mit CMV-Infektion mit ZNS-Beteiligung untersucht. Basierend auf nicht-klinischen Daten kann Maribavir die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwinden, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Daher ist nicht zu erwarten, dass LIVTENCITY bei der Behandlung von CMV-Infektionen mit ZNS-Beteiligung (z.B. Meningoenzephalitis) wirksam ist.

Virologisches Versagen während der Behandlung und Rückfall nach der Behandlung

Während und nach der Behandlung mit LIVTENCITY kann es zu einem virologischen Versagen aufgrund von Resistenzen kommen. Ein virologisches Rezidiv während der Nachbehandlungsphase trat normalerweise innerhalb von 4-8 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf. Einige mit Maribavir-pUL97-Resistenz assoziierte Substitutionen verleihen Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Valganciclovir. Überwachen Sie die CMV-DNA-Spiegel und prüfen Sie auf Maribavir-Resistenz, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht oder Rückfälle aufweist.

Risiko von Nebenwirkungen oder einer verminderten therapeutischen Wirkung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY und bestimmten Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kann es zu folgenden Auswirkungen kommen:

·mögliche klinisch bedeutsame Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten Exposition gegenüber den Begleitmedikamenten

·verminderte therapeutische Wirkung von LIVTENCITY.

In Tabelle 1 sind Massnahmen zur Vorbeugung oder Handhabung dieser bekannten oder potenziell bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen einschliesslich Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Interaktionen).

Anwendung mit immunsupprimierenden Wirkstoffen

LIVTENCITY kann die Wirkstoffkonzentrationen immunsupprimierender Wirkstoffe erhöhen, die Cytochrom-P450(CYP)3A-/P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (einschliesslich Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus und Everolimus). Die Konzentrationen immunsupprimierender Wirkstoffe müssen während der gesamten Behandlung mit LIVTENCITY häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitte Interaktionen, Unerwünschte Wirkungen und Pharmakokinetik).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf LIVTENCITY

Maribavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert, und es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Maribavir beeinflussen (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut sollte vermieden werden, da es zu einem erheblichen Abfall der Plasmakonzentrationen von Maribavir und dadurch zu einer verminderten Wirksamkeit kommen kann. In diesem Fall sollte eine andere Antibiotika- oder Tuberkulosetherapie, bzw. antidepressive Therapie mit geringerem Potenzial einer CYP3A-Induktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit anderen starken oder mässig starken CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, es sind jedoch erniedrigte Konzentrationen von Maribavir zu erwarten. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken oder mässig starken CYP3A-Induktoren nicht vermeiden lässt, sollte eine Erhöhung der Dosis von LIVTENCITY gemäss Tabelle 1 in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maribavir führen (siehe Abschnitt Interaktionen). Bei gleichzeitiger Anwendung von Maribavir und CYP3A-Hemmern ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

Wirkung von LIVTENCITY auf andere Arzneimittel

LIVTENCITY darf nicht zusammen mit Valganciclovir/Ganciclovir angewendet werden. LIVTENCITY kann die antivirale Wirkung von Ganciclovir und Valganciclovir antagonisieren, da es die Serin/Threoninkinase UL97 des humanen CMV hemmt, welche für die Aktivierung/Phosphorylierung von Ganciclovir und Valganciclovir benötigt wird (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Eigenschaften/Wirkungen).

Auf Grundlage der Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen und von klinischen Ergebnissen zu Arzneimittelwechselwirkungen (Tabelle 1) sind bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zu erwarten, wenn LIVTENCITY gleichzeitig mit Substraten von 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 und 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6; der Gallensalzexportpumpe (bile salt export pump, BSEP); MATE (multidrug and toxin extrusion protein) 2K; Organo-Anion-Transporter (OAT)1; Organo-Kation-Transporter (organic cation transporter), OCT1 und OCT2; Organo-Anion-Transporter-Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3 angewendet wird, ausser für die nachfolgenden Arzneimittel.

In vitro hemmt Maribavir OAT3, daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch OAT3 transportiert werden, erhöht sein (z. B.: Ciprofloxacin, Imipenem und Cilastin).

In vitro hemmt Maribavir MATE1. Es liegen keine klinischen Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Verabreichung von Maribavir mit empfindlichen MATE1-Substraten (z.B. Metformin) möglicherweise zu klinisch relevanten Wechselwirkungen führen könnte.

In vitro induziert Maribavir CYP1A2. Es liegen keine klinischen Daten zur Abschätzung des Interaktionsrisikos durch eine CYP1A2 Induktion in vivo vor. Die Abnahme der Wirksamkeit empfindlicher CYP1A2 Substrate wie Tizanidin und Theophyllin kann nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY erhöhte die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus (siehe Tabelle 1). Wenn die Immunsuppressiva Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus oder Sirolimus zusammen mit LIVTENCITY angewendet werden, müssen die Konzentrationen der immunsupprimierenden Wirkstoffe während der gesamten Behandlung mit LIVTENCITY häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen und Tabelle 1).

Bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmte Maribavir den P-gp-Transporter in vitro. In einer klinischen Studie erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von LIVTENCITY die Plasmakonzentrationen von Digoxin (siehe Tabelle 1). Bei gleichzeitiger Anwendung von LIVTENCITY und sensitiven P-gp Substraten wie Digoxin ist Vorsicht geboten. Die Digoxinkonzentrationen im Serum sollten überwacht werden, und die Digoxindosis muss gegebenenfalls reduziert werden (siehe Tabelle 1).

Bei gleichzeitiger Anwendung von LIVTENCITY und Rosuvastatin, einem empfindlichen BCRP-Substrat, ist die Konzentration von Rosuvastatin vermutlich erhöht. Rosuvastatin ist mit dem Auftreten von Myopathie und Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Tabelle 1).

Allgemeine Informationen

Falls aufgrund einer Anwendung von LIVTENCITY Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von LIVTENCITY die Dosen erneut angepasst werden. Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen. Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit LIVTENCITY durchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter LIVTENCITY auftreten können (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

↑ = Anstieg, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung

KI = Konfidenzintervall

*AUC_0-∞ für Einzeldosis, AUC_0-12 für zweimal tägliche Dosis.

Hinweis: Die Tabelle ist nicht vollständig, sondern enthält lediglich Beispiele für klinisch bedeutsame Wechselwirkungen.

^a Siehe die entsprechende Fachinformation.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Maribavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Die Anwendung von LIVTENCITY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Maribavir oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit LIVTENCITY unterbrochen werden.

Fertilität

Mit LIVTENCITY wurden keine Untersuchungen zur Fertilität beim Menschen durchgeführt. Bei Ratten wurden in einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung keine Auswirkungen auf Fertilität festgestellt. Bei Expositionen die unter der Humanexposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis [EHD] trat jedoch eine Abnahme der geradlinigen Geschwindigkeit der Spermien auf.

In präklinischen Studien an Ratten und Affen gab es keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

LIVTENCITY hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von LIVTENCITY wurde in Studie 303 untersucht, in der 352 Patienten nach Diagnose einer resistenten/refraktären CMV-Infektion randomisiert einer 8-wöchigen Behandlung mit LIVTENCITY (N = 234) oder einer vom Prüfarzt bestimmten Mono- oder Dualtherapie mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir (N = 117) zugewiesen wurden. Die in der Behandlungs- und Nachbeobachtungsphase bis Studienwoche 20 aufgetretenen unerwünschten Ereignisse wurden aufgezeichnet. Die mittlere Exposition (SD) gegenüber LIVTENCITY betrug 48,6 (13,82) Tage. Mit LIVTENCITY behandelte Patienten wurden maximal 60 Tage lang behandelt.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten in der LIVTENCITY-Gruppe auftraten, waren: Geschmacksstörung (46 %), Übelkeit (21 %), Diarrhoe (19 %), Erbrechen (14 %) und Ermüdung (12 %). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (2 %) sowie Übelkeit, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, erhöhter Immunsuppressivumspiegel und Erbrechen mit einer Häufigkeit von > 1 %.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beschrieben, die LIVTENCITY in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10000).

Unter LIVTENCITY beschriebene Nebenwirkungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Geschmacksstörung (46.2 %)^a

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (18.8 %), Übelkeit (21.4 %), Erbrechen (14.1 %)

Häufig: Schmerzen im Oberbauch

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (12.0 %)

Häufig: Verminderter Appetit

Untersuchungen

Häufig: Immunsuppressivumspiegel erhöht^b, Gewicht erniedrigt

^a Geschmacksstörung umfasst die folgenden gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen: Ageusie, Dysgeusie, Hypogeusie und Geschmacksstörung.

^b Immunsuppressivumspiegel erhöht umfasst die folgenden gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen: Immunsuppressivumspiegel erhöht und Arzneimittelkonzentration erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Geschmacksstörung

Geschmacksstörungen (umfasst die gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen Ageusie, Dysgeusie, Hypogeusie und Geschmacksstörung) traten bei 46 % der mit LIVTENCITY behandelten Patienten auf. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von LIVTENCITY (0,9 %) und klangen bei den meisten Patienten während der Therapie (37 %) oder innerhalb von im Median 7 Tagen (Kaplan-Meier-Schätzer, 95%-KI: 4-8 Tage) nach dem Absetzen der Behandlung ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot für Maribavir bekannt. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Maribavir ist nicht zu erwarten, dass eine Dialyse die Plasmakonzentrationen von Maribavir signifikant reduziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AX10

Wirkungsmechanismus

Die antivirale Aktivität von Maribavir wird durch kompetitive Hemmung der Proteinkinaseaktivität des HCMV-Enzyms UL97 vermittelt, die zur Hemmung der Proteinphosphorylierung führt.

Antivirale Aktivität

Maribavir hemmt in vitro selektiv die HCMV-Replikation in Versuchen zur Reduktion der Virusausbeute-, DNA-Hybridisierungs- und Plaquereduktionstests in Zellkulturen bei nicht-zytotoxischen submikromolaren Konzentrationen. Die EC₅₀-Werte lagen zwischen 0,03 und 2,2 µM, je nach Zelllinie und Endpunkt des jeweiligen Testverfahrens. Die antivirale Aktivität von Maribavir in der Zellkultur wurde auch bei klinischen CMV-Isolaten untersucht. Die medianen EC₅₀-Werte lagen im DNA-Hybridisierungs- bzw. Plaquereduktionstest bei jeweils 0,1 μM (n=10, Spanne 0,03-0,13 μM) bzw. 0,28 μM (n=10, Spanne 0,12-0,56 μM).

Antivirale Aktivität in Kombination

Bei In-vitro-Tests von Maribavir in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen zeigte Maribavir einen starken Antagonismus mit Ganciclovir und keine antagonistische Wirkung in Kombination mit Letermovir, Foscarnet und Cidofovir.

Virale Resistenz in Zellkulturen

Maribavir hat keine Wirkung auf die UL54-codierte DNA-Polymerase, die bei Anwesenheit bestimmter Mutationen eine Resistenz gegenüber Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet und/oder Cidofovir verleiht. Die folgenden Mutationen auf Gen UL97 verleihen eine Resistenz gegenüber Maribavir: L337M, F342Y, V353A, L397R, T409M, H411L/N/Y und C480F. Diese Mutationen verleihen eine Resistenz, die einem Anstieg der EC₅₀-Werte um den Faktor 3,5 bis > 200 entspricht. UL27-Genvarianten (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC und 301-311del) ergaben nur eine leichte Resistenz gegenüber Maribavir (Anstieg der EC₅₀-Werte um weniger als das 5-Fache).

Virale Resistenz in klinischen Studien

In den Phase-2-Studien 202 und 203 zur Untersuchung von Maribavir bei 279 Empfängern einer HSCT oder eines Organtransplantats zeigten Genotypisierungsdaten der pUL97 nach Behandlung von 23 der 29 Patienten, die zunächst die Viren aus dem Blut eliminiert hatten und später während der Behandlung mit Maribavir erneut eine CMV-Infektion aufwiesen, bei 17 Patienten die Mutationen T409M oder H411Y und bei 6 Patienten die Mutation C480F. Von 25 Patienten, die nach mehr als 14-tägiger Therapie nicht auf Maribavir ansprachen, wiesen 9 die Mutation T409M oder H411Y und 5 Patienten die Mutation C480F auf. Eine zusätzliche pUL27-Genotypisierung wurde bei 39 Patienten in Studie 202 und 43 Patienten in Studie 203 durchgeführt. Die einzige mit einer Resistenz verknüpfte Aminosäuresubstitution in pUL27, die nicht bei Studienbeginn nachgewiesen wurde, war G344D. Die phänotypische Analyse von pUL27- und pUL97-Rekombinanten zeigte, dass die pUL97-Mutationen T409M, H411Y und C480F einen Anstieg des EC₅₀-Werts von Maribavir um das 78-Fache, 15-Fache bzw. 224-Fache gegenüber dem Wildtypstamm verlieh. Für die pUL27-Mutation G344D konnte keine Maribavir-Resistenz nachgewiesen werden.

In der Phase-3-Studie 303 zur Untersuchung von Maribavir bei Patienten mit phänotypischer Resistenz gegenüber Valganciclovir/Ganciclovir wurde eine DNA-Sequenzanalyse der vollständigen kodierenden Regionen von pUL97 und pUL27 anhand von 134 gepaarten Sequenzen aus mit Maribavir behandelten Patienten durchgeführt. Die behandlungsbedingten pUL97-Substitutionen F342Y (4,5-Fach), T409M (78-Fach), H411L/N/Y (69-, 9- bzw. 12-Fach) und/oder C480F (224-Fach) wurden bei 60 Patienten nachgewiesen und waren mit einem Nichtansprechen assoziiert (47 Patienten waren Therapieversager und 13 Patienten hatten ein Rezidiv). Ein Patient mit pUL27-L193F-Substitution (2,6-fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Maribavir) zu Beginn der Studie erreichte nicht den primären Endpunkt der Studie. Darüber hinaus waren die folgenden multiplen Mutationen mit einem Nichtansprechen assoziiert: F342Y+T409M+H411N (78-Fach), C480F+H411L+H411Y (224-Fach), F342Y+H411Y (56-Fach), T409M+C480F (224-Fach) und H411Y+C480F (224-Fach).

Kreuzresistenz

In Zellkulturen und klinischen Studien wurde eine Kreuzresistenz zwischen Maribavir und Ganciclovir/Valganciclovir (vGCV/GCV) beobachtet. In der Phase-3-Studie 303 kam es bei insgesamt 44 Patienten im Maribavir-Arm zu einer behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Substitution (RAS) nach einer vom Prüfarzt verordneten Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Von diesen hatten 24 behandlungsbedingte C480F- oder F342Y-RAS, die beide kreuzresistent gegenüber sowohl Ganciclovir/Valganciclovir als auch Maribavir sind. Von diesen 24 Patienten erreichte 1 (0,04 %) den primären Endpunkt. Insgesamt erreichten nur acht dieser 44 Patienten den primären Endpunkt.

pUL97 vGCV/GCV-Resistenz-assoziierte Substitutionen F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L und Y617del verringern die Empfindlichkeit gegenüber Maribavir um das > 4,5-Fache. Andere Arten von vGCV/GCV-Resistenzen wurden nicht auf eine Kreuzresistenz gegenüber Maribavir untersucht. pUL54-DNA-Polymerase-Substitutionen, die zu einer Resistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnet führen, waren weiterhin empfindlich gegenüber Maribavir.

Bei den Substitutionen pUL97 F342Y und C480F handelt es sich um Resistenz-assoziierte Substitutionen durch die Behandlung mit Maribavir, die zu einer > 1,5-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber vGCV/GCV führen, die mit einer phänotypischen Resistenz gegen vGCV/GCV in Verbindung gebracht wird. Die klinische Bedeutung dieser Kreuzresistenz gegenüber vGCV/GCV für die genannten Substitutionen ist nicht bekannt. Das Maribavir-resistente Virus blieb gegenüber Cidofovir und Foscarnet empfindlich. Darüber hinaus liegen keine Berichte über pUL27- Substitutionen vor, die mit einer Maribavir-Resistenz in Verbindung gebracht werden und auf eine Kreuzresistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnet untersucht werden. In Anbetracht des Fehlens Resistenz-assoziierter pUL27-Substitutionen in diesen Arzneimitteln ist eine Kreuzresistenz für pUL27-Maribavir-Substitutionen nicht zu erwarten.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

Der Einfluss von Maribavir in Dosen von bis zu 1.200 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg oral) 4-phasigen speziellen Crossover-QT-Studie an 52 gesunden Studienteilnehmern untersucht. Bei Gabe von 1.200 mg führte Maribavir nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmaspitzenkonzentrationen ca. doppelt so hoch waren wie die Spitzenkonzentration im Steady State nach zweimal täglicher Gabe von 400 mg bei Transplantatpatienten.

Klinische Wirksamkeit

LIVTENCITY wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, verumkontrollierten Überlegenheitsstudie der Phase 3 (Studie SHP620-303) untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit LIVTENCITY im Vergleich zu einer vom Prüfarzt bestimmten Therapie bei 352 Empfängern einer HSCT oder eines Organtransplantats mit CMV-Infektionen zu beurteilen, die refraktär gegenüber einer Behandlung mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir waren, einschliesslich CMV-Infektionen mit oder ohne bestätigte Resistenz gegenüber einem oder mehreren Anti-CMV-Wirkstoffen.

Die Patienten wurden nach Art des Transplantats (HSCT oder Organtransplantat) und Viruslast bei der Voruntersuchung stratifiziert und dann im Verhältnis 2:1 randomisiert einer 8-wöchigen Behandlung mit LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich oder einer vom Prüfarzt bestimmten Therapie (Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir) mit anschliessender 12-wöchiger Nachbeobachtung zugewiesen.

Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 53 Jahre und die meisten Teilnehmer waren männlich (61 %), weiss (76 %) und nicht hispanisch oder lateinamerikanisch (83 %), mit ähnlicher Verteilung in beiden Behandlungsarmen. Die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 2 unten zusammengefasst.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studienpopulation in Studie 303.

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation, Max = Maximum, Min = Minimum, N = Anzahl Patienten.

^a Studienbeginn war definiert als letzter Wert am oder vor dem Tag der ersten Dosisgabe der in der Studie zugewiesenen Behandlung oder Datum der Randomisierung für Patienten, die keine in der Studie zugewiesene Behandlung erhielten.

^b Das neueste Transplantat.

^c Für die Analyse wurde die Viruslast nach den Ergebnissen der Plasma-CMV-DNA-qPCR zu Studienbeginn laut zentralem Speziallabor als hoch (≥91.000 I.E./ml), mittel (≥9.100 und < 91.000 I.E./ml) und niedrig (< 9.100 I.E./ml) definiert.

^d Durch den Endpunktbewertungsausschuss (Endpoint Adjudication Committee, EAC) bestätigt.

^e Prozentangaben auf Basis der Anzahl an Patienten in der Kategorie.

^f Die Patienten konnten ein CMV-Syndrom und eine gewebeinvasive Erkrankung haben.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Clearance der CMV-Virämie (CMV-DNA-Plasmakonzentration unterhalb der Bestimmungsgrenze, d.h. < 137 I.E./ml) in Woche 8. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Clearance der CMV-Virämie und Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion in Woche 8 mit Aufrechterhaltung dieses Behandlungseffekts bis Studienwoche 16.

Tabelle 3: Analyse des primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkts (randomisierte Population) in Studie 303

KI = Konfidenzintervall; CMV = Cytomegalievirus; N = Anzahl an Patienten.

^a Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit gewichtetem Mittelwert wurde verwendet für die adjustierte Differenz der Anteile (unter Maribavir und der Prüfarzt-bestimmten Therapie), das entsprechende 95%-KI und den p-Wert nach Adjustierung für Transplantattyp und Ausgangsplasmakonzentration der CMV-DNA.

^b Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion war definiert als Abklingen oder Verbesserung der gewebeinvasiven Erkrankung bzw. des CMV-Syndroms bei zu Studienbeginn symptomatischen Patienten, oder keine neuen Symptome bei Patienten, die zu Studienbeginn asymptomatisch waren.

Die Gründe für das Nichterreichen des primären Endpunkts sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Analyse der Nichterreichung des primären Wirksamkeitsendpunkts

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, LLOQ = Untergrenze der Quantifizierung (lower limit of quantification), N = Anzahl an Patienten.

Die Prozentzahlen basieren auf der Anzahl der Patienten in der randomisierten Gruppe.

^a Bestätigter CMV-DNA-Spiegel < LLOQ am Ende von Woche 8 (2 aufeinanderfolgende Proben im Abstand von mindestens 5 Tagen mit DNA-Spiegeln < LLOQ [d.h. < 137 I.E./ml]).

^b CMV-DNA-Durchbruch = bestätigter CMV-DNA-Spiegel < LLOQ erreicht und anschließend nachweisbar.

^c Andere Gründe = andere Gründe als Nebenwirkungen, Todesfälle und Widerruf der Einwilligung, z.B. mangelnde Wirksamkeit und Non-Compliance.

^d Umfasst Patienten, die die studienbezogene Behandlung abgeschlossen haben und nicht darauf angesprochen haben.

Der Behandlungseffekt war in den wichtigsten Subgruppen einheitlich und stützt die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Anteil der Responder nach Subgruppe in Studie 303

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation.

Rezidiv

Ein Rezidiv mit Bedarf einer Behandlung gegen das CMV nach Woche 8 wurde für 34/131 (26,0 %) der Patienten unter LIVTENCITY und 10/28 (35,7 %) der Patienten unter der Prüfarzt-bestimmten Therapie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv nach Clearance der CMV-Virämie betrug 21 Tage (Spanne 13 bis 80) in der Gruppe unter LIVTENCITY und 22 Tage (Spanne 14 bis 36) in der Gruppe unter der Prüfarzt-bestimmten Therapie.

Bedarfstherapie-Arm

Zweiundzwanzig Patienten erhielten LIVTENCITY als Bedarfstherapie aufgrund einer sich verschlechternden CMV-Virämie oder neuer/persistierender symptomatischer CMV-Infektionen (7 Patienten, 31,8 %) oder mangelnder Verbesserung der CMV-Infektion plus Unverträglichkeit der Prüfarzt-bestimmten Therapie (15 Patienten, 68,2 %). Von den 22 Patienten erzielten 11 (50,0 %) eine bestätigte Clearance der CMV-Virämie in Woche 8 der Bedarfstherapie mit LIVTENCITY, während 11 (50,0 %) Patienten nicht auf die Therapie ansprachen.

Insgesamt stimmten die positiven Ergebnisse in Studie 303 mit den Ergebnissen der Phase-2-Studien überein; demzufolge stützen diese früheren Studien die Anwendung von LIVTENCITY zur Behandlung von CMV-Infektionen und -Erkrankungen nach einer Transplantation bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LIVTENCITY eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Infektionen mit dem Cytomegalievirus gewährt (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakologische Aktivität von Maribavir beruht auf der Muttersubstanz. Die Pharmakokinetik von Maribavir wurde nach oraler Gabe bei gesunden Probanden und Transplantatempfängern charakterisiert. Die Exposition gegenüber Maribavir stieg annähernd dosisproportional an. Bei gesunden Probanden betrugen die in einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzten Werte für den geometrischen Mittelwert der AUC_0-τ, C_max und C_Tal im Steady State 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml bzw. 2,89 µg/ml nach zweimal täglicher oraler Gabe von 400 mg Maribavir.

Die Exposition nach zweimal täglicher oraler Gabe von 400 mg Maribavir im Steady State bei Transplantatempfängern ist nachstehend aufgeführt und stützt sich auf eine populationspharmakokinetische Analyse. Der Steady State wurde nach 2 Tagen mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,47 für die AUC und 1,37 für die C_max erreicht.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Eigenschaften von Maribavir gemäss populationspharmakokinetischer Analyse

Maribavir wurde rasch resorbiert und erreichte 1,0 bis 3,0 Stunden nach der Gabe maximale Plasmakonzentrationen. Die Exposition gegenüber Maribavir wird durch Zerstossen der Tablette, Gabe einer zerstossenen Tablette über Nase oder Mund mittels Magensonde oder Antazida nicht beeinflusst.

Die intraindividuelle Variabilität (< 22 %) und die interindividuelle Variabilität (< 37 %) der PK-Parameter von Maribavir sind gering bis mässig stark.

Einfluss von Nahrung

Bei gesunden Probanden hatte die orale Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir mit einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Senkung der C_max von Maribavir um 28 %. Maribavir kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war.

Distribution

Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State auf 27,3 l geschätzt.

In vitro wird Maribavir über den Konzentrationsbereich von 0,05–200 μg/ml zu 98,0 % an humane Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Maribavir ex vivo (98,5–99,0 %) entspricht den In-vitro-Daten, wobei unter gesunden Probanden, Patienten mit (mässiger) Leber- oder (leichter, mässiger oder schwerer) Nierenfunktionsstörung, mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) infizierten Patienten oder Transplantatempfängern kein offensichtlicher Unterschied zu beobachten war.

Maribavir kann beim Menschen die Blut-Retina-Schranke überwinden und aufgrund der Ergebnisse nicht-klinischer Studien die Blut-Hirn-Schranke passieren, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist.

Metabolismus

Maribavir wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 (primärer Abbauweg; metabolisierter Anteil geschätzt mindestens 35 %) und zu einem geringeren Teil auch über CYP1A2 (metabolisierter Anteil geschätzt höchstens 25 %) abgebaut. Der Hauptmetabolit von Maribavir wird durch N-Dealkylierung des Isopropylrests gebildet und als pharmakologisch inaktiv betrachtet. Das Verhältnis von Metabolit zur Muttersubstanz für diesen Hauptmetaboliten im Plasma war 0,15–0,20.

In-vitro-Studien ergaben, dass der Abbau von Maribavir nicht über CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A10 oder UGT2B15 vermittelt wird. Mehrere UGT-Enzyme, nämlich UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 und möglicherweise UGT1A9, sind an der Glucuronidierung von Maribavir beim Menschen beteiligt. Der Beitrag der Glucuronidierung zur Gesamtclearance von Maribavir ist basierend auf In-vitro-Daten jedoch gering.

Elimination

Bei Transplantatempfängern beträgt die mittlere orale Clearance von Maribavir 2,85 l/h; die mittlere Halbwertszeit, die bei zweimal täglicher Dosierung beobachtet wurde, beträgt 4,32 Stunden und die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11,8 Stunden (letztere wurde durch eine Populations-PK-Analyse bestimmt). Nach oraler Gabe einer Einzeldosis [¹⁴C]-Maribavir wurden ungefähr 61 % der Radioaktivität im Urin und 14 % in den Fäzes gefunden, überwiegend als inaktiver Hauptmetabolit. Die Ausscheidung von unverändertem Maribavir in den Urin ist minimal.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Nach einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 60 und 89 ml/min), mässigen (eGFR zwischen 30 und 59 ml/min) oder schweren (GFR weniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung auf die PK-Parameter von Maribavir beobachtet. Der maximale Anstieg der AUC von Maribavir zwischen den Patienten mit leichter/mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung und Probanden mit normaler Nierenfunktion betrug ≤67%.

Leberfunktionsstörung

Nach einer Einzeldosis von 200 mg Maribavir wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Score 7–9) auf die PK-Parameter von ungebundenem oder Gesamt-Maribavir beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren die AUC und C_max bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 26 % bzw. 35 % grösser.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, ethnische Herkunft und Gewicht

Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (18–79 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch, schwarz, asiatisch oder andere), ethnische Herkunft (hispano/lateinamerikanisch oder nicht-hispano/lateinamerikanisch) und Körpergewicht (36 bis 141 kg) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.

Transplantattypen

Die Transplantattypen (HSCT vs. Organ), die Art des Organtransplantats (Leber, Lunge, Nieren oder Herz) oder das Vorliegen einer gastrointestinalen Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD, n=12) haben keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In Studien zur Sicherheitspharmakologie hatte Maribavir keine wesentlichen Auswirkungen auf das ZNS, das Herz-Kreislauf- oder Atmungssystem oder auf autonome Funktionen.

Langzeittoxizität

Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden regenerative Anämie und Schleimhauthyperplasie im Intestinaltrakt zusammen mit Dehydratation beobachtet, begleitet von klinischen Beobachtungen von weichem bis flüssigem Stuhl sowie Elektrolytveränderungen. Die Exposition beim NOAEL (No observed adverse effect level) in den untersuchten Spezies war unter der Exposition bei der EHD.

LIVTENCITY zeigte in vitro keine Phototoxizität.

Kanzerogenität

Maribavir ist nicht karzinogen bei Ratten in Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag. Jedoch, war die Exposition niedriger als die Humanexposition bei der, r EHD. Bei männlichen Mäusen wurde bei einer Dosis von 150 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Hämangiom, Hämangiosarkom und kombiniertem Hämangiom/Hämangiosarkom in zahlreichen Geweben festgestellt. Die Übertragbarkeit auf ein Risiko für den Menschen ist unsicher, da es bei weiblichen Mäusen oder Ratten nach 104-wöchiger Gabe keine Wirkung gab, nach 13-wöchiger Gabe an männliche und weibliche Mäuse keine neoplastischen proliferativen Wirkungen festgestellt wurden, die Genotoxizitätstestserie negativ war und die Dauer der Gabe beim Menschen unterschiedlich ist. Es gab keine karzinogenen Befunde bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die Exposition bei dieser Dosis war niedriger als die Exposition bei der EHD.

Mutagenität

Maribavir war in einem bakteriellen Mutagenitätstest nicht mutagen und im Mikrokerntest am Knochenmark nicht klastogen. In Maus-Lymphom-Tests zeigte Maribavir bei fehlender Stoffwechselaktivierung ein mutagenes Potenzial, und die Ergebnisse bei vorhandener Stoffwechselaktivierung waren unklar. Insgesamt deutet die Evidenz darauf hin, dass Maribavir kein genotoxisches Potential besitzt.

Reproduktionstoxizität

In der kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung bei Ratten zeigte Maribavir keine Auswirkungen auf die Fertilität. Bei männlichen Ratten wurde bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag (bei einer Exposition niedriger als die Exposition bei der EHD) jedoch eine Abnahme der progressiven Geschwindigkeit der Spermien beobachtet.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten mit Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag beeinträchtigte Maribavir weder die Fertilität und Paarungsleistung der Nachkommen noch deren Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Trächtigkeit und zum Gebären lebender Nachkommen.

In einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung bei Ratten hat Maribavir bei Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf das embryofetale Wachstum oder die embryofetale Entwicklung. Eine Abnahme der Anzahl lebensfähiger Feten und ein Anstieg früher Resorptionen und der Postimplantationsverluste wurden nur bei maternotoxischen Dosen von ≥100 mg/kg/Tag (die Exposition entspricht etwa der Hälfte der Humanexposition bei der EHD) beobachtet.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität traten bei Dosen ≥150 mg/kg/Tag ein vermindertes Überleben der Jungtiere aufgrund mütterlicher Vernachlässigung und eine verminderte Körpergewichtszunahme in Verbindung mit einem verzögerten Erreichen von Entwicklungsendpunkten (Ohrmuschelablösung, Augenöffnung und Präputialseparation) auf. Bei 50 mg/kg/Tag (Exposition niedriger als die Humanexposition bei der EHD) wurden keine Befunde beobachtet.

Bei Kaninchen hat Maribavir in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (bei einer Exposition niedriger als die Humanexposition unter der EHD) keine Auswirkungen auf das embryofetale Wachstum oder die embryofetale Entwicklung.

Juvenile Toxizität

Bei juvenilen Ratten wurden bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag keine neuen Toxizitätsbefunde festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

LIVTENCITY ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Das Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68492 (Swissmedic)

Packungen

Packungen zu 28 oder 56 Filmtabletten (A).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

März 2023