AIPS - Ricerca individuale

AVVERTENZA IMPORTANTE per l’impiego di CAMZYOS: RISCHIO DI INSUFFICIENZA CARDIACA
A seguito di una disfunzione sistolica, Camzyos può provocare un’insufficienza cardiaca (cfr. «Avvertenze e misure di precauzionali»).
Prima e durante l’uso di Camzyos è necessario sottoporre i pazienti ad esami ecocardiografici per la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (cfr. «Posologia/impiego»).
Si sconsiglia di avviare il trattamento in pazienti con LVEF <55%.
In presenza di LVEF <50% o peggioramento dello stato clinico, il trattamento deve essere sospeso (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali»).
A causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di Camzyos con determinati inibitori e induttori del CYP450 («Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni»).

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Camzyos^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composizione

Principi attivi

Mavacamten.

Sostanze ausiliarie

Silice colloidale idrata, mannitolo, ipromellosa, croscarmellosa sodica (ottenuta da cotone geneticamente modificato), magnesio stearato.

Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido, ossido di ferro nero (capsule rigide da 2,5 mg e 15 mg), ossido di ferro rosso (capsule rigide da 2,5 mg e 10 mg), ossido di ferro giallo (capsule rigide da 5 mg).

Inchiostro di impressione: ossido di ferro nero, gomma lacca, glicole propilenico, soluzione di ammoniaca concentrata, potassio idrossido.

Una capsula rigida contiene 0,5 mg (capsule rigide da 2,5 mg), 1,1 mg (capsule rigide da 5 mg), 0,8 mg (capsule rigide da 10 mg) oppure 1,3 mg (capsule rigide da 15 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide.

Capsule rigide da 2,5 mg: 1 capsula rigida (viola chiaro/bianco con impresso «2,5 mg» e «Mava») contiene 2,5 mg di mavacamten.

Capsule rigide da 5 mg: 1 capsula rigida (giallo/bianco con impresso «5 mg» e «Mava») contiene 5 mg di mavacamten.

Capsule rigide da 10 mg: 1 capsula rigida (rosa/bianco con impresso «10 mg» e «Mava») contiene 10 mg di mavacamten.

Capsule rigide da 15 mg: 1 capsula rigida (grigio/bianco con impresso «15 mg» e «Mava») contiene 15 mg di mavacamten.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Camzyos è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO) sintomatica (NYHA II-III) per il miglioramento della prestazione fisica e dei sintomi associati (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

La terapia con mavacamten deve essere avviata e monitorata da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da cardiomiopatia.

Esami prima dell'inizio del trattamento

Prima dell'inizio del trattamento è necessario determinare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del paziente tramite ecocardiografia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento non deve essere avviato se la LVEF risulta <55%.

Avvio, mantenimento e interruzione del trattamento

La dose iniziale consigliata è di 5 mg per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Sono ammesse le seguenti dosi di titolazione: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta al giorno.

La dose massima è di 15 mg una volta al giorno.

Si sconsiglia l'avvio del trattamento o l'aumento progressivo della dose di Camzyos in pazienti con LVEF <55%.

Durante l'assunzione di Camzyos i pazienti possono sviluppare un'insufficienza cardiaca. Per una titolazione accurata è necessario stabilire regolarmente la LVEF e il gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT) con manovra di Valsalva, al fine di raggiungere un gradiente LVOT target adeguato con manovra di Valsalva e, al contempo, di mantenere una LVEF ≥50% ed evitare così i sintomi di un'insufficienza cardiaca (cfr. Figura 1 e Figura 2).

Per stabilire la posologia adeguata di Camzyos all'avvio o alla titolazione del medicamento va considerata innanzitutto la LVEF, poi il gradiente LVOT con manovra di Valsalva e infine lo stato clinico del paziente. All'avvio (Figura 1) e al mantenimento (Figura 2) della terapia è necessario osservare gli algoritmi per la posologia adeguata di Camzyos, così come gli appuntamenti di controllo.

In caso di LVEF <50% durante l'assunzione di Camzyos, è necessario interrompere il trattamento. Seguire l'algoritmo per l'interruzione (Figura 3) per istruzioni relative a interruzione del trattamento, ripresa del trattamento o sospensione in via definitiva di Camzyos. Se si interrompe il trattamento con 2,5 mg, è necessario riprenderlo con 2,5 mg oppure interromperlo definitivamente.

Figura 1: Fase di avvio del trattamento

Figura 2: Fase di mantenimento del trattamento

Gli aumenti della dose devono essere effettuati al massimo ogni 12 settimane. Dopo ogni aumento di dose, valutare la LVEF e il gradiente LVOT con manovra di Valsalva dopo 4 settimane. Successivamente il paziente deve tornare per una visita di controllo 8 settimane più tardi (e poi riprendere i controlli ogni 12 settimane). Si sconsiglia un aumento della dose nei pazienti affetti da malattie intercorrenti come infezioni o disturbi del ritmo cardiaco (comprese fibrillazione atriale o altre tachiaritmie non controllate) che possono compromettere la funzione sistolica.

Per i pazienti che dopo 4-6 mesi di trattamento con la dose massima tollerabile non hanno mostrato alcuna risposta (ad es. nessun miglioramento dei sintomi, della qualità di vita, della prestazione fisica o del gradiente LVOT), si dovrebbe considerare l'interruzione definitiva del trattamento.

Figura 3. Interruzione del trattamento se LVEF <50% al momento di una visita di controllo

Monitoraggio del trattamento

I pazienti devono essere sottoposti regolarmente al monitoraggio dei sintomi della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO), del gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT) con manovra di Valsalva e della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) tramite ecocardiografia.

Non appena si raggiunge una dose di mantenimento individuale, i pazienti devono essere valutati ogni 12 settimane. Se al momento della visita di controllo, la LVEF di un paziente risulta <50%, interrompere il trattamento per 4 settimane e fino al ritorno della LVEF a ≥50%.

In caso di alterazioni dello stato clinico o in pazienti con patologia intercorrente grave come infezioni o aritmie (comprese fibrillazione atriale o altre tachiaritmie non controllate) si consiglia la misurazione della LVEF (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adeguamento della dose in caso di trattamento concomitante con altri medicamenti

Il trattamento con mavacamten deve essere avviato con la dose iniziale raccomandata di 5 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti sottoposti a terapia stabile con un inibitore del CYP2C19 o del CYP3A4 oppure con un induttore del CYP2C19 o del CYP3A4.

Seguire le istruzioni riportate nella Tabella 1 per i pazienti in trattamento concomitante con un inibitore del CYP2C19 o un forte o moderato inibitore del CYP3A4 oppure con un forte induttore del CYP2C19 o un forte induttore del CYP3A4.

Dosi saltate o ritardate

Se il paziente si dimentica una dose, deve recuperarla il prima possibile. La successiva dose programmata va assunta all'orario consueto il giorno successivo. Non assumere due dosi lo stesso giorno.

Pazienti anziani

Non sono necessari adeguamenti della dose per pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con patologie renali

I pazienti affetti da disturbo della funzionalità renale da lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m²) a moderato (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) non necessitano di alcun adeguamento della dose. Per i pazienti affetti da disturbo della funzionalità renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) si raccomanda cautela, poiché Camzyos non è stato studiato in questa popolazione (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con patologie epatiche

I pazienti affetti da disturbo della funzionalità epatica da lieve (classe Child-Pugh A) a moderato (classe Child-Pugh B) non necessitano di alcun adeguamento della dose. Per i pazienti affetti da disturbo della funzionalità renale grave (classe Child-Pugh C) si raccomanda cautela, poiché Camzyos non è stato studiato in questa popolazione (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Camzyos in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Per via orale.

Camzyos va assunto una volta al giorno con o senza cibo. La capsula va ingerita intera con dell'acqua.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate in «Composizione».

·Gravidanza

Avvertenze e misure precauzionali

Insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica

Mavacamten riduce la LVEF e può provocare insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica definita come LVEF <50% sintomatica. I pazienti che soffrono di patologie intercorrenti gravi come infezioni gravi o disturbi del ritmo cardiaco (ad es. fibrillazione atriale o altre tachiaritmie non controllate) o i pazienti che vengono sottoposti a intervento cardiochirurgico maggiore possono essere a maggior rischio di sviluppare disfunzione sistolica e insufficienza cardiaca (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima e a intervalli regolari durante il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico e la LVEF del paziente e adeguare la dose di Camzyos di conseguenza (cfr. «Posologia/impiego»). La comparsa o il peggioramento di dispnea, dolore al torace, stanchezza, palpitazioni, edema alle gambe o aumento del frammento N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) possono essere segni di una disfunzione sistolica. In questo caso, verificare la funzionalità cardiaca.

Nell'ambito della scelta della posologia è necessario considerare una riduzione della LVEF asintomatica, patologie intercorrenti e aritmie (cfr. «Posologia/impiego»).

La LVEF va misurata prima dell'inizio del trattamento e poi monitorata attentamente in seguito. È possibile che si renda necessaria un'interruzione del trattamento al fine di assicurare che la LVEF resti a ≥50%. Si sconsiglia l'avvio del trattamento con Camzyos in pazienti con LVEF <55% (cfr. «Posologia/impiego»).

Rischio di insufficienza cardiaca o di perdita della risposta a mavacamten a seguito di interazioni con altri medicamenti

Mavacamten viene metabolizzato prevalentemente dal P450 (CYP) 2C19 e dal CYP3A4 e questo può portare alle seguenti interazioni tra medicamenti:

·L'avvio o l'aumento della dose di un inibitore del CYP2C19 o di un inibitore forte o moderato del CYP3A4 può aumentare il rischio di un'insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica.

·L'interruzione o la riduzione della dose di un inibitore del CYP2C19 o di un inibitore forte o moderato del CYP3A4 può portare alla perdita di risposta terapeutica a mavacamten.

·L'avvio di un induttore forte del CYP2C19 o di un induttore forte del CYP3A4 può portare a una perdita di risposta terapeutica a mavacamten.

·L'interruzione di un induttore forte del CYP2C19 o di un induttore forte del CYP3A4 può aumentare il rischio di insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica.

Prima e durante il trattamento è necessario tenere conto del potenziale di interazione farmacologica tra mavacamten e gli altri medicamenti somministrati in concomitanza, compresi i medicamenti senza obbligo di prescrizione medica (ad es. omeprazolo, un inibitore debole del CYP2C19). Un adeguamento della dose di mavacamten e/o un attento monitoraggio possono rendersi necessari in pazienti che iniziano, terminano o modificano la dose di un trattamento con un inibitore del CYP2C19 o un inibitore forte o moderato del CYP3A4 o un induttore forte del CYP2C19 o del CYP3A4 (cfr. «Posologia/impiego»). Si sconsiglia una somministrazione intermittente di questi medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Mavacamten in monoterapia

I dati sulla sicurezza e l'efficacia di una monoterapia a base di mavacamten sono limitati (8,0%) (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Uso concomitante con agenti inotropi negativi

La sicurezza dell'uso concomitante di mavacamten con disopiramide o di mavacamten in pazienti che assumono betabloccanti in combinazione con verapamil o diltiazem non è stata ancora dimostrata. Di conseguenza, i pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di assunzione concomitante di questi medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Tossicità embriofetale

In base a studi sugli animali, la somministrazione di mavacamten in donne incinte può provocare danni embriofetali (cfr. «Dati preclinici»). Camzyos è controindicato durante la gravidanza. Durante il trattamento con mavacamten e fino almeno a 4 mesi dopo la sua interruzione, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Gruppi potenzialmente a rischio

Non sono disponibili dati sull'uso di mavacamten in pazienti con NYHA classe IV. Di conseguenza, si sconsiglia il trattamento con mavacamten in questa sottopopolazione di pazienti affetti da CMIO.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su mavacamten

Mavacamten è metabolizzato prevalentemente dal CYP2C19 e, in misura minore, dal CYP3A4. Qualsiasi inibitore/induttore del CYP2C19 o inibitore/induttore forte del CYP3A4 può quindi influenzare l'eliminazione del mavacamten e aumentare/ridurre la concentrazione plasmatica del mavacamten (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori del CYP2C19 e del CYP3A4

La somministrazione concomitante di mavacamten con un inibitore debole del CYP2C19 (omeprazolo) ha portato a un aumento di 1,48 volte (IC 90%: 1,16; 1,88) dell'AUC_inf di mavacamten senza effetti sulla C_max (rapporto delle medie geometriche (GMR) 0,99 (IC 90%: 0,75; 1,30)).

All'avvio, all'interruzione o all'adeguamento della dose di un trattamento concomitante con un inibitore forte del CYP2C19 (inclusi, ma non solo, fluoxetina, fluconazolo e fluvoxamina) si consiglia un adeguamento della dose di mavacamten e/o un ulteriore controllo clinico (cfr. «Posologia/impiego»).

All'avvio, all'interruzione o all'adeguamento della dose nell'ambito di un uso concomitante con un inibitore moderato o un inibitore debole del CYP2C19 (inclusi, ma non solo, omeprazolo, esomeprazolo, voriconazolo) o un inibitore forte o moderato del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, claritromicina, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, ritonavir, cobicistat, telaprevir e succo di pompelmo, diltiazem, verapamil), considerare un adeguamento della dose di mavacamten e/o l'intensificazione dei controlli clinici (cfr. «Posologia/impiego»).

La somministrazione concomitante di mavacamten con un inibitore moderato del CYP3A4 (verapamil) ha portato a un aumento dell'AUC_inf e della C_max di mavacamten di 1,16 volte (IC 90%: 0,844; 1,58) e di 1,52 volte (IC 90%: 1,16; 1,99) rispettivamente.

Si sconsiglia la somministrazione intermittente di un inibitore del CYP2C19 (come ad es. omeprazolo o esomeprazolo) o di un inibitore forte del CYP3A4 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori del CYP2C19 e del CYP3A4

La somministrazione concomitante di mavacamten con un induttore del CYP2C19 o un induttore forte del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, rifampicina, enzalutamide, apalutamide, fenitoina, mitotano, dabrafenib, carbamazepina ed erba di San Giovanni) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica del mavacamten. In caso di interruzione o di una riduzione della dose del trattamento concomitante con un induttore forte del CYP2C19 o un induttore forte del CYP3A4, si raccomandano una valutazione della LVEF dopo 4 settimane e successivamente la ripresa del monitoraggio del paziente e dello schema di titolazione. In caso di avvio o di un aumento della dose di un induttore forte, è necessario considerare un adeguamento della dose di mavacamten e/o controlli clinici (cfr. «Posologia/impiego»).

Si sconsiglia la somministrazione intermittente di induttori forti del CYP2C19 o di induttori forti del CYP3A4 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto di mavacamten su altri medicamenti

Substrati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di un trattamento di 16 giorni con mavacamten ha portato a una riduzione della concentrazione plasmatica del midazolam (AUC_inf GMR 0,87 (IC 90%: 0,68; 1,10) e C_max GMR 0,93 (IC 90%: 0,77; 1,13)). Questa variazione non è stata considerata come clinicamente significativa. La somministrazione concomitante di un trattamento di 17 giorni con mavacamten non ha ridotto l'esposizione all'etinilestradiolo (AUC_inf GMR 1,20 (IC 90%: 1,08; 1,33) e C_max GMR 1,05 (IC 90%: 0,945; 1,16)) e al noretindrone (AUC_inf GMR 1,12 (IC 90%: 1,01; 1,24) e C_max GMR 1,14 (IC 90%: 0,979; 1,33)), che sono componenti di tipici contraccettivi orali e substrati del CYP3A4.

Effetto di mavacamten su altri substrati del CYP

Sulla base di dati in vitro, il mavacamten non risulta un inibitore di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 o 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto di mavacamten sui trasportatori

Dati in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, il mavacamten non inibisce i principali trasportatori di efflusso (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 o MATE2-K) né i principali trasportatori di captazione (polipeptidi trasportatori di anioni organici [OATP], trasportatori di cationi organici [OCT] o trasportatori di anioni organici [OAT]).

Sostanze che riducono la contrattilità miocardica

Nello studio EXPLORER-HCM, 119 su 123 pazienti nel braccio mavacamten hanno ricevuto un trattamento concomitante con betabloccanti, verapamil o diltiazem (cfr. «Proprietà/effetti»). Si dispone solo di informazioni limitate sul potenziale di interazione farmacodinamica tra il mavacamten e altre sostanze che riducono altresì la contrattilità miocardica. Quando in un paziente che riceve mavacamten si avvia un trattamento con un nuovo inotropo negativo o si aumenta la dose di un inotropo negativo, è necessario effettuare un attento monitoraggio medico con controllo della LVEF fino al raggiungimento di una dose stabile e di una risposta clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / contraccezione per le donne

Durante il trattamento con mavacamten e fino almeno a 4 mesi dopo la sua interruzione, le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace. Nelle donne in età fertile è necessario stabilire lo stato di gravidanza prima del trattamento e continuare a considerarlo durante il trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di mavacamten in donne incinte. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Si sospetta che mavacamten possa causare tossicità embriofetale se somministrato durante la gravidanza. Camzyos è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Se una paziente resta incinta, il trattamento con mavacamten deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se il mavacamten o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. A causa degli effetti indesiderati sconosciuti del mavacamten nei neonati allattati al seno/lattanti, Camzyos non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità nell'uomo. Studi sugli animali hanno mostrato che mavacamten non influenza la fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Mavacamten ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo la somministrazione di mavacamten possono manifestarsi vertigini. I pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli né utilizzare macchine se avvertono sensazione di vertigini.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Camzyos è stata valutata nello studio di fase III EXPLORER-HCM, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo. Dei 251 pazienti adulti affetti da CMIO arruolati in questo studio, 123 sono stati trattati con una dose giornaliera di 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg di mavacamten e 128 con il placebo. I pazienti trattati con mavacamten hanno avuto una durata mediana del trattamento di 30,4 settimane (intervallo: 1,6-40,3 settimane).

Nessuno degli effetti indesiderati del medicamento ha portato all'interruzione del trattamento. Due dei 123 pazienti (1,6%) nel gruppo mavacamten e nessun paziente (0%) nel gruppo placebo hanno interrotto il medicamento dello studio. Nel gruppo mavacamten, i due eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati sincope (0,8%) e fibrillazione atriale (0,8%), in un paziente ciascuno.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica, gli effetti indesiderati associati all'assunzione del medicamento sono elencati in ordine di frequenza e gravità decrescenti. Inoltre, la categoria di frequenza per ogni effetto indesiderato è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini (21,1%).

Patologie cardiache

Comune: insufficienza cardiaca, disfunzione sistolica (definita come LVEF <50% con o senza sintomi).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Disfunzione sistolica e insufficienza cardiaca

Nello studio, durante il trattamento, in 7 pazienti (6%) nel braccio mavacamten e in 2 pazienti (2%) nel braccio placebo si è verificata una riduzione reversibile della LVEF <50% (mediana 48%: intervallo 35-49%). Nessuno dei 7 pazienti trattati con mavacamten ha tuttavia manifestato disfunzione sistolica, che avrebbe potuto portare a insufficienza cardiaca. In 3 dei 7 pazienti trattati con mavacamten e in 1 dei 2 pazienti trattati con placebo queste riduzioni sono state osservate senza ulteriori manifestazioni cliniche (ad es. sintomi). Tutti i 7 pazienti trattati con mavacamten hanno mostrato un miglioramento della LVEF dopo l'interruzione del trattamento e hanno completato lo studio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).^,

Notifica degli effetti indesiderati presunti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le esperienze con posologie eccessive di mavacamten negli esseri umani sono limitate. Il mavacamten è stato somministrato come dose singola fino a 144 mg in pazienti con CMI. Con questa dose è stato segnalato un effetto collaterale grave con reazione vasovagale, ipotensione e asistolia della durata di 38 secondi. A soggetti sani sono state somministrate dosi fino a 25 mg per un massimo di 25 giorni. In 3 degli 8 partecipanti, trattati con dose da 25 mg, si è verificata una riduzione della LVEF del 20% o più. La disfunzione sistolica è la conseguenza più probabile di una posologia eccessiva di mavacamten.

Se necessario, il trattamento in caso di posologia eccessiva con mavacamten consiste nell'interruzione del mavacamten e in misure mediche di supporto per il mantenimento dello stato emodinamico (ad es. avvio di un supporto inotropo con sostanze adrenergiche), incluso un attento monitoraggio dei parametri vitali e della LVEF nonché della gestione dello stato clinico del paziente. La somministrazione tempestiva di carbone attivo può essere considerata in caso di posologia eccessiva di mavacamten per ridurne l'assorbimento. Questo suggerimento si basa sul trattamento standard di una posologia eccessiva di medicamento, poiché l'uso di carbone attivo per la riduzione dell'assorbimento di mavacamten non è stato studiato specificamente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C01EB24

Gruppo farmacoterapeutico: terapia cardiaca, altri medicamenti

Meccanismo d'azione

Mavacamten è un inibitore selettivo, allosterico e reversibile della miosina cardiaca. Mavacamten modula il numero di teste di miosina che possono entrare in stati di generazione di energia, riducendo così (o normalizzando nella CMI) la probabilità di formazione di ponti trasversali sistolici che producono forza e ponti diastolici residui. Mavacamten porta inoltre la quota generale di miosina verso uno stato iper-rilassato, di risparmio energetico, ma reclutabile. La formazione di ponti trasversali in eccesso e l'alterata regolazione dello stato iperrilassato della miosina sono caratteristiche meccanicistiche tipiche della CMI e possono determinare ipercontrattilità, compromissione del rilassamento, eccessivo consumo energetico e stress delle pareti del miocardio. Nei pazienti con CMI, l'inibizione della miosina cardiaca da parte di mavacamten normalizza la contrattilità, riduce l'ostruzione dinamica dell'LVOT e migliora le pressioni di riempimento cardiaco nonché i biomarcatori del carico cardiaco, migliorando così i sintomi e la prestazione fisica.

Farmacodinamica

LVEF

Con il trattamento a base di mavacamten si prevede una riduzione della frazione di eiezione. Nello studio EXPLORER-HCM, la LVEF media (SD) a riposo era del 74% (6) al basale in entrambi i bracci di trattamento. In linea con il meccanismo d'azione di mavacamten, la riduzione della variazione assoluta media (SD) della LVEF rispetto al basale era del -4% (8) nel braccio mavacamten e dello 0% (7) nel braccio placebo nel periodo di trattamento di 30 settimane. Alla settimana 38, dopo una sospensione di otto settimane del medicamento in studio, la LVEF media era simile a quella basale in entrambi i bracci di trattamento.

Ostruzione dell'LVOT

Nello studio EXPLORER-HCM, alla settimana 4 i pazienti avevano ottenuto riduzioni del gradiente LVOT medio a riposo e provocato (manovra di Valsalva) che si sono mantenute per l'intera durata di 30 settimane dello studio. Alla settimana 30, la variazione media (SD) rispetto al basale dei gradienti LVOT a riposo e con manovra di Valsalva era rispettivamente di -39 (IC 95%: -44,0; -33,2) mmHg e -49 (IC 95%: -55,4; -43,0) mmHg per il braccio mavacamten e di -6 (IC 95%: -10,5; -0,5) mmHg e -12 (IC 95%: -17,6; -6,6) mmHg per il braccio placebo. Alla settimana 38, dopo 8 settimane di wash-out del medicamento in studio, la LVEF e i gradienti LVOT medi erano simili al basale per entrambi i bracci di trattamento.

Altri parametri cardiaci

Nello studio EXPLORER-HCM, alla settimana 30 la riduzione dell'NT-proBNP rispetto al basale dopo il trattamento con mavacamten era superiore dell'80% rispetto al placebo. Rispetto al placebo sono state osservate riduzioni anche in altri parametri come ad es. nell'indice di massa ventricolare sinistra (LVMI) e nell'indice di volume atriale sinistro (LAVI).

Elettrofisiologia cardiaca

Nella CMI l'intervallo QT potrebbe essere prolungato intrinsecamente a causa della malattia sottostante, in associazione alla stimolazione ventricolare o in associazione a medicamenti con potenziale di prolungamento dell'intervallo QT usati comunemente nella popolazione con CMI. Nello studio EXPLORER-HCM, nel braccio mavacamten rispetto al placebo, non ci sono state indicazioni di prolungamento del QTc o di un aumento di eventi clinici che indicassero aritmie ventricolari (ad es. decesso improvviso, sincopi o convulsioni) (cfr. «Dati preclinici»). L'esperienza con la somministrazione concomitante di mavacamten e medicamenti che prolungano il QT o in pazienti con varianti dei canali del potassio che portano a un intervallo QT lungo è limitata.

In contrasto con i dati osservati nei pazienti con CMI ma in linea con i referti non clinici su cuori sani, in un'analisi di esposizione-risposta basata sugli studi clinici su soggetti sani, un'esposizione prolungata al mavacamten a concentrazioni sovraterapeutiche, che causava una riduzione marcata della funzione sistolica, è stata associata a un prolungamento del QTc (<20 ms). Non sono state osservate variazioni acute del QTc con esposizioni paragonabili (o più elevate) dopo dosi singole. Nei soggetti sani ci si aspetterebbe che, a una concentrazione mediana di <1152 ng/ml, l'ΔΔQTcF medio restasse <10 ms. Con una concentrazione mediana <593 ng/ml ci si aspetterebbe che il limite superiore dell'IC al 90% dell'ΔΔQTcF medio di <10 ms non venga superato.

Efficacia clinica

L'efficacia di mavacamten è stata valutata in uno studio multicentrico, internazionale di fase III (EXPLORER-HCM) in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, a bracci paralleli, in cui sono stati arruolati 251 pazienti adulti con CMIO sintomatica di classe NYHA II e III, LVEF ≥55% e gradiente di picco LVOT ≥50 mmHg a riposo o provocato. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento di base per la CMI per un totale del 96% nel braccio mavacamten (betabloccanti 76%, bloccanti dei canali del calcio 20%) e dell'87% nel braccio placebo (betabloccanti 74% e bloccanti dei canali del calcio 13%).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con una dose iniziale di 5 mg di mavacamten (123 pazienti) o placebo corrispondente (128 pazienti) una volta al giorno per 30 settimane. La dose è stata adeguata periodicamente per ottimizzare la risposta dei pazienti (riduzione del gradiente LVOT con manovra di Valsalva) e mantenere la LVEF ≥50% ed era inoltre basata sulla concentrazione plasmatica di mavacamten.

Nell'intervallo di dose da 2,5 mg a 15 mg, complessivamente l'81% (100/123) dei pazienti ha ricevuto una dose da 5 mg o 10 mg alla fine del periodo di trattamento, di cui il 49% (60/123) ha ricevuto la dose da 5 mg. Durante lo studio, 3 pazienti trattati con mavacamten hanno mostrato una LVEF <50% prima della visita della settimana 30 e hanno interrotto temporaneamente l'assunzione: 2 pazienti hanno poi ripreso il trattamento alla stessa dose e 1 paziente ha ridotto la dose da 10 mg a 5 mg.

L'assegnazione del trattamento era stratificata in funzione della gravità al basale della malattia secondo la classe NYHA (II o III), del trattamento in corso con betabloccanti (sì o no) e del tipo di ergometro (tapis roulant o cyclette) utilizzato per la valutazione del picco del consumo di ossigeno (pVO₂). I pazienti in doppio trattamento di base con betabloccanti e bloccanti dei canali del calcio o disopiramide o ranolazina sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio. Sono altresì stati esclusi i pazienti con accertata malattia infiltrativa o da accumulo che causa ipertrofia cardiaca e mima la CMIO, come ad es. malattia di Fabry, amiloidosi o sindrome di Noonan con ipertrofia del ventricolo sinistro.

Endpoint primario

L'endpoint primario consisteva nella variazione della prestazione fisica, misurata in termini di pVO₂, e dei sintomi, misurati mediante la classe funzionale NYHA, alla settimana 30. La variazione era definita come un miglioramento del pVO₂ di ≥1,5 ml/kg/min e un miglioramento di almeno 1 classe NYHA OPPURE un miglioramento del pVO₂ di ≥3,0 ml/kg/min e nessun peggioramento della classe NYHA.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario alla settimana 30 è stata maggiore nel braccio mavacamten rispetto al braccio placebo (36,6% versus 17,2%, p = 0,0005, cfr. Tabella 2).

Tabella 2: Analisi dell'endpoint primario composito

Una serie di caratteristiche demografiche, caratteristiche della malattia al basale e medicamenti concomitanti al basale è stata esaminata per determinarne l'influenza sui risultati. I risultati dell'analisi primaria erano coerentemente a favore di mavacamten in tutti i sottogruppi analizzati.

Endpoint secondari

Gli effetti del trattamento con mavacamten sull'ostruzione dell'LVOT, sulla capacità funzionale e sullo stato di salute sono stati valutati in termini di variazione dal basale alla settimana 30 del gradiente di picco LVOT dopo esercizio fisico, variazione del pVO₂ dal basale alla settimana 30, percentuale di pazienti con un miglioramento della classe NYHA, variazione dal basale alla settimana 30 del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (KCCQ-23) Clinical Summary Score (CSS) e dell'Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ) Shortness of Breath (SoB) Domain Score. Alla settimana 30, i pazienti trattati con mavacamten hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutti gli endpoint secondari rispetto ai pazienti nel braccio placebo.

Mortalità cardiovascolare

L'effetto di mavacamten sulla mortalità cardiovascolare non è stato studiato.

Pazienti anziani

Gli studi clinici con mavacamten hanno incluso 95 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. 95/263 (36,1%) pazienti trattati con mavacamten avevano 65 anni o più e 17/263 (6,5%) avevano 75 anni o più. La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica sono risultate coerenti nei pazienti anziani (≥65 anni) e in quelli più giovani (da 18 a <65 anni) (cfr. «Farmacocinetica»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Mavacamten viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale (t_max di 1 ora) e ha una biodisponibilità orale stimata di circa l'85% all'interno dell'intervallo di dose clinica.

Un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie ha ritardato l'assorbimento determinando un t_max di 4 ore nello stato a stomaco pieno, rispetto a 1 ora nello stato a digiuno. La somministrazione insieme al cibo ha determinato una riduzione della C_max di approssimativamente il 55% (GMR 0,45 (IC 90%: 0,37; 0,54) e dell'AUC_0-inf del 12% (GMR 0,88 (IC 90%: 0,84; 0,92)), tuttavia questa riduzione non è considerata clinicamente significativa. Mavacamten può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Non sono stati condotti studi specifici di valutazione della distribuzione di mavacamten nell'uomo. Tuttavia i dati sono compatibili con un volume di distribuzione elevato. In vitro, il legame di mavacamten alle proteine plasmatiche è del 93,1% e, nell'intervallo da 54,67 ng/ml a 2733 ng/ml, è indipendente dalla concentrazione di mavacamten. Il rapporto di concentrazione ematica-plasmatica è di 0,79.

Metabolismo

Mavacamten è ampiamente metabolizzato, prevalentemente dal CYP2C19 (74%), dal CYP3A4 (18%) e dal CYP2C9 (7,6%). Nel plasma umano sono stati rilevati diversi metaboliti. L'esposizione al metabolita principale MYK-1078 nel plasma umano era inferiore al 4% dell'esposizione al mavacamten. Altri metaboliti meno importanti presentavano esposizioni inferiori al 3% dell'esposizione al mavacamten. MYK-1078 ha un'attività farmacologica simile a quella del mavacamten. A causa della ridotta quantità nel plasma, questo metabolita di mavacamten avrebbe tuttavia un effetto minimo o addirittura assente sull'attività complessiva del mavacamten.

Eliminazione

Mavacamten è eliminato dal plasma prevalentemente per effetto del metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. Nei NM (NM = metabolizzatori normali) del CYP2C19, l'emivita è di 6-9 giorni. L'accumulo del medicamento avviene con un rapporto di accumulo di circa 2 volte per la C_max e circa 7 volte per l'AUC. Allo stato di equilibrio dinamico, il rapporto della concentrazione plasmatica di picco/di valle con una somministrazione una volta al giorno è di circa 1,5. La variabilità farmacocinetica tra i soggetti ha un coefficiente di variazione per la C_max e l'AUC di ca. il 30-50%.

Dopo una singola dose da 25 mg di mavacamten marcato con ¹⁴C, il 7% e l'85% della radioattività totale sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il principio attivo immodificato nelle feci e nelle urine rappresentava ca. l'1% e il 3% della dose somministrata, rispettivamente.^,

CYP2C19-PM:

Dopo una singola dose da 15 mg di mavacamten, la C_max e l'AUC_inf nei PM del CYP2C19 (PM = metabolizzatori deboli) sono aumentate rispettivamente di 1,47 volte e 3,41 volte rispetto agli NM. L'emivita media è più lunga nei PM del CYP2C19 rispetto agli NM (23 giorni rispetto a 6-9 giorni). L'incidenza dei PM del CYP2C19 varia da circa il 2% nelle popolazioni caucasiche fino al 18% in quelle asiatiche.

Linearità/non linearità

A dosi tra 2 mg e 48 mg, l'esposizione a mavacamten è aumentata approssimativamente in modo proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di mavacamten basati su età, sesso, razza o etnia.

Disturbi della funzionalità epatica

È stato condotto uno studio di farmacocinetica a dose singola in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderato (classe Child-Pugh B) nonché in un gruppo di controllo con funzionalità epatica normale. L'esposizione a mavacamten (AUC) è aumentata rispettivamente di 3,2 volte e 1,9 volte nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve e moderato rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Non è stato osservato alcun effetto della funzionalità epatica sulla C_max, coerentemente con l'assenza di variazione della velocità di assorbimento e/o del volume di distribuzione. Non è stato condotto uno studio dedicato di farmacocinetica in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (classe Child-Pugh C).

Disfunzioni renali

Circa il 3% di una dose di mavacamten viene escreto nelle urine come sostanza madre. Un'analisi di farmacocinetica di popolazione, che comprendeva eGFR fino a un minimo di 29,5 ml/min/1,73 m², non ha mostrato alcuna influenza clinicamente rilevante della funzionalità renale sull'esposizione a mavacamten. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli studi preclinici per valutare il prolungamento del QTc osservato su cuori animali sani non hanno mostrato, né in vivo né in vitro e/o in silico, un potenziale proaritmico e/o torsadogenico, confermando così che il prolungamento del QTc osservato su cuori sani non è il risultato di un effetto off target diretto del mavacamten sui flussi di ripolarizzazione tardivi come l'attività e/o il trafficking dei canali ionici hERG. I referti sui cuori sani vengono attribuiti ad una reazione adattiva ad alterazioni cardiache di natura meccanica/funzionale (marcata depressione meccanica dell'LV) che si manifesta come reazione all'inibizione della miosina in cuori con fisiologia e contrattilità dell'LV normali.

Tossicità per somministrazione singola e ripetuta

Il profilo di sicurezza non clinico del mavacamten è stato studiato su ratti e cani con una somministrazione fino a 6 e 9 mesi, rispettivamente. Le tossicità osservate, inclusi referti ecocardiografici di ridotta prestazione sistolica e dilatazione cardiaca, decesso per insufficienza cardiaca e, nei ratti, aumento del peso cardiaco, probabilmente secondarie ad un'ipertrofia cardiaca in reazione alla ridotta contrattilità, erano coerenti con il meccanismo d'azione e l'attività farmacologica primaria del mavacamten. Altri referti comprendevano metaplasia ossea cardiaca nei ratti e prolungamento del QTc nei cani. Le esposizioni plasmatiche (AUC) al livello NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) nei ratti e nei cani sono inferiori rispetto a quelle nell'essere umano alla dose umana massima raccomandata (MRHD).

Genotossicità

Mavacamten non si è dimostrato genotossico in un test di mutazione batterica inversa (test di Ames), in un test in vitro della clastogenicità dei linfociti nell'uomo e in un test del micronucleo in vivo nei ratti. L'esposizione C_max alla dose massima testata nello studio in vivo era 1 volta rispetto alla MRHD.

Cancerogenicità

In uno studio di 6 mesi con topi transgenici rasH2 e in uno studio di 2 anni con ratti, alle dosi massime testate di mavacamten non sono state rilevate indicazioni di cancerogenicità.

L'esposizione (AUC) nei topi è risultata fino a 3 volte superiore rispetto a quella con la MRHD, mentre l'esposizione (AUC) nei ratti è stata fino a 0,2 volte rispetto a quella con la MRHD.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Negli studi di tossicità per la riproduzione, a nessuna delle dosi testate sono state rilevate indicazioni di effetti del mavacamten sull'accoppiamento e sulla fertilità nei ratti maschi e femmine né sulla vitalità e la fertilità della prole. Alle dosi massime testate, l'esposizione plasmatica (AUC) al mavacamten è stata inferiore rispetto a quella nell'uomo alla MRHD.

Sviluppo embriofetale

Dopo somministrazione orale di mavacamten a femmine di ratto gravide durante l'organogenesi, nel gruppo con la dose maggiore sono stati osservati un ridotto peso fetale medio e un aumento delle perdite post-impianto nonché malformazioni fetali (viscerali e scheletriche). Sono state osservate malformazioni viscerali (malformazioni cardiache nei feti, incluso un situs inversus totalis) e un aumento dell'incidenza delle malformazioni scheletriche (principalmente fusione delle sternebre).

Dopo somministrazione orale di mavacamten a femmine di coniglio gravide durante l'organogenesi, a partire da una dose di 1,2 mg/kg/die si è registrato un aumento delle malformazioni fetali (viscerali e scheletriche). I referti viscerali consistevano in malformazioni dei grandi vasi (dilatazione del truncus pulmonalis e/o dell'arco aortico) rilevate in 4 feti di 4 cucciolate con 2,0 mg/kg/die. Le malformazioni scheletriche erano una maggiore incidenza di sternebre fuse (38 feti di 10 cucciolate) con 2,0 mg/kg/die.

L'esposizione plasmatica (AUC) alla dose No Effect per lo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli è inferiore a quella degli esseri umani alla MRHD.

Sviluppo pre e post-natale

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, mavacamten è stato somministrato a femmine di ratto gravide dal 6° giorno di gestazione al 20° giorno di allattamento/post-partum. Nelle madri e nei cuccioli esposti quotidianamente da prima della nascita (in utero) fino all'allattamento non sono stati osservati effetti dannosi. L'esposizione materna è stata derivata dallo studio sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale alla stessa posologia, e l'esposizione è risultata inferiore a quella alla MRHD.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti ai sensi delle disposizioni locali in vigore.

Numero dell'omologazione

68477 (Swissmedic)

Confezioni

Camzyos 2,5 mg: 28 capsule rigide (B)

Camzyos 5 mg: 28 capsule rigide (B)

Camzyos 10 mg: 28 capsule rigide (B)

Camzyos 15 mg: 28 capsule rigide (B)

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stato dell'informazione

Dicembre 2023