AIPS - Einzelabfrage

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

QUVIVIQ™ FILMTABLETTEN

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Daridorexant (als Daridorexant-Hydrochlorid)

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon K 30, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Glycerol, Talkum, Titandioxid, Eisenoxid gelb (nur 50-mg-Tabletten), Eisenoxid rot, Eisenoxid schwarz.

1 Tablette enthält 0,655 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

QUVIVIQ 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Daridorexant-Hydrochlorid entsprechend 25 mg Daridorexant.

Die Filmtabletten sind hellviolett, konvex-dreieckig und tragen auf der einen Seite die Prägung «25» sowie auf der anderen Seite die Prägung «i».

QUVIVIQ 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Daridorexant-Hydrochlorid entsprechend 50 mg Daridorexant.

Die Filmtabletten sind hellorange, konvex-dreieckig und tragen auf der einen Seite die Prägung «50» sowie auf der anderen Seite die Prägung «i».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

QUVIVIQ wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Schlafstörungen (Insomnie), deren Symptome seit mindestens 3 Monaten anhalten und eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 50 mg und wird abends innerhalb von 30 Minuten vor dem Schlafengehen eingenommen. Je nach klinischer Einschätzung können einige Patienten mit 25 mg einmal pro Nacht behandelt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Interaktionen»).

Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Angemessenheit der weiteren Behandlung sollte innerhalb von 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Klinische Daten für eine kontinuierliche Behandlung von bis zu 12 Monaten sind verfügbar.

Die Behandlung kann ohne Titration auf eine niedrigere Dosis beendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Die empfohlene Tagesdosis von QUVIVIQ bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥ 10) wurde QUVIVIQ nicht untersucht und die Behandlung dieser Patienten wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschliesslich schwerer Nierenfunktionsstörung) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor. Für Patienten, die älter als 85 Jahre sind, liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

QUVIVIQ ist in der Pädiatrie nicht indiziert.

Dosisanpassungen aufgrund von Interaktionen

Begleitende Anwendung von mittelstark wirksamen CYP3A4 Inhibitoren

Die empfohlene Tagesdosis bei einer Anwendung zusammen mit mittelstark wirksamen Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 (CYP3A4) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend sollte vermieden werden.

Begleitende Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln

Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen sind bei einer begleitenden Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln Anpassungen der Dosis von QUVIVIQ bzw. dem anderen Arzneimittel je nach klinischer Bewertung ggf. erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Interaktionen»).

Art der Anwendung

QUVIVIQ kann zusammen mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Erfolgt die Einnahme von QUVIVIQ mit einer sehr fett- und kalorienreichen Mahlzeit oder kurz danach, kann sich das Einschlafen unter Umständen verzögern (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Versäumte Einnahme

Vergisst der Patient die Einnahme von QUVIVIQ beim Zubettgehen, sollte er sie nicht während der Nacht nachholen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der oben genannten Hilfsstoffe.

• Narkolepsie

• Gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten

Wegen der allgemeinen Sturzgefahr bei älteren Personen ist Daridorexant in dieser Population mit Vorsicht anzuwenden, obwohl in klinischen Studien keine Zunahme der Sturzhäufigkeit unter Daridorexant im Vergleich zu Placebo beobachtet worden ist.

Bei Patienten über 75 Jahren ist QUVIVIQ mit Vorsicht anzuwenden, da nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für diese Patientengruppe vorliegen.

ZNS dämpfende Wirkung

Da Daridorexant die Wachphasen verringert, sind Patienten auf die Gefahren einer Ausübung potentiell gefährlicher Aktivitäten wie dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von schweren Maschinen hinzuweisen, insbesondere wenn sie sich nicht vollkommen wach fühlen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen ist bei einer begleitenden Verschreibung von zentral dämpfenden Arzneimitteln zusätzlich zu QUVIVIQ Vorsicht geboten und eine Anpassung der Dosis von entweder QUVIVIQ oder den jeweiligen zentral dämpfenden Arzneimitteln in Erwägung zu ziehen.

Wegen der additiven Effekte auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit sollte Patienten davon abgeraten werden, während der Behandlung mit QUVIVIQ Alkohol zu konsumieren (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Schlaflähmung, Halluzination und Kataplexie-ähnliche Symptome

In Verbindung mit Daridorexant können Schlaflähmung (beim Übergang zwischen Schlaf- und Wachphasen bis zu mehreren Minuten andauernde Bewegungs- oder Sprechunfähigkeit) und hypnagoge/hypnopompe Halluzinationen (einschliesslich lebhafter und verstörender Wahrnehmungen) auftreten.

In Verbindung mit dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten wurden Symptome, die einer leichten Kataplexie ähneln, beobachtet.

Bei der Verschreibung von QUVIVIQ hat der verordnende Arzt die Patienten über das Wesen dieser möglichen Ereignisse aufzuklären. Sollten solche Ereignisse auftreten, müssen die Patienten weiter untersucht werden und es sollte je nach Art und Schweregrad der Ereignisse ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Komplexes Schlafverhalten

Es wurde von komplexen Schlafmustern unter Anwendung von Hypnotika berichtet (einschliesslich Orexin-Rezeptor-Antagonisten wie QUVIVIQ). Dieses Verhalten umfasst beispielsweise Schlafwandeln, Autofahren im Schlaf und die Beschäftigung mit anderen Aktivitäten, während man nicht voll- ständig wach ist (z.B. Zubereitung und Essen von Speisen, Führen von Telefongesprächen, sexuell aktiv sein). Die Patienten erinnern sich üblicherweise nicht an diese Ereignisse. Komplexes Schlafverhalten kann bei der erstmaligen oder jeder nachfolgenden Anwendung von Hypnotika, mit oder ohne begleitenden Konsum von Alkohol oder ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, auftreten. Die Behandlung mit QUVIVIQ sollte bei Auftreten von komplexem Schlafverhalten sofort beendet werden.

Verschlimmerung einer Depression oder Suizidgedanken

Bei primär depressiven Patienten die mit Hypnotika behandelt werden, wurden eine Verschlimmerung der Depression, Suizidgedanken und suizidale Handlungen beobachtet. Wie bei anderen Hypnotika ist auch bei der Anwendung von QUVIVIQ bei Patienten mit Symptomen einer Depression Vorsicht geboten.

In klinischen Studien der Phase 3 wurde in einzelnen Fällen das Auftreten von Suizidgedanken beobachtet (1 Fall bei Daridorexant 10 mg, 1 Fall bei Daridorexant 25 mg, 1 Fall bei Daridorexant 50 mg sowie 1 Fall bei Placebo; die 3 bei Daridorexant beobachteten Ereignisse traten bei Studienteilnehmern mit bereits bestehenden psychischen Erkrankungen auf). Suizidgedanken können bei Patienten mit Depression auftreten und erfordern ggf. entsprechende Vorsichtsmassnahmen.

Patienten mit psychiatrischen und neurologischen Begleiterkrankungen

In die klinischen Studien der Phase 3 wurde nur eine geringe Anzahl von Patienten mit psychiatrischen Begleiterkrankungen eingeschlossen. Patienten mit akuten und instabilen psychiatrischen und somatischen Zuständen, mit Alkohol- oder Substanzmissbrauchsstörungen, mit Restless Legs-Syndrom, zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmusstörung, REM-Schlaf-Verhaltensstörung oder Narkolepsie waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen worden. Weiterhin waren in diese Studien keine Patienten mit Parkinson-, Alzheimer- oder Huntington-Erkrankung eingeschlossen worden. Bei Patienten mit instabilen psychiatrischen oder neurologischen Begleiterkrankungen sollte QUVIVIQ mit Vorsicht angewendet werden, da Wirksamkeit und Sicherheit von QUVIVIQ bei diesen Patienten nicht geprüft wurde.

Patienten mit Atemwegserkrankungen

Bei Studien in Patienten mit leichtem bis mässigem (5 bis < 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf) oder schwerem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSAS; ≥ 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf; im Mittel 51 und maximal 82 Ereignisse pro Stunde Schlaf) erhöhte Daridorexant nicht die Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen und führte nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut. Patienten mit CPAP waren nicht eingeschlossen.

In einer Studie in Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [Verhältnis der Einsekundenkapazität (FEV₁) zur forcierten Vitalkapazität (FVC) ≤ 70 % und 40 % ≤ FEV₁ < 80 % vorhergesagt]) führte Daridorexant nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Bei Patienten mit schwerer COPD (FEV₁ < 40 % vorhergesagt) wurde Daridorexant nicht untersucht.

Bei einer Verschreibung von QUVIVIQ bei Patienten mit schwerer COPD ist Vorsicht geboten.

Leberfunktionsstörungen

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Pharmakokinetik»).

Potential eines Arzneimittel- oder Drogenmissbrauchs

Bei einer Phase 1 Studie mit 72 Gelegenheitskonsumenten von Betäubungsmitteln wurde die Auswirkung von einer Einzeldosis Daridorexant (therapeutische Dosis von 50 mg sowie Dosisstärken von 100 mg und 150 mg), Zolpidem (30 mg), Suvorexant (150 mg) und Placebo auf die subjektive Einstufung des «Substanzgefallens» untersucht.

Bei der therapeutischen Dosis von 50 mg erhielt Daridorexant eine signifikant niedrigere «Substanzgefallen»-Einstufung als supratherapeutische Dosen von Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Bei den supratherapeutischen Dosisstärken 100 mg und 150 mg erhielt Daridorexant ähnliche «Substanzgefallen»-Einstufungen wie Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Im Vergleich zu Placebo erhielten sowohl Daridorexant als auch Zolpidem und Suvorexant eine höhere «Substanzgefallen»-Einstufung.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3, bei denen 1’232 Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit bis zu 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf das Potential eines Missbrauchs.

Da für Personen mit einer Anamnese von Missbrauch oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Substanzen ein erhöhtes Risiko für den Missbrauch von QUVIVIQ bestehen kann, sollten diese Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Untersuchungen auf Entzugssymptome und Rebound-Insomnie

In den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine Rebound-Insomnie oder Entzugssymptome nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant beobachtet. Rebound-Insomnie wurde einen Tag nach Beendigung der Behandlung mittels Polysomnografie sowie über 7 Tage nach Beendigung der Behandlung subjektiv mittels Schlaftagebuch untersucht. Mögliche Entzugssymptome wurden nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant über 7 Tage mit dem Fragebogen BWSQ und über 30 Tage anhand der Meldung von unerwünschter Ereignisse untersucht. Bislang liegen keine ausreichenden Informationen zu möglicherweise später auftretender Rebound-Insomnie oder zu verzögert auftretenden Entzugssymptomen jenseits der in den klinischen Phase-3-Studien erfassten Zeiträume vor.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Natrium

QUVIVIQ enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu «natrium-frei».

Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Daridorexant

CYP3A4-Inhibitoren

Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Inhibitors Diltiazem (240 mg einmal täglich) zusätzlich zu Daridorexant 25 mg den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um das 2,4-Fache und den Expositionsparameter C_max um das 1,4-Fache. Bei Patienten, die mittelstark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Ciclosporin) anwenden, ist die empfohlene Dosis von QUVIVIQ 25 mg.

Studien zu stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Die begleitende Anwendung von stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir) zusätzlich zu QUVIVIQ ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Der Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend ist zu vermeiden.

CYP3A4-Induktoren

Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Induktors Efavirenz (600 mg einmal täglich [Once Daily, OD]) den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um 61 % und den Expositionsparameter C_max von Daridorexant um 35 %.

Gemäss diesen Ergebnissen kann die begleitende Anwendung eines mittelstark oder stark wirksamen CYP3A4-Induktors die QUVIVIQ-Exposition wesentlich reduzieren, was die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte.

Mittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen

Die Löslichkeit von Daridorexant ist vom pH-Wert abhängig. Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des Magensäurehemmers Famotidin (40 mg) den Expositionsparameter C_max von Daridorexant um etwa 39 %, während der Expositionsparameter AUC unverändert blieb.

Bei der begleitenden Anwendung von Behandlungen zur Hemmung der Magensäure zusätzlich zu QUVIVIQ ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Alkohol

Die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol führte zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (t_max um 1,25 h verlängert). Die Daridorexant-Exposition (C_max und AUC) sowie t_½ blieben unverändert.

Citalopram

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) Citalopram 20 mg keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.

Einfluss von Daridorexant auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

CYP-Substrate

Daridorexant hemmt mehrere CYP-Enzyme in vitro. Die stärkste Hemmung wurde bei CYP3A4 mit einer K_i von 4,6–4,8 μM beobachtet. Weniger stark ausgeprägt war die Inhibition von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit IC₅₀-Werten im Bereich von 8,2–19 μM. Daridorexant induziert die mRNA-Expression von CYP3A4 in humanen Hepatozyten mit einer EC₅₀ von 2,3 μM und in geringerem Ausmaß auch diese von CYP2C9 und CYP2B6. Die Hochregulierung aller CYP-Enzyme erfolgt über die Aktivierung des PXR-Rezeptors mit einer EC₅₀ von 2,3 μM.

Daridorexant induziert nicht CYP1A2.

In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das sensitive CYP3A4-Substrat Midazolam erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (Abnahme von C_max und AUC_0-24 um 6 % bzw. 2 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine CYP3A4-Induktion oder CYP3A4-Inhibition vorliegt. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Midazolam erhielten, erhöhte sich die Exposition (AUC) gegenüber Midazolam um 42 %, was auf eine leichte CYP3A4-Inhibition hinweist. Die gleichzeitigen Gabe von 50 mg QUVIVIQ und sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. hochdosiertes Simvastatin, Tacrolimus) sollte mit Vorsicht erfolgen. In derselben Studie wurden bei 7-tägiger Verabreichung von Daridorexant keine Anzeichen für eine CYP3A4-Induktion festgestellt.

In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die Daridorexant und Warfarin, ein sensitives CYP2C9-Substrat, erhielten, beeinflusste Daridorexant bei einer Dosis von 50 mg nicht die PK und PD von Warfarin, was auf das Fehlen eines Effekts auf CYP2C9 hinweist. QUVIVIQ kann gleichzeitig mit CYP2C9-Substraten ohne Dosisanpassung angewendet werden.

Arzneimittel-Transportsubstrate

Gemäss In-vitro-Studien hemmt Daridorexant mehrere Arzneimittel-Transportproteine, wobei die stärkste Hemmung bei BCRP beobachtet wurde, mit einem IC₅₀-Wert von 3,0 µM. Die Hemmung von anderen Arzneimittel-Transportproteinen, einschliesslich OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K und MATE1 sowie P-gp/MDR1 war weniger ausgeprägt, mit IC₅₀-Werten im Bereich von 8,4–71 µM. Es wurde keine Hemmung von OAT1 und OCT2 beobachtet.

In klinischen Studien bei gesunden Studienteilnehmern, die 25 mg und 50 mg Daridorexant und das Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Rosuvastatin erhielten, beeinflusste Daridorexant nicht die PK von Rosuvastatin, was auf ein Fehlen einer BCRP-Inhibition hinweist. QUVIVIQ kann gleichzeitig mit BCRP-Substraten ohne Dosisanpassung angewendet werden.

In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Dabigatranetexilat, ein sensitives P-gp-Substrat, erhielten, erhöhte sich die AUC und die C_max von Dabigatran um 42 % bzw. 29 %, was auf eine leichte P-gp-Inhibition hinweist. Die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Citalopram

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung von Daridorexant 50 mg keinen Einfluss auf die PK von Citalopram im Kumulationsgleichgewicht.

Pharmakodynamische Interaktionen

Alkohol

Die Anwendung von Daridorexant 50 mg im Zusammenwirken mit Alkohol hatte zusätzlichen (additiven) Einfluss auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit.

Citalopram

Bei gesunden Studienteilnehmern wurden bei der begleitenden Anwendung von Daridorexant 50 mg zusätzlich zu Citalopram 20 mg im Kumulationsgleichgewicht keine relevanten Interaktionen in Bezug auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit beobachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Daridorexant bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Einflüsse in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

QUVIVIQ darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Daridorexant aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Daridorexant wird in sehr geringen Konzentrationen (siehe «Pharmakokinetik») in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Daridorexant Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.

Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit QUVIVIQ zu unterbrechen sind. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch die medizinische Notwendigkeit der Therapie mit QUVIVIQ für die Frau zu berücksichtigen. Gestillte Kinder, deren Mütter Daridorexant einnahmen, sind auf übermässige Somnolenz zu überwachen.

Fertilität

Zum Einfluss einer Daridorexant-Exposition auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Hypnotika haben einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie mit vier Behandlungsarmen wurden bei gesunden Studienteilnehmern im Alter von 50 bis 79 Jahren mithilfe eines Fahrsimulators die Einflüsse einer nächtlichen Anwendung von Daridorexant auf die Fahrleistung am nächsten Morgen (9 Stunden nach der Anwendung) untersucht. Die Untersuchungen wurden nach einer Nacht (Erstdosis) sowie nach 4 aufeinanderfolgenden Nächten von einer Behandlung mit Daridorexant 50 mg und Daridorexant 100 mg durchgeführt. Als aktives Vergleichspräparat diente Zopiclone 7,5 mg.

Gemäss der Standardabweichung der lateralen Position (Standard Deviation of Lateral Position, SDLP) beeinträchtigte Daridorexant die simulierte Fahrleistung am Morgen nach Anwendung der Erstdosis. Bei Daridorexant 50 mg war der Einfluss geringer als bei Daridorexant 100 mg. Nach 4 aufeinanderfolgenden Nächten der Anwendung wurde bei beiden Dosisstärken kein Einfluss auf die Fahrleistung festgestellt. Zopiclone führte bei beiden Zeitpunkten zu einer signifikanten Beeinträchtigung der simulierten Fahrleistung.

Die Patienten sind auf die Gefahren einer Ausübung potenziell gefährlicher Aktivitäten, eines Führens von Fahrzeugen oder eines Bedienens von schweren Maschinen, wenn sie nicht vollkommen wach und aufmerksam sind, hinzuweisen, insbesondere in den ersten Tagen der Behandlung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um dieses Risiko zu minimieren, wird ein Zeitraum von mindestens 9 Stunden zwischen der Einnahme von QUVIVIQ und dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen empfohlen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Daridorexant wurde im Rahmen von drei Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 untersucht (zwei 3 monatige konfirmatorische Studien mit identischem Design [Studie 1 und Studie 2] sowie eine 9 monatige Verlängerungsstudie [Studie 3]). Studie 1 umfasste Daridorexant in den Dosisstärken 50 mg sowie 25 mg, Studie 2 Daridorexant in den Dosisstärken 25 mg sowie 10 mg. Insgesamt erhielten 1’847 Studienteilnehmer (darunter etwa 40 % ältere Studienteilnehmer [≥ 65 Jahre alt]) Daridorexant 50 mg (n = 308), Daridorexant 25 mg (n = 618), Daridorexant 10 mg (n = 306) oder Placebo (n = 615). Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer mindestens 6 Monate lang und 331 Studienteilnehmer mindestens 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten (bei mindestens 2 % der Studienteilnehmer und mit einem Unterschied > 1 % zu Placebo) gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der doppelblinden Behandlung in Studie 1 und Studie 2 waren Kopfschmerzen (6 % bei Daridorexant 50 mg, 5 % bei Daridorexant 25 mg und 4 % bei Placebo) sowie Somnolenz (2 % bei Daridorexant 50 mg, 3 % bei Daridorexant 25 mg und 2 % bei Placebo).

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter bis mässiger Ausprägung. In Bezug auf die Häufigkeit oder den Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wurden keine Hinweise auf einen Kausalzusammenhang mit der Dosis beobachtet. Das Profil unerwünschter Wirkungen älterer Studienteilnehmer entsprach jenem jüngerer Studienteilnehmer.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Tabelle 1 enthält unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2 % der mit Daridorexant behandelten Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2 und zudem häufiger (≥ 1 %) aufgetreten sind als bei Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2, die Placebo erhalten haben.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention des Medizinischen Wörterbuchs für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) geordnet: «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1’000, < 1/100), «selten» (≥ 1/10’000, < 1/1’000), «sehr selten (< 1/10’000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen

* Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden

Die unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen der bis zu 1 Jahr andauernden Langzeitbehandlung gemeldet wurden, entsprachen jenen, die in den ersten 3 Monaten der Behandlung beobachtet wurden.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen aus den 3-monatigen Studien

Schlaflähmung wurde bei 0,5 % der mit Daridorexant 25 mg behandelten Studienteilnehmern und bei 0,3 % der mit Daridorexant 50 mg behandelten Studienteilnehmern gemeldet, während es bei Placebo keine entsprechenden Meldungen gab. Halluzination wurde bei 0,6 % der mit Daridorexant 25 mg behandelten Studienteilnehmern gemeldet, während es bei Daridorexant 50 mg und Placebo keine entsprechenden Meldungen gab.

Entzugssymptome

Im Rahmen von kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien erfolgte eine Beurteilung von Entzugssymptome nach Absetzen von Daridorexant 10 mg, Daridorexant 25 mg sowie Daridorexant 50 mg anhand des Fragebogens nach Tyrer zu Entzugssyndromen bei Benzodiazepinen (Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire) sowie während eines einfachverblindeten Placebo-Runout-Zeitraums anhand von Meldungen unerwünschter Ereignisse. In klinischen Studien zu Daridorexant bei Studienteilnehmern mit Schlaflosigkeit gab es nach dem Absetzen des Arzneimittels keine Hinweise auf Entzugssymptome. Dies deutet darauf hin, dass Daridorexant keine physische Abhängigkeit erzeugt. Hinsichtlich der Untersuchungen auf Entzugssymptome sowie Rebound-Insomnie siehe auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die klinischen Erfahrungen zu einer Überdosierung von Daridorexant sind begrenzt. In klinischen Pharmakologiestudien erhielten gesunde Studienteilnehmer Einzeldosen von Daridorexant von bis zu 200 mg (dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis). Bei supratherapeutischen Dosisstärken wurden unerwünschte Wirkungen in Form von Somnolenz, muskulärer Schwäche, Aufmerksamkeitsstörungen, Ermüdung, Kopfschmerzen sowie Obstipation beobachtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Daridorexant. Bei einer Überdosierung sind Patienten allgemein symptomatisch sowie mit unterstützenden Therapiemassnahmen (ggf. mit sofortiger Magenspülung) medizinisch zu versorgen und sorgfältig zu überwachen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht wirksam, da Daridorexant eine hohe Proteinbindung aufweist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Wirkstoffgruppe: Psycholeptika, Orexin-Rezeptor-Antagonisten, ATC-Code: N05CJ03.

Wirkungsmechanismus

Daridorexant ist ein spezifischer und stark wirksamer dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist, der am Orexin-Rezeptor 1 und am Orexin-Rezeptor 2 gleichermassen stark wirkt. Die Orexin-Neuropeptide (Orexin A und Orexin B) wirken an den Orexin-Rezeptoren und fördern das Wachsein. Daridorexant wirkt der durch die Orexin-Neuropeptide ausgelösten Aktivierung der Orexin-Rezeptoren entgegen und reduziert konsequent den Wachheitsdrang, um ein Einschlafen zu ermöglichen.

Pharmakodynamik

Anteil der Schlafphasen

Gemäss Schlafstudien (Polysomnographie) verstärkt Daridorexant bei Studienteilnehmern mit Schlaflosigkeit sowohl den Non-REM-Schlaf als auch den REM-Schlaf, ohne den jeweiligen Anteil der einzelnen Schlafphasen zu verändern.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei 200 mg Daridorexant, dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis, verlängerte sich das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc-Intervall) im Elektrokardiogramm nicht.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Daridorexant wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten konfirmatorischen Parallelgruppenstudien der Phase 3 (Studie 1 und Studie 2) mit identischem Design untersucht.

Insgesamt bekamen 1’854 randomisierte Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit gemäss DSM-5^® eine 3-monatige Gabe von Daridorexant oder Placebo einmal täglich am Abend. In Studie 1 bekamen 930 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 50 mg (n = 310), Daridorexant 25 mg (n = 310) oder Placebo (n = 310). In Studie 2 bekamen 924 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 25 mg (n = 309), Daridorexant 10 mg (n = 307) oder Placebo (n = 308).

An das Ende des 3-monatigen Behandlungszeitraums schloss sich in beiden konfirmatorischen Studien ein 7-tägiger Placebo-Runout-Zeitraum an. Danach erhielten die Studienteilnehmer die Möglichkeit, an einer 9-monatigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Langzeitstudie (Studie 3) teilzunehmen. Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer über einen kumulativen Behandlungszeitraum von mindestens 6 Monaten mit Daridorexant behandelt und davon 331 mindestens 12 Monate.

In Studie 1 wiesen die Studienteilnehmer ein mittleres Alter von 55,4 Jahren auf (18 bis 88 Jahre). 39,1 % dieser Studienteilnehmern waren ≥ 65 Jahre alt und davon wiederum 5,8 % ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (67,1 %) mit weisser Hautfarbe (90,2 %).

In Studie 2 wiesen die Studienteilnehmern ein mittleres Alter von 56,7 Jahren auf (Bereich: 19 bis 85 Jahre). 39,3 % dieser Studienteilnehmern waren ≥ 65 Jahre alt und davon wiederum 6,1 % ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (69,0 %) mit weisser Hautfarbe (87,8 %).

Die primären Wirksamkeitsendpunkte beider Studien waren die Veränderungen gegenüber Baseline in Monat 1 und Monat 3 in Bezug auf die Einschlaflatenz (Latency to Persistent Sleep, LPS) sowie die Wachphasen nach dem Einschlafen (Wake After Sleep Onset, WASO) gemäss objektiver Polysomnographie in einem Schlaflabor. Der Parameter LPS ist ein Mass für das Einschlafen, der Parameter WASO ein Mass für das Durchschlafen.

Sekundäre Endpunkte, die in der statistischen Testhierarchie mit Kompensation des Fehlers 1. Art berücksichtigt wurden, waren die subjektiv von den Patienten angegebene Gesamtschlafdauer (Subjective Total Sleep Time, sTST), die jeden Morgen anhand eines validierten Schlaftagebuch-Fragebogens (Sleep Diary Questionnaire, SDQ) zuhause bewertet wurde, sowie die subjektiv von den Patienten angegebene Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität), die jeden Abend zuhause anhand der Domäne «Schläfrigkeit» (Sleepiness) des validierten Fragebogens zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) bewertet wurde. Für eine vollständige Beurteilung der Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität) wurden neben dem IDSIQ-Gesamtwert auch die Einzelwerte der Domänen «Aufmerksamkeit/Kognition» (Alert/Cognition) und «Stimmung» (Mood) in die Auswertung einbezogen.

Einfluss von Daridorexant auf den Schlaf und die Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität)

In Studie 1 führten die Dosisstärken Daridorexant 25 mg und Daridorexant 50 mg bis Monat 1 sowie Monat 3 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der objektiven Schlafvariablen (LPS, WASO) und der subjektiven Schlafvariable (sTST). Die Dosis von 50 mg Daridorexant zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung der Werte in der der IDSIQ Domäne «Schläfrigkeit». Bei allen Endpunkten war der Einfluss bei der Dosisstärke 50 mg am grössten (Tabelle 2).

In Studie 2 führte die Dosisstärke Daridorexant 25 mg bis Monat 1 sowie Monat 3 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der objektiven Schlafvariable (WASO) und der subjektiven Schlafvariable (sTST) (Tabelle 3).

Die Wirksamkeit von Daridorexant war in allen Untergruppen («Alter», «Geschlecht», «Ethnische Herkunft» und «Region») ähnlich.

Tabelle 2: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 1

KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)

Tabelle 3: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 2

KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)

Die Einflüsse von Daridorexant auf die Schlafvariablen wurden bereits früh im Behandlungszeitraum beobachtet und blieben auch nach längerer Zeit bestehen. Die Veränderung gegenüber Baseline in Bezug auf die sTST wurde bereits in der ersten Woche beobachtet und verbesserte sich im Laufe der Zeit noch weiter.

Im Verlauf der Studien verbesserte sich die Schlafqualität, die von den Studienteilnehmern mittels einer visuellen Analogskala jeden Morgen bewertet wurde, in allen Behandlungsgruppen in Abhängigkeit von der Dosisstärke.

Rebound-Insomnie

In Studie 1 und Studie 2 wurde das Risiko einer Rebound-Insomnie im Placebo-Runout-Zeitraum nach 3 Monaten Behandlung mit Daridorexant beurteilt. Dabei wurden die Veränderungen von Baseline bis zum Runout-Zeitraum in Bezug auf die Parameter LPS, WASO und sTST betrachtet. Bis zum Absetzen der Behandlung wurden keine Anzeichen einer Rebound-Insomnie beobachtet.

Hinsichtlich der Untersuchungen auf Entzugssymptome sowie Rebound-Insomnie siehe auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen».

Sicherheit während der Nacht

Die Wirkung von Daridorexant auf die Sicherheit während der Nacht wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei 18 gesunden Erwachsenen (< 65 Jahre) und 18 gesunden älteren Patienten (≥ 65 Jahre) untersucht. Die Patienten wurden 4 Stunden nach der Gabe von 25 mg oder 50 mg Daridorexant planmässig aufgeweckt, und es wurden das Erwachen auf einen akustischen Reiz hin, die posturale Stabilität sowie die kognitive Funktion (Gedächtnis) getestet.

Die Fähigkeit während der Nacht auf ein Geräusch hin zu erwachen, wurde mit 1000-Hz-Tönen aus einem Audiometer getestet. Zur Bestimmung der akustischen Weckschwelle wurden nacheinander Töne in Lautstärken von 35 dB bis hin zu 100 dB abgegeben. Es ergaben sich keine Unterschiede zwischen Daridorexant (25 mg oder 50 mg) und Placebo bezüglich der Fähigkeit, auf ein akustisches Signal hin zu erwachen.

Die posturale Stabilität wurde durch Messung der Körperschwankungen mit einem Posturographiegerät ca. 5 min nach dem Erwachen bestimmt. Bei gesunden Erwachsenen nahmen die Körperschwankungen nach Dosierung von 25 mg oder 50 mg Daridorexant gegenüber Placebo zu (343 mm, 375 mm bzw. 278 mm unter 25 mg und 50 mg Daridorexant bzw. Placebo). Bei den gesunden Älteren ergab sich bezüglich der Körperschwankungen kein Unterschied zwischen Daridorexant und Placebo.

Zur Beurteilung der kognitiven Funktion (Gedächtnis) nach dem Erwachen während der Nacht (4 Stunden nach Dosierung) bei mit Daridorexant 25 mg oder 50 mg behandelten Patienten wurde ein Visueller Verbaler Lern Test (VVLT) durchgeführt. Dabei wurden keine relevanten Unterschiede bezüglich der kognitiven Funktion zwischen Daridorexant und Placebo festgestellt.

Pädiatrie

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen zu Daridorexant bei Schlaflosigkeit für eine oder mehrere pädiatrische Untergruppen(n) gewährt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Daridorexant (einmal täglich 25 mg oder 50 mg) rasch absorbiert und erreicht die maximale Konzentration im Plasma nach 1–2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 100 mg Daridorexant beträgt 62 %. Studienübergreifend betragen die Expositionsparameter C_max und AUC_0-24 für die 50-mg-Dosis etwa 1100 ng/ml bzw. 6700 ng/ml h.

Bei Dosisstärken von 25 bis 50 mg verhält sich die Plasmaexposition von Daridorexant proportional zur verabreichten Dosisstärke.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Gesamtexposition von Daridorexant. Nach Einnahme einer sehr fetthaltigen und kalorienreichen Mahlzeit verzögerte sich der Zeitpunkt der maximalen Konzentration von Daridorexant 50 mg um 1,3 Stunden, während C_max um 16 % sank.

Distribution

Das Distributionsvolumen von Daridorexant beträgt 31 l. Daridorexant ist extensiv (zu 99,7 %) an Plasmaproteine gebunden. Der Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,64.

Die mittlere in menschlicher Muttermilch gefundene Menge Daridorexant betrug nach maternaler Dosierung von 50 mg 0,009 mg (0,005–0,015 mg pro Tag). Dementsprechend tritt nur ein sehr geringer Anteil der mütterlichen Dosis Daridorexant in die Muttermilch über (0.02 %).

Metabolismus

Daridorexant wird extensiv und primär (zu 89 %) von CYP3A4 Enzymen metabolisiert. Sonstige CYP-Enzyme sind ohne klinische Relevanz und einzeln jeweils zu weniger als 3 % an der metabolischen Clearance beteiligt. Im menschlichen Plasma betrug der Anteil der Muttersubstanz Daridorexant 20,9 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials, der Anteil der drei Hauptmetaboliten 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) bzw. 9,0 % (M10). Keiner der wesentlichen Metaboliten beim Menschen M1, M3 und M10 hat einen Anteil an der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt primär (zu etwa 57 %) über den Stuhl und sekundär (zu etwa 28 %) über den Urin. In Urin und Stuhl wurden nur Spuren der Muttersubstanz gefunden.

Die Clearance betrug 5 l/h und die terminale Halbwertszeit von Daridorexant beträgt etwa 8 Stunden.

Das PK-Profil von Daridorexant nach mehreren Dosisgaben ergab ähnliche PK-Parameter ähnlich einer Einzeldosisgabe. Eine Akkumulation wurde nicht beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Analyse fast der gesamten Population der durchgeführten klinischen Studien wurden in Bezug auf Alter (Mittel, Median und Bereich), Geschlecht (weiblich, männlich), ethnische Herkunft (weiss, schwarz oder afro-amerikanisch, japanisch, sonstige) oder Körpergrösse (Gewicht, Body Mass Index) wurden bei der PK von Daridorexant keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Eine Einzeldosis Daridorexant 25 mg führte bei Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) zu einer ähnlichen Exposition gegenüber freiem Daridorexant wie bei gesunden Studienteilnehmern. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erhöhte sich bei Studienteilnehmern mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) die Exposition gegenüber freiem Daridorexant (gemäss AUC) um das 1,6-Fache und die Halbwertszeit (t_½) um das 2,1-Fache.

Auf Basis dieser Ergebnisse wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥ 10) wurde Daridorexant nicht untersucht und wird die Behandlung nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis von 25 mg fielen die PK-Parameter von Daridorexant bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich aus wie bei gesunden Studienteilnehmern.

Auf Basis dieser Ergebnisse kann QUVIVIQ bei Patienten mit einer beliebig ausgeprägten Nierenfunktionsstörung angewendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Auswirkungen auf reproduktive Variablen, darunter Teratogenität und juvenile Entwicklung für Daridorexant identifiziert und es wurde keine Anfälligkeit gegenüber Substanzmissbrauch demonstriert.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Ratten und Hunden durchgeführte Studien zur Toxizität wurde bei wiederholter Gabe mit Expositionen, die 61 Mal bzw. 14 Mal über der beim Menschen maximal empfohlenen Dosierung von 50 mg/Tag liegen, keine unerwünschte Effekte beobachtet, basierend auf die freie Plasmaexposition (AUC_{0‒24h ungebunden}).

Bei Hunden, die mittels Spielens positiv stimuliert wurden, traten ab Woche 7 Episoden plötzlicher muskulärer Schwäche auf, die einer Kataplexie ähnelten. Nach Absetzen der Behandlung trat dies nicht mehr auf. Eine allgemeine höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung (No-Observed-Effect Level, NOEL) von 20 mg/kg/Tag wurde bei Expositionen ermittelt, basierend auf die freien Plasmaexposition (AUC_{0-24 ungebunden}), die 31 Mal (bei weiblichen Tieren) bzw. 54 Mal (bei männlichen Tieren) über der beim Menschen angewandten Dosierung von 50 mg/Tag liegen.

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

Daridorexant zeigte bei Ratten keine Wirkung auf die juvenile Entwicklung. Juvenile Ratten wurden ab der Entwöhnung (PND21) bis zum adulten Alter (PND84) einmal täglich mit Daridorexant Dosen bis zu 450 mg/kg/Tag über eine Magensonde behandelt, was klinische Studien an Kindern ab 2 Jahren unterstützt. Es wurden keine relevanten Effekte hinsichtlich Entwicklung, Verhalten, Lernen, Gedächtnis oder Histopathologie beobachtet. Eine Sicherheitsspanne von 73 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (AUC_{0-24 ungebunden}).

Weitere Daten

Bei Ratten führte Daridorexant nicht zu Anzeichen eines Missbrauchspotentials oder einer physischen Abhängigkeit. Daridorexant in einer oralen Dosierung von 0 (Vehikel), 20 und 200 mg/kg/Tag induzierte nach 4-wöchiger Behandlung keine wahrnehmbaren Veränderungen hinsichtlich der physiologischen, neurobehavioralen oder lokomotorischen Aktivitätsparameter, die mit der Entwicklung eines Entzugssyndroms assoziiert werden. Daridorexant führte nicht zu einer Selbstverabreichung bei Ratten die vorher auf Kokain-Selbstverabreichung trainiert wurden und es bestand bei keiner der geprüften Dosierungen eine Ähnlichkeit zwischen den verschiedenen Effekten von Zolpidem und den durch Daridorexant induzierten Effekten. Eine Sicherheitsspanne von 18–27 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (C_{max ungebunden}).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

68481

Packungen

Packungen von 10 oder 30 Tabletten mit 25 mg [B].

Packungen von 10 oder 30 Tabletten mit 50 mg [B].

Zulassungsinhaberin

IDORSIA PHARMACEUTICALS LTD

4123 ALLSCHWIL

SCHWEIZ

Stand der Information

Juli 2024