â–¼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
QUVIVIQ™ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Composizione
Principi attivi
Daridorexant (come daridorexant cloridrato)
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K 30, croscarmellosa sodica, biossido di silicio altamente disperso, magnesio stearato.
Film di rivestimento: ipromellosa, cellulosa microcristallina, glicerolo, talco, biossido di titanio, ossido di ferro giallo (solo nelle compresse da 50 mg) ossido di ferro rosso, ossido di ferro nero.
Una compressa contiene 0,655 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
QUVIVIQ 25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene daridorexant cloridrato equivalente a 25 mg di daridorexant.
Le compresse rivestite con film sono di forma triangolare arcuata, di colore viola chiaro, con impresso «25» su un lato e «i» sull’altro lato.
QUVIVIQ 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene daridorexant cloridrato equivalente a 50 mg di daridorexant.
Le compresse rivestite con film sono di forma triangolare arcuata, di colore arancione chiaro, con impresso «50» su un lato e «i» sull’altro lato.
Indicazioni/possibilità d’impiego
QUVIVIQ è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da insonnia caratterizzata da sintomi presenti da almeno 3 mesi e con un considerevole impatto sulla funzionalità durante il giorno.
Posologia/impiego
La dose raccomandata per gli adulti è di una compressa da 50 mg per notte, assunta per via orale la sera entro 30 minuti prima di coricarsi. Sulla base della valutazione clinica, alcuni pazienti potrebbero dover assumere una dose di 25 mg per notte (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
La dose massima giornaliera è 50 mg.
Durata della terapia
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. L’opportunità di proseguire il trattamento deve essere valutata entro 3 mesi dal suo inizio e successivamente con cadenza periodica.
Sono disponibili dati clinici fino a 12 mesi di trattamento continuativo.
Il trattamento può essere interrotto senza una riduzione graduale della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (valore Child-Pugh: 5-6) non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
La dose giornaliera raccomandata di QUVIVIQ nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (valore Child-Pugh: 7-9) è di 25 mg (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (valore Child-Pugh: ≥10) QUVIVIQ non è stato valutato. Di conseguenza, si sconsiglia il trattamento di questi pazienti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (inclusa la compromissione renale grave) non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (>65 anni). Sono disponibili dati limitati in pazienti con età superiore a 75 anni. Non vi sono dati disponibili in pazienti di età superiore a 85 anni.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia in bambini e adolescenti non sono state dimostrate.
QUVIVIQ non è indicato in pediatria.
Adeguamento della dose a causa di interazioni
Co-somministrazione con inibitori moderati del CYP3A4
La dose raccomandata in caso di utilizzo in concomitanza con inibitori moderati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è di una compressa da 25 mg per notte (cfr. la rubrica «Interazioni»).
La sera deve essere evitato il consumo di pompelmo o succhi di frutta a base di pompelmo.
Co-somministrazione con depressori del sistema nervoso centrale (SNC)
In caso di co-somministrazione con depressori del SNC, può essere necessario un adeguamento della dose di QUVIVIQ e/o degli altri medicamenti, in base alla valutazione clinica, a causa dei potenziali effetti additivi (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Modo di somministrazione
QUVIVIQ può essere assunto con o senza cibo. Tuttavia, l’assunzione di QUVIVIQ subito dopo un pasto abbondante può ridurre l’effetto sull’insorgenza del sonno (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Dose dimenticata
Se un paziente dimentica di assumere QUVIVIQ prima di coricarsi, la dose saltata non deve essere assunta durante la notte.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie sopra elencate.
• Narcolessia.
• Uso concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Pazienti anziani
A causa del rischio generale di cadute negli anziani, daridorexant deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione, sebbene gli studi clinici non abbiano mostrato un aumento dell’incidenza di cadute con daridorexant rispetto al placebo.
QUVIVIQ deve essere somministrato con cautela in pazienti di età superiore a 75 anni, poiché i dati sull’efficacia e la sicurezza in questa popolazione sono limitati.
Effetto dei depressori del SNC
Daridorexant agisce riducendo lo stato di veglia, pertanto i pazienti devono essere avvisati di non intraprendere attività potenzialmente pericolose, guidare veicoli o manovrare macchine pesanti a meno che non si sentano pienamente vigili, specialmente nei primi giorni di trattamento (cfr. la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine»).
QUVIVIQ deve essere prescritto con cautela in concomitanza con medicamenti depressori del SNC a causa di effetti potenzialmente additivi, inoltre deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di QUVIVIQ o del depressore del SNC concomitante.
A causa degli effetti additivi sulla capacità psicomotoria, ai pazienti va sconsigliato di consumare alcol durante il trattamento con QUVIVIQ (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Paralisi del sonno, allucinazioni e sintomi simili a cataplessia
In associazione a daridorexant possono manifestarsi paralisi del sonno (incapacità di movimento e locuzione al momento del passaggio dal sonno alla veglia, che può durare fino a diversi minuti) e allucinazioni ipnagogiche/ipnopompiche (incluse percezioni vivide e disturbanti).
Sintomi simili a cataplessia lieve sono stati segnalati con antagonisti duali dei recettori dell’orexina.
I medici prescrittori devono spiegare la natura di questi possibili eventi ai pazienti quando prescrivono QUVIVIQ. Se tali eventi dovessero verificarsi, i pazienti devono essere ulteriormente valutati e, in base alla natura e alla severità degli eventi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Comportamento del sonno complesso
In associazione all’uso di ipnotici (inclusi gli antagonisti dei recettori dell’orexina come QUVIVIQ) sono stati riportati comportamenti complessi del sonno. I comportamenti complessi nel sonno si riferiscono a comportamenti come il sonnambulismo, la guida durante il sonno o l’impegnarsi in altre attività mentre non si è completamente svegli (ad es. preparazione e assunzione di cibi, parlare al telefono, essere sessualmente attivi). Di norma, i pazienti non ricordano questi comportamenti. Il comportamento del sonno complesso può manifestarsi al primo uso o a un qualsiasi uso successivo di ipnotici, con o senza concomitante assunzione di alcol o di medicamenti depressori del SNC. Il trattamento con QUVIVIQ va interrotto immediatamente alla comparsa di comportamento del sonno complesso.
Peggioramento della depressione e dei pensieri suicidi
Nei pazienti con depressione primaria trattati con ipnotici è stato riferito un peggioramento della depressione nonché dei pensieri e delle azioni suicidi. Come altri ipnotici, QUVIVIQ deve essere somministrato con cautela nei pazienti che mostrano sintomi di depressione.
In studi clinici di Fase 3 sono stati osservati singoli casi di comparsa di pensieri suicidi (1 caso con daridorexant 10 mg, 1 caso con daridorexant 25 mg, 1 caso con daridorexant 50 mg e 1 caso con placebo; i 3 eventi osservati con daridorexant si sono manifestati in partecipanti allo studio con malattie psichiche preesistenti). Nei pazienti depressi possono essere presenti pensieri suicidi e possono essere necessarie misure protettive.
Pazienti con comorbilità psichiatriche e neurologiche
Negli studi clinici di Fase 3 è stato incluso solo un numero ridotto di pazienti con comorbilità psichiatriche. Mentre dagli studi registrativi sono stati esclusi i pazienti con stati psichiatrici e somatici acuti e instabili, affetti da disturbi di abuso di alcol o sostanze, sindrome delle gambe senza riposo, disturbi del ritmo circadiano del sonno, disturbo comportamentale del sonno REM o narcolessia. Inoltre, in questi studi non sono stati ammessi pazienti affetti da malattia di Parkinson, malattia di Alzheimer o malattia di Huntington. Nei pazienti con comorbilità psichiatriche o neurologiche, QUVIVIQ deve essere usato con cautela, poiché l’efficacia e la sicurezza di QUVIVIQ non sono state valutate in questi pazienti.
Pazienti con funzione respiratoria compromessa
In uno studio su pazienti con sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno da lieve a moderata (OSA; indice di apnea/ipopnea da 5 a <30 eventi per ora di sonno), daridorexant non ha aumentato la frequenza degli eventi di apnea/ipopnea e non ha portato a un calo della saturazione di ossigeno nel sangue. Nei pazienti con OSA grave (indice di apnea/ipopnea ≥30 eventi per ora) daridorexant non è stato valutato.
In uno studio su pazienti affetti da malattia polmonare ostruttiva cronica moderata (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [rapporto capacità espiratoria in un secondo (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC) ≤70% e 40% ≤FEV1 <80% previsto]), daridorexant non ha causato una diminuzione della saturazione di ossigeno. Nei pazienti affetti da COPD grave (FEV1 <40% previsto) daridorexant non è stato valutato.
Si raccomanda cautela nella prescrizione di QUVIVIQ in pazienti con OSA grave e COPD grave.
Disturbi della funzionalità epatica
L’uso non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Potenziale in caso di abuso di medicamenti o droghe
In uno studio di Fase 1 con 72 consumatori occasionali di stupefacenti è stato valutato l’effetto di una singola dose di daridorexant (dose terapeutica di 50 mg nonché dosi di 100 mg e 150 mg), zolpidem (30 mg), suvorexant (150 mg) e placebo sulla categorizzazione soggettiva del «gradimento del medicamento».
Alla dose terapeutica di 50 mg, il «gradimento del medicamento» in associazione a daridorexant è stato valutato in maniera significativamente inferiore rispetto all’associazione con le dosi sopraterapeutiche di zolpidem (30 mg) e suvorexant (150 mg). Alle dosi sopraterapeutiche di 100 mg e 150 mg, il «gradimento del medicamento» in associazione a daridorexant è stato valutato similmente quello in associazione a zolpidem (30 mg) e suvorexant (150 mg). In confronto al placebo, il «gradimento del medicamento» è stato valutato maggiore sia con daridorexant che zolpidem e suvorexant.
In studi clinici controllati con placebo di Fase 3, su 1232 partecipanti affetti da insonnia trattati fino a 12 mesi con daridorexant non sono emerse indicazioni di un potenziale di abuso.
Si raccomanda un monitoraggio attento dei pazienti con abuso o dipendenza da alcol o altre sostanze nell’anamnesi, poiché questi pazienti sono esposti a un rischio maggiore di abuso di QUVIVIQ.
Test sui sintomi da astinenza e insonnia da rebound
Negli studi clinici di Fase 3, dopo la conclusione del trattamento con daridorexant non sono stati osservati sintomi da astinenza né insonnia da rebound. L’insonnia da rebound è stata valutata un giorno dopo la conclusione del trattamento tramite polisonnografia e in maniera soggettiva tramite diario del sonno per 7 giorni dopo la conclusione del trattamento. I possibili sintomi da astinenza sono stati valutati dopo la conclusione del trattamento con daridorexant per 7 giorni con il questionario BWSQ e per 30 giorni sulla base della notifica di effetti indesiderati. Al momento, non si dispone di sufficienti informazioni su una possibile insonnia da rebound a comparsa successiva né su sintomi da astinenza a comparsa ritardata oltre i periodi di tempo rilevati negli studi clinici di Fase 3.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».
Interazioni
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del daridorexant
Inibitori del CYP3A4
Nei soggetti sani, la co-somministrazione di daridorexant 25 mg con diltiazem (240 mg una volta al giorno), un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato i parametri di esposizione a daridorexant AUC e Cmax rispettivamente di 2,4 e 1,4 volte. Nei pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, ciprofloxacina, ciclosporina), la dose raccomandata di QUVIVIQ è 25 mg.
Non sono stati condotti studi con un forte inibitore del CYP3A4. L’uso concomitante di QUVIVIQ con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, claritromicina, ritonavir) è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).
La sera deve essere evitato il consumo di pompelmo o succhi di frutta a base di pompelmo.
Induttori del CYP3A4
Nei soggetti sani, la co-somministrazione con efavirenz (600 mg una volta al giorno), un induttore moderato del CYP3A4, ha ridotto i parametri dell’esposizione a daridorexant AUC e Cmax rispettivamente del 61% e del 35%.
Alla luce di questi risultati, l’uso concomitante con un induttore moderato o forte del CYP3A4 riduce notevolmente l’esposizione a daridorexant, diminuendone potenzialmente l’efficacia.
Modificatori del pH gastrico
La solubilità di daridorexant è pH-dipendente. Nei soggetti sani, la co-somministrazione con famotidina (40 mg), un inibitore della secrezione di acido gastrico, ha ridotto la Cmax di daridorexant del 39% mentre la AUC è rimasta invariata.
Non è necessario alcun adeguamento della dose quando QUVIVIQ è utilizzato in concomitanza con trattamenti che riducono l’acidità gastrica.
Alcol
Nei soggetti sani, il consumo di alcol non ha avuto alcun influsso rilevante sulla farmacocinetica di daridorexant 50 mg.
Citalopram
Nei soggetti sani, la co-somministrazione di 20 mg di citalopram, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di daridorexant 50 mg.
Influsso di daridorexant sulla farmacocinetica di altre sostanze
Substrati del CYP
Daridorexant inibisce vari enzimi del CYP in vitro. L’inibizione più forte è stata osservata su CYP3A4
con una Ki di 4,6–4,8 μM. L’inibizione di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 è stata meno pronunciata, con valori di IC50 compresi tra 8,2 e 19 μM. Daridorexant induce l’espressione dell’mRNA del CYP3A4 negli epatociti umani con un EC50 di 2,3 μM e, in misura minore, del CYP2C9 e del CYP2B6. La sovra-regolazione di tutti gli enzimi del CYP è mediata dall’ attivazione del recettore PXR con un EC50 di 2,3 μM. Daridorexant non induce il CYP1A2.
In uno studio clinico con soggetti sani che hanno assunto daridorexant e midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, daridorexant 25 mg (allo stato di equilibrio dinamico) non ha avuto alcun influsso sulla farmacocinetica del midazolam (riduzione di Cmax e AUC0-24 rispettivamente del 6% e 2%). Questo indica che a questo dosaggio non si verifica alcuna induzione o inibizione del CYP3A4. In uno studio clinico condotto su soggetti sani che hanno assunto daridorexant 50 mg e midazolam, l’esposizione (AUC) a midazolam è aumentata del 42%, indicando una lieve inibizione del CYP3A4. La co-somministrazione di QUVIVIQ 50 mg e di substrati sensibili del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad esempio simvastatina ad alte dosi, tacrolimus) deve avvenire con cautela. Nello stesso studio, in seguito alla somministrazione di daridorexant per 7 giorni, non è stata osservata alcuna indicazione di induzione del CYP3A4.
In uno studio clinico condotto su soggetti sani che hanno assunto daridorexant e warfarin, un substrato sensibile del CYP2C9, daridorexant a una dose di 50 mg non ha influenzato la farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin, suggerendo l’assenza di un effetto sul CYP2C9. QUVIVIQ può essere somministrato in concomitanza con substrati del CYP2C9 senza necessità di adeguamento della dose.
Substrati dei trasportatori
Secondo studi in vitro, daridorexant inibisce diverse proteine trasportatrici: l’inibizione più forte è stata osservata nella BCRP con un valore IC50 di 3,0 µM. L’inibizione di altre proteine trasportatrici, comprese OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K e MATE1 nonché P-gp/MDR1 era meno pronunciata, con valori IC50 compresi nell’intervallo di 8,4-71 µM. Non è stata osservata alcuna inibizione di OAT1 e OCT2.
In studi clinici condotti su soggetti sani che hanno assunto daridorexant 25 mg e 50 mg e rosuvastatina, un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), daridorexant non ha avuto alcun influsso sulla farmacocinetica della rosuvastatina suggerendo l’assenza di un’inibizione della BCRP. QUVIVIQ può essere somministrato in concomitanza con substrati della BCRP senza necessità di adeguamento della dose.
In uno studio clinico condotto su soggetti sani che hanno assunto daridorexant 50 mg e dabigatranetexilat, un substrato sensibile della P-gp, la AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente del 42% e del 29%, indicando una lieve inibizione della P-gp. QUVIVIQ deve essere somministrato con cautela in concomitanza con substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina).
Alcol
Nei soggetti sani, l’assunzione concomitante di alcol ha determinato un assorbimento prolungato di daridorexant (tmax aumentata di 1,25 ore). L’esposizione a daridorexant (Cmax e AUC) e la t½ sono rimaste invariate.
Citalopram
Nei soggetti sani, la farmacocinetica di citalopram allo stato di equilibrio dinamico non è stata influenzata dalla co-somministrazione di 50 mg di daridorexant.
Interazioni farmacodinamiche
Alcol
La co-somministrazione di 50 mg di daridorexant con alcol ha prodotto effetti additivi sulle capacità psicomotorie.
Citalopram
Non è stata osservata un’interazione rilevante sulle capacità psicomotorie quando daridorexant 50 mg è stato co-somministrato con 20 mg di citalopram in soggetti sani allo stato di equilibrio dinamico.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati relativi all’uso di daridorexant in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi di tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
QUVIVIQ deve essere usato durante la gravidanza solo se le condizioni cliniche della donna rendono necessario il trattamento con daridorexant.
Allattamento
Non è noto se daridorexant o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di daridorexant e dei suoi metaboliti nel latte.
È necessario scegliere se interrompere l’allattamento o il trattamento con QUVIVIQ. In questo caso, si devono considerare i vantaggi dell’allattamento per il neonato e la necessità medica della terapia con QUVIVIQ per la madre. I bambini allattati al seno di madri che assumono daridorexant vanno monitorati per sintomi di sonnolenza eccessiva.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi all’influsso dell’esposizione a daridorexant sulla fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non hanno indicato un influsso sulla fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Gli ipnotici hanno un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Uno studio cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con sostanza attiva, con quattro bracci di trattamento, ha valutato gli effetti della somministrazione notturna di daridorexant sulla capacità di condurre la mattina successiva, utilizzando un simulatore di guida, 9 ore dopo la somministrazione, in soggetti sani di età compresa tra 50 e 79 anni. I test sono stati condotti dopo una notte (prima dose) e dopo 4 notti consecutive di trattamento con daridorexant 50 mg e daridorexant 100 mg. Come comparatore attivo è stato utilizzato zopiclone 7,5 mg.
Al mattino dopo la somministrazione della prima dose, daridorexant ha alterato le prestazioni di guida simulata, come misurato dalla deviazione standard della posizione laterale (Standard Deviation of the Lateral Position, SDLP). L’effetto è risultato inferiore con daridorexant 50 mg rispetto a daridorexant 100 mg. Per entrambi i dosaggi, non sono stati rilevati effetti sulle prestazioni di guida dopo 4 notti consecutive di assunzione. Zopiclone aveva compromesso notevolmente le prestazioni di guida simulata a entrambe le valutazioni.
I pazienti devono essere avvisati di non intraprendere attività potenzialmente pericolose, guidare veicoli o manovrare macchine pesanti a meno che non si sentano pienamente vigili, soprattutto nei primi giorni di trattamento (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Per ridurre al minimo tale rischio, si raccomanda di lasciar trascorrere circa 9 ore tra l’assunzione di QUVIVIQ e la guida di veicoli o l’utilizzo di macchine.
Effetti indesiderati
La sicurezza di daridorexant è stata valutata nell’ambito di tre studi clinici di Fase 3, controllati con placebo (due studi confermativi della durata di 3 mesi con design identico [Studio 1 e Studio 2] nonché uno studio di estensione di 9 mesi [Studio 3]). Lo Studio 1 comprendeva daridorexant ai dosaggi 50 mg e 25 mg e lo Studio 2 daridorexant ai dosaggi 25 mg e 10 mg. In totale, 1847 partecipanti (di cui circa il 40% erano partecipanti anziani [≥65 anni]) hanno ricevuto daridorexant 50 mg (n = 308), daridorexant 25 mg (n = 618), daridorexant 10 mg (n = 306) o placebo (n = 615). Complessivamente, 576 partecipanti sono stati trattati per almeno 6 mesi e 331 per almeno 12 mesi con daridorexant.
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati riportati più di frequente (in almeno il 2% dei partecipanti agli studi e con una differenza >1% rispetto al placebo) durante il trattamento in doppio cieco nello Studio 1 e nello Studio 2 sono stati cefalea (6% con daridorexant 50 mg, 5% con daridorexant 25 mg e 4% con il placebo) nonché sonnolenza (2% con daridorexant 50 mg, 3% con daridorexant 25 mg e 2% con il placebo).
La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata. In relazione alla frequenza o alla gravità degli effetti indesiderati non è stata osservata alcuna indicazione di nesso causale con il dosaggio. Il profilo degli effetti indesiderati nei partecipanti più anziani era in linea con quello dei pazienti più giovani.
Elenco degli effetti indesiderati
La Tabella 1 contiene l’elenco degli effetti indesiderati che si sono verificati in almeno il 2% dei partecipanti trattati con daridorexant dello Studio 1 e Studio 2 nonché degli effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza superiore (≥1%) nei pazienti che hanno ricevuto placebo rispetto allo Studio 1 e Studio 2.
Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza in conformità con il «Dizionario medico per le attività di regolamentazione (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)»: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Effetti indesiderati
Classificazione sistemica organica | Effetto indesiderato | Frequenza |
Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (come ad esempio eruzione cutanea, orticaria)* | Non comune |
Disturbi psichiatrici | Allucinazioni | Non comune |
Sogni anomali, incubi* | Non comune |
Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Comune |
Sonnolenza | Comune |
Capogiro | Comune |
Paralisi del sonno | Non comune |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | Comune |
Patologie gastrointestinali | Nausea | Comune |
* Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing.
Gli effetti indesiderati segnalati in ambito del trattamento a lungo termine di durata fino a 1 anno corrispondevano a quelli osservati nei primi 3 mesi di trattamento.
Descrizione di specifici effetti indesiderati negli studi di 3 mesi
La paralisi del sonno è stata segnalata nello 0,5% dei partecipanti trattati con daridorexant 25 mg e nello 0,3% dei partecipanti trattati con daridorexant 50 mg, mentre nei partecipanti trattati con placebo non ci sono state segnalazioni. Le allucinazioni sono state segnalate nello 0,6% dei partecipanti trattati con daridorexant 25 mg mentre nei partecipanti trattati con daridorexant 50 mg e placebo non ci sono state segnalazioni.
Sintomi da astinenza
Nell’ambito di studi controllati sull’efficacia e la sicurezza, i sintomi da astinenza sono stati valutati dopo l’interruzione di daridorexant 10 mg, daridorexant 25 mg e daridorexant 50 mg sulla base del questionario di Tyrer sui sintomi da astinenza da benzodiazepine (Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire) nonché durante un periodo di run-out del placebo in singolo cieco sulla base delle notifiche di effetti indesiderati. Negli studi clinici su daridorexant, nei partecipanti affetti da insonnia non sono stati osservati sintomi da astinenza dopo l’interruzione del medicamento. Ciò indica che daridorexant non causa dipendenza fisica. Si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per le valutazioni dei sintomi da astinenza e dell’insonnia da rebound.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Le esperienze di posologia eccessiva con daridorexant sono limitate. Negli studi clinici farmacologici, ai soggetti sani sono state somministrate dosi singole di daridorexant fino a 200 mg (4 volte la dose raccomandata). A dosi sovraterapeutiche, sono stati osservati effetti indesiderati di sonnolenza, debolezza muscolare, alterazione dell’attenzione, stanchezza, cefalea e stipsi.
Non esiste un antidoto specifico contro la posologia eccessiva di daridorexant. In caso di posologia eccessiva, deve essere somministrata la cura di supporto e sintomatica generale (ev. con immediata lavanda gastrica) e i pazienti devono essere attentamente monitorati. È improbabile che la dialisi sia efficace in quanto daridorexant mostra un elevato legame alle proteine.
Proprietà/effetti
Codice ATC
Classe di farmaci: Psicolettici, Antagonisti del recettore dell’orexina, codice ATC: N05CJ03.
Meccanismo d’azione
Daridorexant è un antagonista duale del recettore dell’orexina, specifico e potente, che agisce sui recettori dell’orexina 1 e dell’orexina 2 ed è equipotente su entrambi. I neuropeptidi orexina (orexina A e orexina B) agiscono sui recettori dell’orexina per stimolare lo stato di veglia. Daridorexant contrasta l’attivazione dei recettori dell’orexina da parte dei neuropeptidi orexina e, di conseguenza, riduce il segnale di veglia, favorendo l’addormentamento.
Farmacodinamica
Singole fasi del sonno
Secondo gli studi sul sonno (polisonnografia), nei partecipanti affetti da insonnia, daridorexant rafforza sia la fase del sonno non-REM sia la fase REM, senza alterare le relative singole fasi del sonno.
Elettrofisiologia cardiaca
La somministrazione di 200 mg di daridorexant, 4 volte la dose raccomandata, non ha prolungato l’intervallo QT corretto per la frequenza all’elettrocardiogramma.
Efficacia clinica
L’efficacia di daridorexant è stata valutata in due studi di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e a gruppi paralleli, Studio 1 e Studio 2, che avevano un disegno identico.
Complessivamente, 1854 partecipanti affetti da insonnia secondo il DSM-5® sono stati randomizzati a ricevere per 3 mesi daridorexant o placebo una volta al giorno la sera. Nello Studio 1, 930 soggetti sono stati randomizzati a ricevere daridorexant 50 mg (n = 310), 25 mg (n = 310) o placebo (n = 310). Nello Studio 2, 924 soggetti sono stati randomizzati a ricevere daridorexant 25 mg (n = 309), 10 mg (n = 307) o placebo (n = 308).
Al termine del periodo di trattamento di 3 mesi, entrambi gli studi confermativi hanno incluso un periodo di run-out con placebo di 7 giorni. Dopo il quale i soggetti sono potuti entrare nello studio di estensione in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 9 mesi (Studio 3). Un totale di 576 soggetti è stato trattato con daridorexant per almeno 6 mesi di trattamento complessivo, di cui 331 soggetti trattati per almeno 12 mesi.
Nello Studio 1, i soggetti avevano un’età media di 55,4 anni (intervallo 18-88 anni), di cui il 39,1% era di età ≥65 anni, incluso un 5,8% con età ≥75 anni. La maggior parte dei partecipanti agli studi erano donne (67,1%) di etnia bianca (90,2%).
Nello Studio 2, i soggetti avevano un’età media di 56,7 anni (intervallo: 19-85 anni). Il 39,3% era di età ≥65 anni, incluso un 6,1% di età ≥75 anni. La maggior parte dei partecipanti agli studi erano donne (69,0%) di etnia bianca (87,8%).
Gli endpoint primari di efficacia di entrambi gli studi sono stati la variazione dal basale al mese 1 e mese 3 in riferimento alla latenza del sonno persistente (Latency to Persistent Sleep, LPS) nonché il tempo di veglia dopo l’addormentamento (Wake After Sleep Onset, WASO), misurati oggettivamente con la polisonnografia in un laboratorio del sonno. Il parametro LPS misura l’addormentamento mentre il parametro WASO misura il mantenimento del sonno.
Gli endpoint secondari, considerati nella gerarchia del test statistico con compensazione dell’errore di tipo 1, erano il tempo di sonno totale riferito dal paziente (Subjective Total Sleep Time, sTST), valutata ogni mattina a casa tramite un questionario-diario del sonno validato (Sleep Diary Questionnaire, SDQ) nonché la funzionalità durante il giorno riferita dal paziente, valutata ogni sera sulla base del dominio «sonnolenza» del questionario validato relativo ai sintomi comparsi durante il giorno e gli effetti dell’insonnia (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ). Ai fini di una valutazione completa della funzionalità durante il giorno, oltre al valore complessivo dell’IDSIQ, nella valutazione sono stati considerati anche i singoli valori dei domini «attenzione/cognizione» e «umore».
Effetto di daridorexant sul sonno e sulla funzionalità durante il giorno
Nello Studio 1, dosaggi di daridorexant 25 mg e 50 mg fino al mese 1 nonché al mese 3 hanno comportato un miglioramento statisticamente significativo delle variabili oggettive del sonno (LPS, WASO) e della variabile soggettiva del sonno (sTST) rispetto al placebo. La dose da 50 mg di daridorexant ha inoltre dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei valori nel dominio IDSIQ «sonnolenza». In tutti gli endpoint, l’effetto alla dose da 50 mg è risultato maggiore (Tabella 2).
Nello Studio 2, il dosaggio di daridorexant 25 mg fino al mese 1 nonché al mese 3 ha comportato un miglioramento statisticamente significativo delle variabili oggettive del sonno (LPS, WASO) e della variabile soggettiva del sonno (sTST) rispetto al placebo (Tabella 3).
L’efficacia di daridorexant era simile in tutti i sottogruppi di trattamento («età», «genere», «provenienza etnica» e «regione»).
Tabella 2: Efficacia sulle variabili del sonno e la funzionalità durante il giorno - Studio 1
| 50 mg n = 310 | 25 mg n = 310 | Placebo n = 310 |
WASO (tempo di veglia dopo l’addormentamento, min.): mantenimento del sonno, valutato oggettivamente mediante PSG |
Basale | Media (DS) | 95 (38) | 98 (39) | 103 (41) |
Mese 1 | Media (DS) | 65 (35) | 77 (42) | 92 (42) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -29 [-33, -25] | -18 [-22, -15] | -6 [-10, -2] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -23 [-28, -18] | -12 [-17, -7] | |
Mese 3 | Media (DS) | 65 (39) | 73 (40) | 87 (43) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -29 [-33, -25] | -23 [-27, -19] | -11 [-15, -7] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -18 [-24, -13] | -12 [-17, -6] | |
LPS (latenza del sonno persistente, min.): insorgenza del sonno, valutata obiettivamente mediante PSG |
Basale | Media (DS) | 64 (37) | 67 (39) | 67 (40) |
Mese 1 | Media (DS) | 34 (27) | 38 (32) | 46 (36) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -31 [-35, -28] | -28 [-32, -25] | -20 [-23, -17] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -11 [-16, -7] | -8 [-13, -4] | |
Mese 3 | Media (DS) | 30 (23) | 36 (34) | 43 (34) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -35 [-38, -31] | -31 [-34, -27] | -23 [-26, -20] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -12 [-16, -7] | -8 [-12, -3] | |
sTST (tempo di sonno totale soggettivo, min.): riferito dal paziente |
Basale | Media (DS) | 313 (58) | 310 (60) | 316 (53) |
Mese 1 | Media (DS) | 358 (74) | 345 (66) | 338 (65) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | 44 [38, 49] | 34 [29, 40] | 22 [16, 27] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | 22 [14, 30] | 13 [5, 20] | |
Mese 3 | Media (DS) | 372 (79) | 358 (72) | 354 (73) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | 58 [51, 64] | 48 [41, 54] | 38 [31, 44] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | 20 [11, 29] | 10 [1, 19] | |
Punteggio IDSIQ, dominio della sonnolenza (funzionalità durante il giorno): riferito dal paziente |
Basale | Media (DS) | 22,5 (7,2) | 22,1 (6,9) | 22,3 (6,9) |
Mese 1 | Media (DS) | 18,6 (7,8) | 19,4 (7,1) | 20,3 (6,9) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -3,8 [-4,3, -3,2] | -2,8 [-3,3, -2,2] | -2,0 [-2,6, -1,5] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -1,8 [-2,5, -1,0] | -0,8 [-1,5, 0,0] | |
Mese 3 | Media (DS) | 16,5 (8,1) | 17,3 (7,6) | 18,5 (7,8) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -5,7 [-6,4, -5,0] | -4,8 [-5,5, -4,1] | -3,8 [-4,5, -3,1] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -1,9 [-2,9, -0,9] | -1,0 [-2,0, 0,0] | |
IC = intervallo di confidenza; IDSIQ = questionario degli impatti e dei sintomi diurni dell’insonnia; LSM = media dei minimi quadrati; PSG = polisonnografia; DS = deviazione standard.
Tabella 3: Efficacia sulle variabili del sonno e la funzionalità durante il giorno - Studio 2
| 25 mg n = 309 | Placebo n = 308 |
WASO (tempo di veglia dopo l’addormentamento, min.): mantenimento del sonno, valutato oggettivamente mediante PSG |
Basale | Media (DS) | 106 (49) | 108 (49) |
Mese 1 | Media (DS) | 80 (44) | 93 (50) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -24 [-28, -20] | -13 [-17, -8] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -12 [-18, -6] | |
Mese 3 | Media (DS) | 80 (49) | 91 (47) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -24 [-29, -19] | -14 [-19, -9] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -10 [-17, -4] | |
LPS (latenza del sonno persistente, min.): insorgenza del sonno, valutata obiettivamente mediante PSG |
Basale | Media (DS) | 69 (41) | 72 (46) |
Mese 1 | Media (DS) | 42 (39) | 50 (40) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -26 [-31, -22] | -20 [-24, -16] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -6 [-12, -1] | |
Mese 3 | Media (DS) | 39 (37) | 49 (46) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -29 [-33, -24] | -20 [-24, -15] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -9 [-15, -3] | |
sTST (tempo di sonno totale soggettivo, min.): riferito dal paziente |
Basale | Media (DS) | 308 (53) | 308 (52) |
Mese 1 | Media (DS) | 353 (67) | 336 (63) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | 44 [38, 49] | 28 [22, 33] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | 16 [8, 24] | |
Mese 3 | Media (DS) | 365 (70) | 347 (65) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | 56 [50, 63] | 37 [31, 43] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | 19 [10, 28] | |
Punteggio IDSIQ, dominio della sonnolenza (funzionalità durante il giorno): riferito dal paziente |
Basale | Media (DS) | 22,2 (6,2) | 22,6 (5,8) |
Mese 1 | Media (DS) | 18,7 (6,5) | 19,8 (6,3) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -3,5 [-4,1, -2,9] | -2,8 [-3,3, -2,2] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -0,8 [-1,6, 0,1] | |
Mese 3 | Media (DS) | 17,0 (7,0) | 18,4 (6,6) |
Variazione rispetto al basale LSM (IC al 95%) | -5,3 [-6,0, -4,6] | -4,0 [-4,7, -3,3] |
Differenza rispetto al placebo LSM (IC al 95%) | -1,3 [-2,2, -0,3] | |
IC = intervallo di confidenza; IDSIQ = questionario degli impatti e dei sintomi diurni dell’insonnia; LSM = media dei minimi quadrati; PSG = polisonnografia; DS = deviazione standard.
Gli effetti di daridorexant sulle variabili del sonno sono stati osservati già all’inizio dell’intervallo di trattamento e sono stati mantenuti anche dopo lungo tempo. La variazione rispetto al basale in relazione all’sTST è stata osservata già nella prima settimana ed è migliorata ulteriormente con il passare del tempo.
Nel corso degli studi, è migliorata la qualità del sonno come riportata dai partecipanti per mezzo di una scala analogica visuale ogni mattina, in tutti i gruppi di trattamento a prescindere dai dosaggi.
Insonnia da rebound
Nello Studio 1 e Studio 2 è stato valutato il rischio di un’insonnia da rebound nel periodo di run-out del placebo dopo 3 mesi di trattamento con daridorexant. Sono state considerate le variazioni dal basale fino al periodo di run-out in riferimento ai parametri LPS, WASO e sTST. Fino all’interruzione del trattamento non sono stati osservati segni di insonnia da rebound.
Si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per le valutazioni dei sintomi da astinenza e dell’insonnia da rebound.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con daridorexant in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’insonnia.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, daridorexant (25 mg o 50 mg una volta al giorno) viene assorbito rapidamente e raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco entro 1-2 ore. Alla dose orale di 100 mg, daridorexant ha una biodisponibilità assoluta del 62%. Tra tutti gli studi, i parametri di esposizione Cmax e AUC0-24 per la dose da 50 mg erano pari a circa 1100 ng/ml e 6700 ng/ml h, rispettivamente.
Ai dosaggi da 25 e 50 mg, l’esposizione plasmatica a daridorexant ha un comportamento proporzionale alla dose.
Effetto del cibo
Nei soggetti sani, il cibo non ha avuto effetti sull’esposizione totale a daridorexant. La tmax di 50 mg di daridorexant è stata ritardata di 1,3 ore e la Cmax era ridotta del 16% dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto di calorie e di grassi.
Distribuzione
Daridorexant ha un volume di distribuzione di 31 litri. Daridorexant si lega diffusamente (99,7%) alle proteine plasmatiche. Il rapporto sangue-plasma è 0,64.
Metabolismo
Daridorexant subisce un estensivo metabolismo ed è principalmente metabolizzato dal CYP3A4 (89%). Altri enzimi del CYP non sono clinicamente rilevanti e contribuiscono singolarmente per meno del 3% alla clearance metabolica. Nel plasma umano, la percentuale del composto originario daridorexant costituiva il 20,9% dell’intero materiale relativo al medicamento, la percentuale dei tre metaboliti principali il 28,9% (M3), 12,7% (M1) e il 9,0% (M10). Nessuno dei metaboliti principali umani M1, M3 e M10 contribuisce all’effetto farmacologico del medicamento.
Eliminazione
La via di escrezione primaria è attraverso le feci (approssimativamente il 57%), seguita dalle urine (approssimativamente il 28%). Nelle urine e nelle feci sono state rilevate solo tracce del composto originario.
La clearance è di 5 l/ora e l’emivita terminale di daridorexant è approssimativamente di 8 ore.
Il profilo farmacocinetico di daridorexant dopo la somministrazione di dosi multiple ha mostrato parametri farmacocinetici simili a quelli osservati dopo la somministrazione di una dose singola. Non è stato osservato alcun accumulo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In base a un’analisi farmacocinetica, in pressoché l’intera popolazione degli studi clinici effettuati non sono state riscontrate differenze rilevanti nella farmacocinetica di daridorexant in base a età (media, mediana e intervallo), sesso (maschile, femminile), etnia (bianca, nera o afro-americana, giapponese, altra) o dimensione corporea (peso, indice di massa corporea).
Disturbi della funzionalità epatica
La somministrazione di una dose singola di daridorexant 25 mg nei partecipanti con disturbo della funzionalità epatica lieve (valore Child-Pugh: 5-6) è risultata in un’esposizione simile rispetto al daridorexant libero nei partecipanti sani. Rispetto ai partecipanti sani, nei partecipanti con disturbo della funzionalità moderato (valore Child-Pugh: 7-9) l’esposizione rispetto al daridorexant libero (in base all’AUC) è aumentata di 1,6 volte e l’emivita (t1/2) di 2,1 volte.
Sulla base di questi risultati, nei pazienti affetti da disturbo della funzionalità epatica moderato si consiglia un adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (valore Child-Pugh: ≥10) daridorexant non è stato valutato. Di conseguenza, si sconsiglia il trattamento.
Disfunzioni renali
Dopo la somministrazione di una singola dose da 25 mg, i parametri farmacocinetici di daridorexant sono risultati simili nei soggetti con compromissione renale grave e nei soggetti sani.
Sulla base di questi risultati, QUVIVIQ può essere somministrato nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado senza la necessità di un adeguamento della dose.
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano. Non sono stati dimostrati effetti sulle variabili della riproduzione per daridorexant, tra cui teratogenicità e sviluppo giovanile. Inoltre, non sono stati dimostrati segni indicativi di abuso della sostanza.
Tossicità per somministrazione ripetuta
Negli studi sulla tossicità effettuati su ratti e cani con somministrazione ripetuta a esposizioni pari a, rispettivamente, 61 volte e 14 volte l’esposizione umana alla dose massima raccomandata di 50 mg/die, non sono stati osservati effetti indesiderati sulla base dell’esposizione plasmatica libera (AUC0‒24h non legato).
Nei cani sottoposti a stimolazione positiva al gioco, dalla settimana 7 sono stati osservati episodi di improvvisa debolezza muscolare simili alla cataplessia. Tali effetti non si sono verificati dopo l’interruzione del trattamento. Una dose massima generale senza effetti osservabili (No-Observed-Effect Level, NOEL) di 20 mg/kg/die è stata rilevata con esposizioni, basate sull’esposizione plasmatica libera (AUC0-24 non legato), pari a 31 volte (negli animali femmina) e 54 volte (negli animali maschi) rispetto alla dose di 50 mg/die impiegata nell’essere umano.
Studi di tossicità in animali giovani
Nei ratti, daridorexant non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo giovanile. Ratti giovani, dallo svezzamento (PND21) all’età adulta (PND84), sono stati trattati una volta al giorno con dosi di daridorexant fino a 450 mg/kg/die tramite sonda gastrica, che supporta gli studi clinici sui bambini dai 2 anni di età. Non sono stati osservati effetti rilevanti in termini di sviluppo, comportamento, apprendimento, memoria o istopatologia. Sulla base dell’esposizione plasmatica libera (AUC0-24 non legato) è stato stabilito un intervallo di sicurezza di 73 per l’esposizione umana a 50 mg.
Altri dati
Nei ratti, daridorexant non ha mostrato segni di un potenziale abuso o dipendenza fisica. A una dose orale di 0 (veicolo), 20 e 200 mg/kg/die, dopo 4 settimane di trattamento daridorexant non ha indotto alcuna alterazione rilevabile in termini di parametri di attività fisiologici, neurocomportamentali o locomotori associati allo sviluppo di una sindrome da astinenza. Nei ratti precedentemente addestrati all’autosomministrazione di cocaina, daridorexant non ha portato all’autosomministrazione. Inoltre, nessuno dei dosaggi valutati ha dimostrato una similitudine tra i diversi effetti di zolpidem e gli effetti indotti da daridorexant. Sulla base dell’esposizione plasmatica libera (Cmax non legato) è stato stabilito un intervallo di sicurezza di 18-27 per l’esposizione umana a 50 mg.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
68481
Confezioni
Confezioni da 10 o 30 compresse da 25 mg [B].
Confezioni da 10 o 30 compresse da 50 mg [B].
Titolare dell’omologazione
IDORSIA PHARMACEUTICALS LTD
4123 ALLSCHWIL
SVIZZERA
Stato dell’informazione
Giugno 2024