AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

QUVIVIQ™ COMPRIMÉS PELLICULÉS

Composition

Principes actifs

Daridorexant (sous forme de chlorhydrate de daridorexant)

Excipients

Noyau des comprimés : mannitol, cellulose microcristalline, povidone K 30, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, cellulose microcristalline, glycérol, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (uniquement dans les comprimés de 50 mg), oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir.

Un comprimé contient 0,655 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

QUVIVIQ 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de daridorexant équivalent à 25 mg de daridorexant.

Les comprimés pelliculés sont de couleur violet clair en forme de triangle arrondi, portant l’inscription « 25 » sur une face et « i » sur l’autre.

QUVIVIQ 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de daridorexant équivalent à 50 mg de daridorexant.

Les comprimés pelliculés sont de couleur orange clair et de forme arrondie, portant l’inscription « 50 » sur une face et « i » sur l’autre.

Indications/Possibilités d’emploi

QUVIVIQ est indiqué chez l’adulte pour le traitement des troubles de l’insomnie caractérisés par des symptômes présents depuis au moins 3 mois et avec un impact significatif sur le fonctionnement pendant la journée.

Posologie/Mode d’emploi

La dose journalière recommandée pour les adultes est de 50 mg à prendre le soir dans les 30 minutes avant le coucher. En fonction de l’évaluation clinique, certains patients peuvent être traités avec la dose de 25 mg une fois par jour, le soir (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).

La dose journalière maximale est de 50 mg.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible. La pertinence de poursuivre le traitement doit être évaluée dans les 3 mois après l’initiation du traitement, puis à des intervalles réguliers.

Des données cliniques sont disponibles pour un traitement continu allant jusqu’à 12 mois.

Le traitement peut être interrompu sans diminution progressive de la dose.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh : 5–6) (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

La dose journalière recommandée de QUVIVIQ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh : 7–9) est de 25 mg (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

QUVIVIQ n’a pas été étudié et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh : ≥ 10) (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (y compris sévère) (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans). Des données limitées sont disponibles chez les patients de plus de 75 ans. Aucune donnée n’est disponible chez les patients de plus de 85 ans.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies.

QUVIVIQ n’est pas indiqué en pédiatrie.

Ajustements de la posologie du fait d’interactions

Administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4

La dose journalière recommandée en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est de 25 mg (voir rubrique « Interactions »).

La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.

Administration concomitante de dépresseurs du système nerveux central

En cas d’administration concomitante de médicaments dépresseurs du SNC, des ajustements posologiques de QUVIVIQ et/ou des autres médicaments peuvent être nécessaires sur la base d’une évaluation clinique en raison d’effets potentiellement additifs (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).

Mode d’administration

QUVIVIQ peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, la prise de QUVIVIQ pendant ou peu après un repas riche en graisses et en calories peut, dans certaines circonstances, retarder l’endormissement (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre QUVIVIQ au moment du coucher, cette dose ne doit pas être prise pendant la nuit.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés ci-dessus.

• Narcolepsie.

• Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique « Interactions »).

Mises en garde et précautions

Patients âgés

En raison du risque général de chutes chez les personnes âgées, la daridorexant doit être utilisé avec précaution dans cette population, bien que les études cliniques n’aient montré aucune augmentation de l’incidence des chutes sous daridorexant par rapport au placebo.

QUVIVIQ doit être administré avec précaution chez les patients de plus de 75 ans, car les données d’efficacité et de sécurité sont limitées dans cette population.

Effets dépresseurs sur le SNC

Étant donné que le daridorexant réduit l’état d’éveil, il convient de mettre en garde les patients contre le risque de pratique d’activités potentiellement dangereuses, telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines lourdes, en particulier lorsqu’ils ne se sentent pas parfaitement réveillés (voir rubrique « Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines »).

La prudence s’impose lors de la prescription concomitante de QUVIVIQ avec des médicaments dépresseurs du SNC en raison des effets potentiellement additifs, et un ajustement de la posologie de QUVIVIQ ou des dépresseurs du SNC doit être envisagé.

En raison des effets additifs sur les performances psychomotrices, il est déconseillé aux patients de consommer de l’alcool pendant le traitement par QUVIVIQ (voir rubrique « Interactions »).

Paralysie du sommeil, hallucinations et symptômes de type cataplexie

Une paralysie du sommeil (incapacité à bouger ou à parler pendant plusieurs minutes au cours des transitions entre les états de sommeil et d’éveil) et des hallucinations hypnagogiques/hypnopompiques, y compris des perceptions vives et perturbantes, peuvent survenir avec le daridorexant.

Des symptômes similaires à une cataplexie légère ont été observés en association avec des antagonistes des récepteurs de l’orexine.

Lors de la prescription de QUVIVIQ, le médecin doit expliquer aux patients la nature de ces éventuels événements. Si de tels événements se produisent, les patients doivent être évalués de manière plus approfondie et, selon la nature et la sévérité des événements, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Comportement complexe du sommeil

Des comportements complexes du sommeil ont été rapportés lors de l’utilisation d’hypnotiques (y compris d’antagonistes des récepteurs de l’orexine, comme QUVIVIQ). Ce comportement comprend, par exemple, le somnambulisme, la conduite en dormant et la réalisation d’autres activités, alors que l’on n’est pas totalement éveillé (p. ex. préparer et manger de la nourriture, passer des appels téléphoniques, avoir une activité sexuelle). Les patients ne se souviennent généralement pas de ces événements. Un comportement complexe du sommeil peut apparaître lors de la première utilisation ou lors de toute utilisation ultérieure d’hypnotiques, avec ou sans consommation concomitante d’alcool ou de médicaments dépresseurs du SNC. Le traitement par QUVIVIQ doit être interrompu immédiatement dès l’apparition d’un comportement complexe du sommeil.

Aggravation de la dépression et des idées suicidaires

Chez les patients souffrant principalement de dépression et traités par des hypnotiques, une aggravation de la dépression et des pensées et actions suicidaires ont été rapportées. Comme avec les autres hypnotiques, QUVIVIQ doit être administré avec précaution chez les patients présentant des symptômes de dépression.

Des cas isolés d’idées suicidaires ont été rapportés dans les études cliniques de Phase 3 (un cas avec daridorexant à 10 mg, un cas avec daridorexant à 25 mg, un cas avec daridorexant à 50 mg, ainsi qu’un cas avec le placebo; les 3 événements observés avec daridorexant sont apparus chez des sujets présentant des affections psychiques préexistantes). Des pensées suicidaires peuvent apparaître chez les patients souffrant de dépression. C’est pourquoi, des mesures de protection appropriées peuvent être nécessaires le cas échéant.

Patients présentant des comorbidités psychiatriques et neurologiques

Dans les études cliniques de Phase 3, seul un faible nombre de patients ont été inclus avec des comorbidités psychiatriques. Les patients présentant des états psychiatriques et somatiques aigus et instables, des dépendances à l’alcool ou à des substances illicites, le syndrome des jambes sans repos, des troubles du rythme circadien, trouble du comportement en sommeil paradoxal ou narcolepsie ont été exclus des études pivots. En outre, aucun patient atteint de la maladie de Parkinson, d’Alzheimer ou de Huntington n’a été inclus dans ces études. QUVIVIQ doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des comorbidités psychiatriques ou neurologiques, car l’efficacité et la sécurité de QUVIVIQ n’ont pas été étudiées chez ces patients.

Patients présentant des affections respiratoires

Lors d’études menées sur des patients présentant un syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) d’intensité légère à modérée (5 à < 30 événements par heure de sommeil) ou sévère (≥ 30 événements par heure de sommeil ; en moyenne 51 et au maximum 82 événements par heure de sommeil), la prise de daridorexant n’a pas augmenté la fréquence des épisodes d’apnée/d’hypopnée ni provoqué de désaturation en oxygène dans le sang. Aucun patient traité par CPAP n’a été inclus dans les études.

Lors d’une étude menée sur des patients souffrant d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée [rapport de la capacité de volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS1) sur la capacité vitale forcée (CVF) ≤ 70 % et 40 % ≤ VEMS1 < 80 % de la valeur prédite]), le daridorexant n’a pas entraîné de baisse de la saturation en oxygène. Le daridorexant n’a pas été étudié chez les patients présentant une BPCO sévère (VEMS1 < 40 % de la valeur prédite).

La prudence s’impose lors de la prescription de QUVIVIQ à des patients atteints d’une BPCO sévère.

Troubles de la fonction hépatique

L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).

Possibilité d’abus de médicaments et de drogues

Lors d’une étude de Phase 1 menée sur 72 consommateurs occasionnels de stupéfiants, l’effet d’une dose unique de daridorexant (dose thérapeutique de 50 mg, ainsi que des dosages à 100 mg et 150 mg), de zolpidem (30 mg), de suvorexant (150 mg) et de placebo a été étudié par rapport à la classification subjective « d’attrait du médicament ».

À la dose thérapeutique de 50 mg, daridorexant a obtenu un niveau d’ « attrait du médicament » significativement plus faible par rapport aux doses suprathérapeutiques de zolpidem (30 mg) et de suvorexant (150 mg). Aux doses suprathérapeutiques de 100 mg et de 150 mg, daridorexant a obtenu des niveaux d’ « attrait du médicament » similaires au zolpidem (30 mg) et au suvorexant (150 mg). Par rapport au placebo, daridorexant, ainsi que le zolpidem et le suvorexant ont obtenu un niveau d’« attrait du médicament » plus important.

Dans des études cliniques de Phase 3 contrôlées versus placebo, chez les 1 232 sujets souffrant d’insomnie traités par daridorexant pendant une période allant jusqu’à 12 mois, aucune preuve de potentiel d’abus n’a été mise en évidence.

Étant donné que chez les personnes présentant une anamnèse d’abus ou de dépendance à l’alcool ou à d’autres substances, un risque accru d’abus de QUVIVIQ peut exister, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Évaluations des symptômes de sevrage et rebond de l’insomnie

Dans les études de Phase 3, aucun rebond de l’insomnie ni symptômes de sevrage n’ont été observés à la fin du traitement par daridorexant. Un rebond de l’insomnie a été évalué un jour suivant la fin du traitement au moyen d’une polysomnographie, ainsi que sept jours suivant la fin du traitement de façon subjective à l’aide d’un journal du sommeil. Des symptômes de sevrage éventuels ont été évalués suivant la fin du traitement par daridorexant à 7 jours à l’aide du Questionnaire BWSQ (Benzodiazepine Withdrawal Symptoms Questionnaire) et à 30 jours à l’aide de la déclaration des effets indésirables. À ce jour, il n’existe pas suffisamment de données relatives à l’apparition éventuellement retardée d’un rebond de l’insomnie ou de symptômes de sevrages retardés au-delà des périodes couvertes par les études cliniques de Phase 3.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Sodium

QUVIVIQ contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du daridorexant

Inhibiteurs du CYP3A4

Chez des sujets sains, l’administration concomitante de 25 mg de daridorexant et de diltiazem (240 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté les paramètres d’exposition au daridorexant ASC et C_max, respectivement, de 2,4 fois et 1,4 fois. Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, de l’érythromycine, de la ciprofloxacine, de la cyclosporine), la dose recommandée de QUVIVIQ est de 25 mg.

Aucune étude clinique n’a été menée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’utilisation concomitante de QUVIVIQ avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, clarithromycine, ritonavir) est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).

La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.

Inducteurs du CYP3A4

Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’éfavirenz (600 mg une fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4, a diminué les paramètres d’exposition au daridorexant ASC et C_max, respectivement, de 61 % et 35 %.

D’après ces résultats, l’utilisation concomitante avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 diminue substantiellement l’exposition au QUVIVIQ, ce qui peut réduire son efficacité.

Modificateurs du pH gastrique

La solubilité de daridorexant est dépendante du pH. Chez des sujets sains, l’administration concomitante de famotidine (40 mg), un inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique, a diminué le paramètre d’exposition au daridorexant C_max d’environ 39 %, tandis que le paramètre d’exposition ASC est resté inchangé.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque QUVIVIQ est utilisé de manière concomitante avec des traitements qui réduisent l’acidité gastrique.

Alcool

La prise concomitante d’alcool a entraîné une absorption prolongée du daridorexant (t_max augmentée de 1,25 h). L’exposition au daridorexant (C_max et ASC) et la t_1⁄2 sont restées identiques.

Citalopram

Chez des sujets sains, l’administration concomitante de citalopram 20 mg, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de 50 mg de daridorexant.

Effet de daridorexant sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Substrats des CYP

Le daridorexant inhibe plusieurs enzymes CYP in vitro. La plus forte inhibition a été observée sur le

CYP3A4 avec un Ki de 4,6-4,8 μM. L’inhibition des CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 était moins prononcée, avec des valeurs de CI₅₀ comprises entre 8,2 et 19 μM. Le daridorexant induit l’expression de l’ARNm de CYP3A4 dans les hépatocytes humains avec une CE50 de 2,3 μM et, dans une moindre mesure, de CYP2C9 et CYP2B6. La régulation positive de toutes les enzymes CYP est médiée par l’activation du récepteur PXR avec une CE₅₀ de 2,3 μM. Le daridorexant n’induit pas le CYP1A2.

Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, daridorexant 25 mg (état d’équilibre) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du midazolam (baisse de C_max et ASC_0-24, respectivement, de 6 % et 2 %). Cela indique qu’à cette dose, il n’existe pas d’induction ni d’inhibition du CYP3A4. Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant 50 mg et midazolam, l’exposition (ASC) au midazolam a augmenté de 42 %, indiquant une légère inhibition du CYP3A4. L’administration simultanée de QUVIVIQ 50 mg et des substrats sensibles du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (p. ex. simvastatine à forte dose, tacrolimus) doit être réalisée avec prudence. Dans la même étude, aucun signe d’induction du CYP3A4 n’a été constaté après sept jours de traitement par daridorexant.

Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et de la warfarine, un substrat sensible du CYP2C9, le daridorexant administré à une dose de 50 mg n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine, ce qui indique l’absence d’effet sur le CYP2C9. QUVIVIQ peut être utilisé simultanément avec des substrats du CYP2C9 sans ajustement de la posologie.

Substrats des transporteurs de médicaments

D’après des études in vitro, le daridorexant est un inhibiteur de plusieurs protéines de transport des médicaments, l’inhibition la plus forte étant observée pour le BCRP à une valeur CI₅₀ de 3,0 µM. L’inhibition d’autres protéines de transport des médicaments, y compris OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K et MATE1, ainsi que P-gp/MDR1 était moins prononcée avec des valeurs CI₅₀ situées dans l’intervalle allant de 8,4 à 71 µM. Aucune inhibition d’OAT1 et d’OCT2 n’a été observée.

Dans des études cliniques menées chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant à 25 mg et 50 mg et de la rosuvastatine, un substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP), le daridorexant n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine, indiquant l’absence d’inhibition de la BCRP. QUVIVIQ peut être administré de manière concomitante avec des substrats du BCRP sans ajustement de la posologie.

Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant 50 mg et du dabigatran étexilate, un substrat sensible de la glycoprotéine P (P-gp), l’ASC et la C_max du dabigatran ont augmenté respectivement de 42 % et 29 %, indiquant une légère inhibition de la P-gp. L’administration simultanée de QUVIVIQ avec des substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit (par exemple, la digoxine) doit être réalisée avec prudence.

Citalopram

Chez des sujets sains, l’administration concomitante de daridorexant 50 mg n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du citalopram à l’état d’équilibre.

Interactions pharmacodynamiques

Alcool

L’administration de daridorexant 50 mg en association avec de l’alcool a entraîné des effets additifs sur les performances psychomotrices.

Citalopram

Chez des sujets sains, aucune interaction significative sur les performances psychomotrices n’a été observée lors de l’administration concomitante de daridorexant 50 mg et de citalopram 20 mg à l’état d’équilibre.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de daridorexant chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères concernant la toxicité pour la reproduction (voir « Données précliniques »).

QUVIVIQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse que si l’état clinique de la femme enceinte justifie le traitement avec daridorexant.

Allaitement

De très faibles concentrations sont excrétées dans le lait maternel (voir « Pharmacocinétique »). On ne sait pas si le daridorexant a des effets sur les nouveaux-nés/enfants.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement ou le traitement par QUVIVIQ. De plus, il faut tenir compte non seulement des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant, mais également de la nécessité du traitement médical par QUVIVIQ pour la femme. Les nourrissons allaités dont la mère prend daridorexant doivent être surveillés pour un risque de somnolence excessive.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet d’une exposition au daridorexant sur la fertilité chez l’homme. Les études chez l’animal ne montrent aucune altération de la fertilité (voir « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La prise d’hypnotiques a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules ou l’utilisation de machines.

Dans le cadre d’une étude croisée, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et comparateur actif comportant quatre bras de traitement, les effets de l’utilisation nocturne de daridorexant sur les performances de conduite le lendemain matin, à l’aide d’un simulateur de conduite (9 heures après l’administration) ont été évalués chez des sujets sains âgés de 50 à 79 ans. Les évaluations ont été effectuées après une nuit (dose initiale) et après 4 nuits consécutives d’un traitement par daridorexant 50 mg et daridorexant 100 mg. La Zopiclone 7,5 mg a été utilisée comme comparateur actif.

Le lendemain matin de l’administration de la première dose, daridorexant a altéré la performance de conduite simulée, mesurée par la déviation standard de la position latérale (Standard Deviation of Lateral Position - SDLP). L’effet était moins important avec daridorexant 50 mg qu’avec daridorexant 100 mg. Aucun effet sur la performance de conduite n’a été constaté après 4 nuits consécutives d’administration du médicament aux deux dosages. La Zopiclone a, en revanche, significativement altéré la performance de conduite simulée aux deux moments.

II convient de mettre en garde les patients contre le risque de pratique d’activités potentiellement dangereuses, de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines lourdes, lorsqu’ils ne sont pas parfaitement éveillés et alertes, notamment au cours des premiers jours du traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Afin de minimiser ce risque, un intervalle d’au moins 9 heures est recommandé entre la prise de QUVIVIQ et la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité de daridorexant a été évaluée dans le cadre de trois études cliniques de Phase 3 contrôlées versus placebo (deux études de confirmation de trois mois présentant un plan d’étude identique [étude 1 et étude 2], ainsi qu’une étude d’extension de 9 mois [étude 3]). L’étude 1 évaluait daridorexant aux dosages de 50 mg et 25 mg, tandis que l’étude 2 évaluait daridorexant aux dosages de 25 mg et 10 mg. Au total, 1 847 sujets (dont environ 40 % de sujets âgés [≥ 65 ans]) ont reçu daridorexant 50 mg (n = 308), daridorexant 25 mg (n = 618), daridorexant 10 mg (n = 306) ou le placebo (n = 615). Au total, 576 sujets ont été traités par daridorexant pendant au moins 6 mois et 331 sujets pendant au moins 12 mois.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2 % des sujets et avec une différence > 1 % par rapport au placebo) au cours du traitement des études 1 et 2 en double aveugle étaient des céphalées (6 % pour daridorexant 50 mg, 5 % pour daridorexant 25 mg et 4 % pour le placebo), ainsi qu’une somnolence (2 % pour daridorexant 50 mg, 3 % pour daridorexant 25 mg et 2 % pour le placebo).

La majorité des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Aucune preuve d’une relation entre la dose et la fréquence ou la sévérité des effets indésirables n’a été observée. Le profil des effets indésirables chez les sujets âgés correspondait à celui des sujets plus jeunes.

Liste des effets indésirables

Tableau 1 présente les effets indésirables qui sont apparus chez au moins 2 % des sujets traités par daridorexant dans les études 1 et 2 et ceux qui sont également apparus plus fréquemment (≥ 1 %) par rapport à ceux apparus chez les sujets des études 1 et 2 ayant reçu le placebo.

Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention du « Dictionnaire médical des affaires réglementaires (Medical Dictionary for Regulatory Activities - MedDRA) » suivante :
« Très fréquents » (≥ 1/10), « Fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « Occasionnels » (≥ 1/1 000 à < 1/100), « Rares » (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), « Très rares » (< 1/10 000), « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1: Effets indésirables

* Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché.

Les effets indésirables qui ont été rapportés dans le cadre du traitement à long terme d’une durée d’un an maximum correspondaient à ceux observés au cours des trois premiers mois de traitement.

Description des effets indésirables sélectionnés provenant de l’étude de 3 mois

Une paralysie du sommeil a été rapportée chez 0,5 % des sujets traités par daridorexant 25 mg et chez 0,3 % des sujets traités par daridorexant 50 mg, tandis qu’aucun effet indésirable de ce type n’a été signalé avec le placebo. Des hallucinations ont été rapportées chez 0,6 % des sujets traités par daridorexant 25 mg, tandis que le traitement par daridorexant 50 mg et par placebo n’a eu aucun effet de ce type.

Symptômes de sevrage

Lors d’études contrôlées sur l’efficacité et la sécurité du médicament, une évaluation des symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par daridorexant 10 mg, par daridorexant 25 mg, ainsi que par daridorexant 50 mg a été réalisée à l’aide du questionnaire des symptômes de sevrage aux benzodiazépines de Tyrer (Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire), ainsi que pendant une période de traitement par placebo en simple aveugle à l’aide des signalements d’événements indésirables. Dans des études cliniques évaluant daridorexant chez des sujets atteints d’insomnie, aucun symptôme de sevrage n’a été constaté à l’arrêt du traitement. Par conséquent, daridorexant ne crée aucune dépendance physique. Pour consulter les évaluations relatives aux symptômes de sevrage et à un rebond de l’insomnie, reportez-vous à la rubrique « Mises en garde et précautions ».

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage de daridorexant est limitée. Dans des études de pharmacologie clinique, des sujets sains ont reçu des doses uniques de daridorexant allant jusqu’à 200 mg (soit quatre fois la dose recommandée). Aux doses suprathérapeutiques, des effets indésirables de somnolence, de faiblesse musculaire, de troubles de l’attention, de fatigue, de céphalées et de constipation ont été observés.

Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage de daridorexant. En cas de surdosage, des soins médicaux généraux symptomatiques, ainsi que des traitements d’appoint (le cas échéant, un lavage d’estomac immédiat) doivent être prodigués aux patients qui doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Une dialyse a peu de chances d’être efficace, car daridorexant présente une liaison protéique élevée.

Propriétés/Effets

Code ATC

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, Antagonistes des récepteurs de l’orexine, Code ATC : N05CJ03.

Mécanisme d’action

Le daridorexant est un antagoniste des récepteurs de l’orexine, spécifique et très efficace, agissant à la fois sur les récepteurs de l’orexine 1 et de l’orexine 2 et équipotent sur les deux. Les neuropeptides de l’orexine (orexine A et orexine B) agissent sur les récepteurs de l’orexine pour favoriser l’éveil. Le daridorexant antagonise l’activation des récepteurs de l’orexine déclenchée par les neuropeptides de l’orexine et, par conséquent, diminue l’état d’éveil contribuant ainsi à l’endormissement.

Pharmacodynamique

Parts des stades de sommeil

D’après des études réalisées sur le sommeil (polysomnographie), daridorexant améliore chez les sujets souffrant d’insomnie aussi bien le sommeil lent que le sommeil paradoxal, sans modifier la part respective de chaque stade de sommeil.

Électrophysiologie cardiaque

À une dose de 200 mg de daridorexant, soit 4 fois la dose recommandée, l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (intervalle QTc) n’était pas allongé à l’électrocardiogramme.

Efficacité clinique

L’efficacité du daridorexant a été évaluée lors de deux études confirmatoires de Phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et en groupes parallèles (étude 1 et étude 2) dont les plans d’étude étaient identiques.

Au total, 1 854 sujets souffrant d’insomnie selon les critères du DSM-5® ont été randomisés dans des groupes pour recevoir soit daridorexant, soit le placebo, une fois par jour, le soir, pendant 3 mois. Dans l’étude 1, 930 sujets randomisés ont reçu soit daridorexant 50 mg (n = 310), soit daridorexant 25 mg (n = 310), soit le placebo (n = 310). Dans l’étude 2, 924 sujets randomisés ont reçu soit daridorexant 25 mg (n = 309), soit daridorexant 10 mg (n = 307), soit le placebo (n = 308).

À la fin de la période de traitement de trois mois, les deux études confirmatoires comprenaient une période de traitement par placebo de 7 jours, après laquelle les sujets pouvaient participer à une étude d’extension de 9 mois en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 3). Au total, 576 sujets ont été traités par daridorexant pendant une période de traitement cumulée d’au moins 6 mois, dont 331 pendant au moins 12 mois.

Dans l’étude 1, les sujets présentaient un âge moyen de 55,4 ans (de 18 à 88 ans). 39,1 % de ces sujets avaient ≥ 65 ans dont 5,8 % ≥ 75 ans. La plupart des participants à l’étude étaient des femmes (67,1 %) caucasiennes (90,2 %).

Dans l’étude 2, les sujets présentaient un âge moyen de 56,7 ans (intervalle : de 19 à 85 ans). 39,3 % de ces sujets avaient ≥ 65 ans dont 6,1 % ≥ 75 ans. La plupart des participants à l’étude étaient des femmes (69,0 %) caucasiennes (87,8 %).

Les critères principaux d’évaluation des deux études étaient les variations entre l’Inclusion et le Mois 1 et entre l’Inclusion et le Mois 3 de la latence d’endormissement (Latency to Persistent Sleep - LPS), ainsi que l’éveils intra-sommeil (Wake After Sleep Onset - WASO) mesurés objectivement par polysomnographie dans un laboratoire du sommeil. Le paramètre LPS est une mesure de l’induction du sommeil et le paramètre WASO une mesure du maintien du sommeil.

Les critères secondaires inclus dans la hiérarchie des tests statistiques avec contrôle de l’erreur de type 1 étaient le temps de sommeil total rapporté par le patient (Subjective Total Sleep Time - sTST), évalué à domicile tous les matins à l’aide d’un questionnaire validé inclus dans un journal du sommeil SDQ (Sleep Diary Questionnaire), ainsi que le fonctionnement pendant la journée rapportée par le patient, évaluées tous les soirs à domicile à l’aide du domaine « Envie de dormir » du questionnaire validé sur les symptômes et impacts diurnes de l’insomnie IDSIQ (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire). Pour compléter l’évaluation du fonctionnement pendant la journée, outre le score total de l’IDSIQ, les valeurs individuelles des domaines « Vigilance/Cognition » (Alert/Cognition) et « Humeur » (Mood) ont également été incluses dans l’évaluation.

Effet du daridorexant sur le sommeil et le fonctionnement pendant la journée

Dans l’étude 1, les dosages de daridorexant à 25 mg et à 50 mg ont entraîné une amélioration statistiquement significative des variables objectives du sommeil (LPS, WASO) et de la variable subjective du sommeil (sTST) au Mois 1 et au Mois 3 par rapport au placebo. La dose de 50 mg de daridorexant a également montré une amélioration statistiquement significative des scores IDSIQ du domaine « Envie de dormir ». Pour tous les critères d’évaluation, l’effet le plus important a été relevé à un dosage de 50 mg (Tableau 2).

Dans l’étude 2, le dosage de daridorexant à 25 mg a entraîné une amélioration statistiquement significative de la variable objective du sommeil (WASO) et de la variable subjective du sommeil (sTST) au Mois 1 et au Mois 3 par rapport au placebo (Tableau 3).

L’efficacité de daridorexant était similaire dans tous les sous-groupes (« Âge », « Sexe », « Origine ethnique » et « Région »).

Tableau 2: Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée - Étude 1

IC = Intervalle de Confiance ; IDSIQ = Questionnaire sur les symptômes et effets diurnes de l’insomnie (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire) ; LSM = Moyenne des moindres carrés (Least Squares Mean) ; PSG = polysomnographie

Tableau 3: Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée - Étude 2

IC = Intervalle de Confiance ; IDSIQ = Questionnaire sur les symptômes et effets diurnes de l’insomnie (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire) ; LSM = Moyenne des moindres carrés (Least Squares Mean) ; PSG = polysomnographie

Les effets de daridorexant sur les variables du sommeil ont été observés dès le début de la période de traitement et ont persisté à plus long terme. La modification du sTST apparue par rapport aux valeurs à l’inclusion a été observée dès la première semaine de traitement et son amélioration s’est poursuivie au fil du temps.

Au cours des études, la qualité du sommeil, évaluée chaque matin par les participants à l’étude à l’aide d’une échelle analogique visuelle, s’est améliorée dans tous les groupes de traitement en fonction de l’intensité de la dose.

Phénomène de rebond de l’insomnie

Lors des études 1 et 2, le risque d’un rebond de l’insomnie a été évalué pendant la période de traitement par placebo après 3 mois de traitement par daridorexant. Les variations apparues entre le début de l’étude et la période de traitement par placebo ont été examinées pour les paramètres LPS, WASO et sTST. Aucun signe de rebond de l’insomnie n’a été constaté jusqu’à l’arrêt du traitement.

Pour consulter les évaluations relatives aux symptômes de sevrage et à un rebond de l’insomnie, reportez-vous à la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Sécurité durant la nuit

La sécurité du daridorexant durant la nuit a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée par placebo, menée chez 18 adultes sains (< 65 ans) et 18 sujets âgés sains (≥ 65 ans). Les patients ont été systématiquement réveillés 4 heures après l’administration de 25 mg ou 50 mg de daridorexant pour tester le réveil après un stimulus acoustique, la stabilité posturale ainsi que la fonction cognitive (mémoire).

La capacité à se réveiller durant la nuit suite à un bruit a été testée à l’aide de sons d’une fréquence de 1000 Hz émis par un audiomètre. Pour déterminer le seuil de réveil acoustique, des sons ont été émis successivement à des niveaux sonores allant de 35 dB à 100 dB. Aucune différence relative à la capacité de se réveiller suite à un signal acoustique entre les groupes daridorexant (25 mg ou 50 mg) et placebo n’a été observée.

La stabilité posturale a été évaluée en mesurant le balancement corporel environ 5 min après le réveil au moyen d’un appareil de posturographie. Chez les adultes sains, le balancement corporel a augmenté après l'administration de 25 mg ou 50 mg de daridorexant par rapport au placebo (343 mm, 375 mm resp. 278 mm sous 25 mg et 50 mg de daridorexant resp. placebo). Chez les sujets âgés sains, aucune différence entre daridorexant et placebo n’a été observée en matière de balancement corporel.

La fonction cognitive (mémoire) durant la nuit (4 heures après l’administration) de sujets traités par 25 mg ou 50 mg de daridorexant a été évaluée au moyen d’un test d’apprentissage visuel verbal (VVLT). Aucune différence pertinente entre daridorexant et placebo n’a été constatée quant à la fonction cognitive.

Pédiatrie

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées sur daridorexant dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre de l’insomnie.

Pharmacocinétique

Absorption

Le daridorexant (25 mg ou 50 mg une fois par jour) est rapidement absorbé après administration par voie orale et atteint des concentrations plasmatiques maximales en 1 à 2 heures. À une dose orale de 100 mg, la biodisponibilité absolue de daridorexant est de 62 %. Dans toutes les études, les paramètres d’exposition C_max et ASC_0-24 pour la dose de 50 mg s’élevaient à, respectivement, environ 1 100 ng/ml et 6 700 ng/ml h.

Aux doses de 25 à 50 mg, l’exposition plasmatique au daridorexant est proportionnelle à la dose administrée.

Effet de l’alimentation

Chez les sujets sains, l’alimentation n’a eu aucun effet sur l’exposition totale au daridorexant. À la suite d’un repas riche en graisses et en calories, le moment du pic de concentration maximale en daridorexant 50 mg a été retardé de 1,3 heure, tandis que la C_max a diminué de 16 %.

Distribution

Le volume de distribution de daridorexant est de 31 l. Daridorexant est fortement lié (à 99,7 %) aux protéines plasmatiques. Le ratio sang/plasma est de 0,64.

La quantité moyenne de daridorexant trouvée dans du lait maternel humain après l’administration de 50 mg chez la mère était de 0,009 mg (0,005–0,015 mg par jour). Par conséquent, seule une très faible proportion de la dose de daridorexant prise par la mère passe dans le lait maternel (0,02 %).

Métabolisme

Daridorexant est fortement métabolisé, principalement (à 89 %) par les enzymes du CYP3A4. Les autres enzymes CYP n’ont pas d’importance clinique et contribuent individuellement à moins de 3 % de la clairance métabolique. Dans le plasma humain, le composé parent de daridorexant représentait 20,9 % du médicament total et le pourcentage des trois principaux métabolites étaient, respectivement, de 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) et 9,0 % (M10). Aucun des principaux métabolites humains (M1, M3 et M10) ne contribue à l’effet pharmacologique du médicament.

Élimination

La principale voie d’excrétion est celle des fèces (environ 57 %), suivie de l’urine (environ 28 %). Seules des traces du composé parent ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

La clairance était de 5 l/h et la demi-vie terminale de daridorexant était d’environ 8 heures.

Le profil pharmacocinétique de daridorexant après l’administration de doses multiples a montré des paramètres pharmacocinétiques similaires à ceux observés après l’administration d’une dose unique. Aucune accumulation n’a été observée.

Pharmacocinétique dans des populations particulières de patients

D’après une analyse pharmacocinétique de la quasi-totalité de la population de l’étude clinique, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de daridorexant n’a été constatée en fonction de l’âge (moyen, médian et intervalle), du sexe (homme, femme), de l’appartenance ethnique (caucasien, noir ou afro-américain, japonais, autre) ou de la taille du corps (poids, indice de masse corporelle).

Troubles de la fonction hépatique

L’administration d’une dose unique de 25 mg de daridorexant à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh : 5-6) a entraîné une exposition similaire au daridorexant non lié par rapport aux sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh : 7-9), l’exposition au daridorexant non lié (selon l’ASC) et la demi-vie (t_1/2) ont augmenté, respectivement, de 1,6 fois et de 2,1 fois par rapport aux sujets sains.

Sur la base de ces résultats, un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).

Daridorexant n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh : ≥ 10) et n’est pas recommandé pour ces patients.

Troubles de la fonction rénale

Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, les paramètres pharmacocinétiques de daridorexant des sujets atteints d’une insuffisance rénale sévère étaient similaires à ceux des sujets sains.

Sur la base de ces résultats, QUVIVIQ peut être utilisé chez les patients présentant une intensité quelconque d’insuffisance rénale sans qu’il soit nécessaire d’ajuster la posologie.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucun effet sur les variables de reproduction, dont la tératogénicité et le développement juvénile, n’a été identifié pour daridorexant et aucune vulnérabilité à l’abus de substances n’a été démontrée.

Toxicité en cas d’administration répétée

Lors d’études de toxicité réalisées sur des rats et des chiens, l’administration répétée avec des expositions supérieures de 61 fois et de 14 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 50 mg/jour, aucun effet indésirable n’a été constaté en s’appuyant sur l’exposition plasmatique non liée (ASC_{0‒24 h non liée}).

Chez les chiens, qui ont été stimulés positivement par le jeu, des épisodes de faiblesse musculaire soudaine sont apparus à partir de la Semaine 7 de traitement, ressemblant à la cataplexie. À l’arrêt du traitement, ces effets ont disparu. Une dose maximale globale sans effet observé (dose sans effet observable, NOEL) de 20 mg/kg/jour a été déterminée à des expositions au médicament, en se basant sur l’exposition plasmatique non liée (ASC_{0-24 non liée}), supérieure de 31 fois (chez les animaux femelles) et de 54 fois (chez les animaux mâles) à la posologie utilisée chez l’homme de 50 mg/jour.

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Daridorexant n’a montré aucun effet sur le développement du rat juvénile. Les rats juvéniles ont été traités, de leur sevrage (PND21) à l’âge adulte (PND84), par daridorexant administré une fois par jour à une dose allant jusqu’à 450 mg/kg/jour, par sonde gastrique, venant confirmer les résultats obtenus lors d’études cliniques réalisées chez des enfants de plus de 2 ans. Aucun effet significatif n’a été constaté concernant leur développement, leur comportement, leur capacité d’apprentissage, leur mémoire ni leur histopathologie. Une marge de sécurité de 73 a été fixée pour l’exposition humaine de 50 mg, en s’appuyant sur l’exposition plasmatique non liée (ASC_{0-24 non liée}).

Autres données

Chez les rats, l’administration de daridorexant n’a montré aucun signe indiquant un potentiel d’abus ou une dépendance physique. Daridorexant à la dose orale de 0 (vecteur), 20 et 200 mg/kg/jour n’a induit après 4 semaines de traitement aucune variation significative des paramètres physiologiques, neurocomportementaux ou des activités locomotrices, associée au développement d’un syndrome de sevrage. Daridorexant n’a pas provoqué d’auto-administration chez les rats qui avaient été entraînés au préalable à une auto-administration de cocaïne et aucune similitude n’existait pour les doses évaluées entre les différents effets du zolpidem et les effets induits par la prise de daridorexant. Une marge de sécurité de 18 - 27 a été fixée pour l’exposition humaine de 50 mg, en s’appuyant sur l’exposition plasmatique non liée (C_{max non liée}).

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68481

Présentation

Boîtes de 10 ou 30 comprimés de 25 mg [B].

Boîtes de 10 ou 30 comprimés de 50 mg [B].

Titulaire de l’autorisation

IDORSIA PHARMACEUTICALS LTD

4123 ALLSCHWIL

SUISSE

Mise à jour de l’information

Juillet 2024