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MISE EN GARDE IMPORTANTE pour l’emploi de CAMZYOS: RISQUE D’INSUFFISANCE CARDIAQUE
Camzyos peut provoquer une insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique («Mises en garde et précautions»).
Des examens échocardiographiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) sont nécessaires avant et pendant l’utilisation de Camzyos («Posologie/Mode d’emploi»).
L’instauration du traitement n’est pas recommandée chez les patients présentant une FEVG < 55 %.
En cas de FEVG < 50 % ou de dégradation de l’état clinique du patient, le traitement doit être interrompu («Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions»).
En raison du risque accru d’insuffisance cardiaque, la prudence est de mise lors de l’administration concomitante de Camzyos et de certains inhibiteurs et inducteurs du CYP450 («Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions», «Interactions»).

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Camzyos^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

mavacamten.

Excipients

Silice colloïdale hydratée, mannitol, hypromellose, croscarmellose sodique (à partir de coton génétiquement modifié), stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer noir (gélules de 2,5 mg et 15 mg), oxyde de fer rouge (gélules de 2,5 mg et 10 mg), oxyde de fer jaune (gélules de 5 mg).

Encre d'impression: oxyde de fer noir, shellac, propylène glycol, solution d'ammoniaque concentrée, hydroxyde de potassium.

Une gélule contient 0,5 mg (gélules de 2,5 mg), 1,1 mg (gélules de 5 mg), 0,8 mg (gélules de 10 mg) ou 1,3 mg (gélules de 15 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules.

Gélules à 2,5 mg: 1 gélule (violet clair/blanc avec les mentions «2,5 mg» et «Mava») contient 2,5 mg de mavacamten.

Gélules à 5 mg: 1 gélule (jaune/blanc avec les mentions «5 mg» et «Mava») contient 5 mg de mavacamten.

Gélules à 10 mg: 1 gélule (rose/blanc avec les mentions «10 mg» et «Mava») contient 10 mg de mavacamten.

Gélules à 15 mg: 1 gélule (gris/blanc avec les mentions «15 mg» et «Mava») contient 15 mg de mavacamten.

Indications/Possibilités d’emploi

Camzyos est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) symptomatique (stade II-III de la classification NYHA) afin d'améliorer la performance physique et les symptômes associés (voir « Propriétés/Effets »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par mavacamten doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de cardiomyopathie.

Examen avant le début du traitement

Avant le début du traitement, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) du patient doit être évaluée par échocardiographie (voir «Mises en garde et précautions»). L'instauration du traitement n'est pas recommandée en cas de FEVG < 55 %.

Instauration, maintien et interruption du traitement

La posologie initiale recommandée est de 5 mg par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture. Les doses suivantes autorisées sont de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par jour.

La dose quotidienne maximale est de 15 mg.

L'instauration du traitement par Camzyos ou l'augmentation progressive de la dose ne sont pas recommandées chez les patients présentant une FEVG < 55 %.

Les patients sous traitement par Camzyos peuvent développer une insuffisance cardiaque. Une évaluation régulière de la FEVG et du gradient de la chambre de chasse ventriculaire gauche (CCVG) par manœuvre de Valsalva est nécessaire pour une titration méticuleuse, afin d'atteindre un gradient-cible de CCVG par manœuvre de Valsalva adéquat et en même temps maintenir une FEVG ≥50 % et éviter les symptômes d'une insuffisance cardiaque (voir Figure 1 et Figure 2).

Lors de l'instauration ou de la titration de Camzyos, il faut d'abord prendre en compte la FEVG, puis le gradient de CCVG évalué par manœuvre de Valsalva et l'état clinique du patient, afin de déterminer la dose de Camzyos appropriée. Respectez les algorithmes de dosage approprié de Camzyos ainsi que les rendez-vous de contrôle pour l'instauration (Figure 1) et le maintien (Figure 2) du traitement.

En cas de FEVG < 50 % pendant la prise de Camzyos, le traitement doit être interrompu. Respectez l'algorithme d'interruption (Figure 3) pour les instructions concernant l'interruption du traitement, la reprise du traitement ou l'arrêt de Camzyos. Si le traitement est interrompu à la dose de 2,5 mg, soit il doit être repris à 2,5 mg, soit être définitivement arrêté.

Figure 1: Phase d'instauration

Figure 2: Phase de maintien

Les augmentations de dose doivent être effectuées au maximum toutes les 12 semaines. Après toute augmentation de dose, il convient d'évaluer la FEVG et le gradient CCVG par manœuvre de Valsalva après 4 semaines. Le patient doit ensuite revenir en visite de contrôle après 8 semaines (puis reprendre les visites de contrôle toutes les 12 semaines). Chez les patients présentant des affections intercurrentes telles que les infections ou l'arythmie (y compris une fibrillation atriale ou d'autres tachyarythmies non contrôlées) susceptibles d'altérer la fonction systolique, les augmentations de dose ne sont pas recommandées.

Il faut envisager d'arrêter le traitement chez les patients qui n'ont montré aucune réponse (p.ex. aucune amélioration des symptômes, de la qualité de vie, de la capacité à faire de l'exercice physique ou du gradient CCVG) après 4 à 6 mois à la dose maximale tolérée.

Figure 3. Arrêt du traitement lorsque la FEVG < 50 % lors d'un examen de contrôle

Surveillance pendant le traitement

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de contrôler les symptômes de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo), le gradient de la chambre de chasse ventriculaire gauche (CCVG) par manœuvre de Valsalva et la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie.

Une fois la dose d'entretien individualisée atteinte, les patients doivent faire l'objet d'une évaluation toutes les 12 semaines. Si, lors d'une visite, le patient présente une FEVG < 50 %, le traitement devra être interrompu pendant 4 semaines et jusqu'à ce que la FEVG revienne à ≥50 %.

Si l'état clinique évolue ou dans le cas des patients présentant une affection intercurrente grave telle qu'une infection ou une arythmie (y compris une fibrillation atriale ou une autre tachyarythmie non contrôlée), une évaluation de la FEVG est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Modification de la posologie avec des médicaments concomitants

Chez les patients recevant un traitement stable par un inhibiteur du CYP2C19 ou un inhibiteur du CYP3A4, ou par un inducteur du CYP2C19 ou un inducteur du CYP3A4, le traitement par mavacamten doit être commencé à la posologie initiale recommandée de 5 mg par voie orale une fois par jour.

Suivez les instructions du tableau 1 chez les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur du CYP2C19 ou un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4, ou par un inducteur puissant du CYP2C19 ou un inducteur puissant du CYP3A4.

Doses oubliées ou retardées

Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que possible. La prochaine dose programmée doit être prise à l'heure habituelle le jour suivant. Ne pas prendre deux doses le même jour.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFG estimé] de 60-89 mL/min/1,73 m²) à modérée (DFG estimé de 30-59 mL/min/1,73 m²). La prudence est de rigeur chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG estimé < 30 mL/min/1,73 m²) car Camzyos n'a pas été étudié dans cette population (voir «Pharmacinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh) à modérée (classe B de Child Pugh). La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car Camzyos n'a pas été étudié dans cette population (voir «Pharmacinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Camzyos n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Camzyos doit être pris une fois par jour avec ou sans nourriture. La gélule doit être avalée entière avec de l'eau.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

·Grossesse

Mises en garde et précautions

Insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique

Le mavacamten réduit la FEVG et peut provoquer une insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique, définie comme une FEVG symptomatique < 50 %. Les patients présentant des affections intercurrentes graves telles que les infections ou l'arythmie (y compris une fibrillation atriale ou d'autres tachyarythmies non contrôlées) ou les patients devant subir une intervention cardiaque majeure sont susceptibles d'être exposés à un risque accru de dysfonctionnement systolique et d'évoluer vers une insuffisance cardiaque (voir «Effets indésirables»). Avant de commencer le traitement et régulièrement pendant le traitement, l'état clinique et la FEVG du patient doivent être évalués et la dose de Camzyos adaptée en fonction des résultats (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une dyspnée nouvelle ou aggravée, des douleurs thoraciques, de la fatigue, des palpitations, un œdème de la jambe ou des augmentations du peptide natriurétique de type pro B N-terminal (NT-proBNP) peuvent être des signes et symptômes d'un dysfonctionnement systolique. Par conséquent, un examen de la fonction cardiaque est de mise.

La posologie doit tenir compte d'une réduction asymptomatique de la FEVG, des affections intercurrentes et des arythmies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La FEVG doit être mesurée avant l'instauration du traitement et être étroitement surveillée par la suite. L'interruption du traitement peut être nécessaire pour s'assurer que la FEVG reste ≥50 %. L'instauration du traitement par Camzyos n'est pas recommandée chez les patients présentant une FEVG < 55 %. (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Risque d'insuffisance cardiaque ou perte de réponse au mavacamten causée par des interactions avec d'autres médicaments

Le mavacamten est principalement métabolisé par le P450 (CYP) 2C19 et par le CYP3A4, ce qui peut donner lieu aux interactions suivantes:

·L'instauration ou l'augmentation posologique d'un inhibiteur du CYP2C19 ou d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique.

·L'arrêt ou la diminution posologique d'un inhibiteur du CYP2C19 ou d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 peut entraîner une perte de réponse thérapeutique au mavacamten.

·L'instauration d'un inducteur puissant du CYP2C19 ou d'un inducteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une perte de réponse thérapeutique au mavacamten.

·L'arrêt d'un inducteur puissant du CYP2C19 ou d'un inducteur puissant du CYP3A4 peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque due à un dysfonctionnement systolique.

Avant et pendant le traitement, le risque d'interactions entre le mavacamten et d'autres médicaments doit être pris en compte, y compris avec les médicaments en vente libre (tels que l'oméprazole, un inhibiteur faible du CYP2C19). Un ajustement de la dose de mavacamten et/ou une surveillance étroite peuvent être nécessaires chez les patients qui démarrent ou arrêtent un traitement par un inhibiteur du CYP2C19, un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4, ou des inducteurs puissants du CYP2C19 ou du CYP3A4, ou dont la posologie est modifiée (voir « Posologie/Mode d'emploi »). L'administration intermittente de ces médicaments n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Monothérapie par mavacamten

Les données sur la sécurité et l'efficacité d'une monothérapie par mavacamten sont limitées (8,0 %). (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Utilisation concomitante d'inotropes négatifs

La sécurité de l'utilisation concomitante du mavacamten avec le disopyramide, ou l'utilisation du mavacamten chez les patients traités par des bêta bloquants en association avec le vérapamil ou le diltiazem, n'a pas encore été établie. Il convient donc de surveiller étroitement les patients traités par ces médicaments concomitants (voir «Interactions»).

Toxicité embryo-fœtale

D'après les études menées sur les animaux, le mavacamten est susceptible de provoquer une toxicité embryo-fœtale lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir «Données précliniques»). Camzyos est contre indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par mavacamten et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

Groupes potentiellement à risques

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du mavacamten chez les patients de classe NYHA IV. Par conséquent, le traitement par mavacamten de ce sous-groupe de patients atteints de CMHo n'est pas recommandé.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet d'autres médicaments sur le mavacamten

Le mavacamten est principalement métabolisé par le CYP2C19 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Tout inhibiteur/inducteur du CYP2C19 ou tout inhibiteur/inducteur puissant du CYP3A4 est donc susceptible d'affecter la clairance du mavacamten et d'augmenter/diminuer la concentration plasmatique du mavacamten (voir «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs du CYP2C19 et CYP3A4

La co-administration du mavacamten avec un inhibiteur faible du CYP2C19 (oméprazole) a entraîné une augmentation de 1,48 fois (IC à 90 %: 1,16; 1,88) de l'ASC_inf du mavacamten sans effet sur la C_max (ratio des moyennes géométriques [RMG] 0,99 [IC à 90 %: 0,75; 1,30]).

En cas d'instauration d'un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 (y compris, mais non limité à la fluoxétine, le fluconazole et la fluvoxamine) un ajustement posologique du mavacamten et/ou un contrôle clinique supplémentaire sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'instauration, d'arrêt ou d'ajustement posologique d'un traitement concomitant avec un inhibiteur modéré ou faible du CYP2C19 (y compris, mais non limité à l'oméprazole, l'ésoméprazole et au voriconazole) ou d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 (y compris, mais non limité à la clarithromycine, au kétoconazole, au posaconazole, au voriconazole, au ritonavir, au cobicistat, au télaprévir, au jus de pamplemousse, au diltiazem, au vérapamil), un ajustement posologique du mavacamten et/ou une augmentation du nombre d'évaluations cliniques doivent être envisagés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La co-administration du mavacamten et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (vérapamil) a entraîné une augmentation de l'ASC_inf et de la C_max du mavacamten de 1,16 fois (IC à 90 %: 0,844; 1,58) et de 1,52 fois (IC à 90 %: 1,16; 1,99) respectivement.

L'administration intermittente d'un inhibiteur du CYP2C19 (tel que l'oméprazole ou l'esoméprazole) ou d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Inducteurs du CYP2C19 et du CYP3A4

La co-administration du mavacamten et d'un inducteur du CYP2C19 ou d'un inducteur puissant du CYP3A4 (y compris, mais non limité à la rifampicine, l'enzalutamide, l'apalutamide, la phénytoïne, au mitotane, au dabrafénib, la carbamazépine, au millepertuis) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique du mavacamten. Une évaluation de la FEVG après 4 semaines ainsi que la reprise consécutive de la surveillance du patient et du schéma de titration sont recommandées en cas d'arrêt ou de diminution posologique du traitement concomitant par un inducteur puissant du CYP2C19 ou par un inducteur puissant du CYP3A4. En cas d'instauration ou d'augmentation posologique d'un inducteur puissant, une adaptation poslogique du mavacamten et/ou des évaluations cliniques doivent être envisagées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'administration intermittente d'inducteurs puissants du CYP2C19 ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Effet du mavacamten sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A4

La co-administration d'un traitement de 16 jours par mavacamten a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de midazolam (ASC_inf RMG 0,87 [IC à 90 %: 0,68; 1,10] et C_max RMG 0,93; [IC à 90 %: 0,77; 1,13]). Cette variation n'a pas été considérée comme cliniquement significative. La co-administration d'un traitement de 17 jours par mavacamten n'a pas diminué l'exposition à l'éthinylœstradiol (ASC_inf RMG 1,20 [IC à 90 %: 1,08; 1,33] et C_max RMG 1,05; [IC à 90 %: 0,945; 1,16]) et à la noréthistérone (ASC_inf RMG 1,12 [IC à 90 %: 1,01; 1,24] et C_max RMG 1,14 [IC à 90 %: 0,979; 1,33]), qui sont les composants de contraceptifs oraux courants et des substrats du CYP3A4.

Effet du mavacamten sur d'autres substrats du CYP

D'après des données in vitro, le mavacamten à des concentrations cliniquement pertinentes n'est pas un inhibiteur du CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ou 3A4.

Effet du mavacamten sur les transporteurs

Les données in vitro indiquent que le mavacamten à des concentrations cliniquement pertinentes n'est pas un inhibiteur des principaux transporteurs d'efflux (P gp, BCRP, BSEP, MATE1 ou MATE2 K) ou des principaux transporteurs d'absorption (polypeptides transporteurs d'anions organiques [OATP], transporteurs de cations organiques [OCT] ou transporteurs d'anions organiques [OAT]).

Substances réduisant la contractilité cardiaque

Dans l'étude EXPLORER-HCM, 119 des 123 patients du bras mavacamten ont reçu un traitement concomitant par des bêta-bloquants, le vérapamil ou le diltiazem (voir «Propriétés/Effets»). On dispose de peu de données sur les risques d'interactions pharmacodynamiques (PD) entre le mavacamten et d'autres médicaments qui réduisent aussi la contractilité cardiaque. Si un traitement par un nouvel inotrope négatif est instauré chez un patient recevant le mavacamten, ou si la dose d'un inotrope négatif est augmentée, une surveillance médicale étroite avec un contrôle de la FEVG doit être assurée jusqu'à l'utilisation de doses stables et l'obtention d'une réponse clinique (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par mavacamten et jusqu'à 4 mois au moins après l'arrêt du traitement. Chez les femmes en âge de procréer, un résultat de test de grossesse négatif doit être obtenu avant l'instauration du traitement et pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du mavacamten chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont démontré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le mavacamten est susceptible de provoquer une toxicité embryo-fœtale lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Camzyos est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). En cas de grossesse, le mavacamten doit être arrêté.

Allaitement

On ignore si le mavacamten ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Étant donné les effets indésirables inconnus du mavacamten chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Camzyos.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité humaine n'est disponible. D'après les données obtenues chez l'animal, le mavacatem n'a pas d'effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le mavacamten peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. L'administration de mavacamten peut occasionner des étourdissements. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines s'ils ressentent des étourdissements.

Effets indésirables

La sécurité de Camzyos a été évaluée dans l'étude EXPLORER-HCM de phase III en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo. Sur les 251 patients adultes atteints de CMHo participant à cet étude, 123 patients ont reçu du mavacamten à une dose quotidienne de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg et 128 ont reçu un placebo. Chez les patients traités par mavacamten, la durée médiane d'exposition était de 30,4 semaines (durée: de 1,6 à 40,3 semaines).

Aucun des effets indésirables du médicament n'a mené à une interruption du traitement. Deux des 123 patients (1,6 %) du bras mavacamten et aucun patient (0 %) du bras placebo ont interrompu le traitement à l'étude. Dans le bras mavacamten, deux événements indésirables ont mené à une interruption du traitement: syncope (0,8 %) et fibrillation atriale (0,8 %), chez un seul patient à la fois.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence et de gravité. En outre, la catégorie correspondante en matière de fréquence pour chaque effet indésirable est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1 000), «très rares» (<1/10 000).

Affections du système nerveux

Très fréquents: étourdissements (21,1 %).

Affections cardiaques

Fréquents: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement systolique (définie comme une FEVG < 50 % avec ou sans symptômes).

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Dysfonctionnement systolique et insuffisance cardiaque

Au cours de l'étude, 7 patients (6 %) du bras mavacamten et 2 patients (2 %) du bras placebo ont présenté des réductions réversibles de la FEVG < 50 % (valeur médiane de 48 %: intervalle de 35 à 49 %) pendant le traitement. Aucun des 7 patients recevant le mavacamten n'a présenté de dysfonctionnement systolique menant à une insuffisance cardiaque. Chez 3 des 7 patients sous mavacamten et chez 1 des 2 patients sous placebo, ces réductions ont été observées sans autres manifestations cliniques (par ex. symptômes). Chez les 7 patients traités par mavacamten, on a observé un rétablissement de la FEVG après l'interruption du traitement par mavacamten, et ils ont complété l'étude (voir «Mises en garde et précautions»).

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences de surdosage observées avec le mavacamten chez l'homme sont restreintes. Le mavacamten a été administré en une dose unique allant jusqu'à 144 mg chez des patients atteints d'une CMH. Un effet indésirable grave de réaction vasovagale, hypotension et asystole de 38 secondes a été rapporté à cette dose. Chez les sujets sains, des doses allant jusqu'à 25 mg ont été administrées pendant une période maximale de 25 jours. Une réduction de la FEVG de 20 % ou plus a été enregistrée chez trois des 8 participants traités au niveau de dose de 25 mg. Le dysfonctionnement systolique est la conséquence la plus probable d'un surdosage de mavacamten.

Si nécessaire, le traitement du surdosage par mavacamten consiste à interrompre le traitement par mavacamten et à apporter des soins de soutien afin de maintenir l'état hémodynamique (p.ex. instauration d'un soutien inotrope avec des agents adrénergiques), y compris la surveillance étroite des signes vitaux et de la FEVG, et la prise en charge de l'état clinique du patient. L'administration précoce de charbon actif peut être envisagée en cas de surdosage de mavacamten pour en réduire l'absorption. Cette recommandation est basée sur le traitement standard du surdosage d'un médicament, l'utilisation de charbon actif pour réduire l'absorption de mavacamten n'ayant pas été spécifiquement étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC

C01EB24

Classe pharmacothérapeutique: médicaments en cardiologie, autres préparations cardiaques

Mécanisme d'action

Le mavacamten est un inhibiteur sélectif, allostérique et réversible de la myosine cardiaque. Le mavacamten module le nombre de têtes de myosines qui peuvent entrer dans un état générateur d'énergie, réduisant ainsi la probabilité de formation de ponts croisés systoliques et diastoliques résiduels générateurs de force (ou les normalisant dans la CMH). Le mavacamten fait également passer la population globale de myosines dans un état super détendu, économe en énergie, mais dans lequel elles restent mobilisables. La formation excessive de ponts croisés et le dérèglement de l'état super détendu de la myosine sont des caractéristiques mécanistes de la CMH, qui peuvent entraîner une hypercontractilité, une relaxation altérée, une consommation d'énergie excessive et une contrainte sur la paroi myocardique. Chez les patients atteints d'une CMH, l'inhibition de la myosine cardiaque par le mavacamten normalise la contractilité, réduit l'obstruction CCVG dynamique et améliore les pressions de remplissage cardiaque et les biomarqueurs du stress cardiaque, ce qui améliore ainsi les symptômes et la capacité physique.

Pharmacodynamique

FEVG

Une réduction de la fraction d'éjection pourrait être à prévoir lors du traitement par le mavacamten. Dans l'essai clinique EXPLORER-HCM, la FEVG au repos moyenne initiale (SD) était de 74 % (6) dans les deux bras de traitement. Conformément au mode d'action du mavacamten, la variation absolue moyenne (SD) de la FEVG par rapport aux valeurs initiales était de -4 % (8) dans le bras mavacamten et de 0 % (7) dans le bras placebo sur la période de traitement de 30 semaines. À la semaine 38, après une interruption de huit semaines du médicament à l'étude, la FEVG moyenne était similaire aux valeurs initiales pour les deux bras de traitement.

Obstruction de la CCVG

Dans l'étude EXPLORER-HCM, les patients ont obtenu des réductions du gradient CCVG moyen au repos et provoqué (Valsalva) à la semaine 4, qui se sont maintenues tout au long de la durée de l'étude de 30 semaines. À la semaine 30, les variations moyennes (SD) des gradients CCVG au repos et sous manœuvre de Valsalva par rapport à l'inclusion étaient de -39 mmHg (IC à 95 %: -44,0; 33,2) et -49 mmHg (IC à 95 %: 55,4, 43,0), respectivement, pour le bras mavacamten et -6 mmHg (IC à 95 %: -10,5, -0,5) et -12 mmHg (IC à 95 %: -17,6, -6,6), respectivement, pour le bras placebo. À la semaine 38, après 8 semaines de sevrage du mavacamten, la FEVG moyenne et les gradients CCVG étaient similaires aux valeurs initiales pour les deux bras de traitement.

Autres paramètres cardiaques

Dans l'étude EXPLORER-HCM à la semaine 30, la réduction du NT proBNP par rapport aux valeurs initiales était supérieure de 80 % après le traitement par mavacamten par rapport au placebo. D'autres paramètres tels que l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) et l'indice de volume auriculaire gauche (IVAG) ont montré des réductions supplémentaires par rapport au placebo.

Électrophysiologie cardiaque

Dans la CMH, l'intervalle QT peut être prolongé intrinsèquement par la maladie sous-jacente, en association avec la stimulation ventriculaire, ou en association avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT, couramment utilisés dans la population atteinte de CMH. Dans l'étude EXPLORER-HCM, le bras mavacamten n'a pas montré de signes d'allongement de l'intervalle QTc ni d'augmentation des événements cliniques indiquant une arythmie ventriculaire (par ex. cas de mort subite, syncopes ou convulsions) par rapport au placebo (voir « Données précliniques »). L'expérience de l'administration concomitante du mavacamten avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT ou chez des patients qui présentent des variants des canaux potassiques entraînant un long intervalle QT est limitée.

Au contraire des données observées chez les patients atteints de CMH, mais conformément aux résultats non cliniques obtenus sur des cœurs sains, une analyse exposition/réponse basée sur des études cliniques menée chez des sujets sains a révélé que l'exposition prolongée au mavacamten à des niveaux supérieurs aux concentrations thérapeutiques et entraînant une dépression marquée de la fonction systolique était associée à un allongement de l'intervalle QTc (< 20 ms). Aucune modification aiguë de l'intervalle QTc n'a été observée à des expositions comparables (ou supérieures) après des doses uniques. Chez des sujets sains, on s'attendrait à ce que, pour une concentration médiane de < 1 152 ng/ml, le ΔΔQTcF moyen reste < 10 ms. Avec une concentration médiane < 593 ng/ml, on s'attendrait à ce que la limite supérieure de l'IC à 90 % du ΔΔQTcF moyen de < 10 ms ne soit pas dépassée.

Efficacité clinique

L'efficacité du mavacamten a été évaluée dans une étude de phase III (EXPLORER-HCM) en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, multicentrique et internationale, portant sur 251 patients adultes atteints d'une CMHo de classe NYHA II et III et présentant une FEVG ≥55 %, ainsi qu'un gradient CCVG maximal ≥50 mmHg au repos ou avec provocation. La majorité des patients ont reçu le traitement de fond de la CMH. Cela représentait au total 96 % dans le bras mavacamten (bêta-bloquants 76 %, inhibiteurs des canaux calciques 20 %) et 87 % dans le bras placebo (bêta-bloquants 74 %, inhibiteurs des canaux calciques 13 %).

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose quotidienne initiale de mavacamten de 5 mg (123 patients) ou un placebo correspondant (128 patients) pendant 30 semaines. La dose était ajustée régulièrement afin d'optimiser la réponse des patients (diminution du gradient CCVG par manœuvre de Valsalva) et de maintenir la FEVG ≥50 %. Elle était également guidée par les concentrations plasmatiques du mavacamten.

Dans la plage de doses allant de 2,5 mg à 15 mg, au total, 81 % (100/123) des patients ont reçu une dose de 5 mg ou de 10 mg à la fin de la période de traitement, 49 % (60/123) recevant la dose de 5 mg. Pendant l'étude, 3 des patients sous mavacamten ont enregistré une FEVG < 50 % avant la visite à la semaine 30 et ont interrompu temporairement leur traitement; 2 patients ont redémarré le traitement à la même dose et un patient a vu sa dose réduite de 10 mg à 5 mg.

L'attribution des traitements était stratifiée par classe NYHA (II ou III) initiale, traitement en cours par des bêta-bloquants (oui ou non) et type d'ergomètre (tapis roulant ou bicyclette ergométrique) utilisé pour l'évaluation de la consommation maximale d'oxygène (VO₂ peak). Les patients sous traitement de fond par des bêta-bloquants et des inhibiteurs des canaux calciques ou disopyramide ou ranolazine étaient exclus. Les patients atteints d'un trouble infiltrant ou d'une maladie de surcharge provoquant une hypertrophie cardiaque qui ressemblerait à la CMHo, comme la maladie de Fabry, l'amylose ou le syndrome de Noonan avec hypertrophie du VG, étaient également exclus.

Critère d'évaluation principal

Le critère d'évaluation principal comprenait la variation de la capacité physique à la semaine 30, mesurée par la VO₂ peak, et les symptômes, mesurés par la classification fonctionnelle de la NYHA. La variation était définie comme une amélioration de la VO₂ peak de ≥1,5 mL/kg/min et une amélioration de la classe NYHA d'au moins 1 OU une amélioration de la VO₂ peak de ≥3,0 mL/kg/min sans aggravation de la classe NYHA.

La proportion de patients ayant atteint le critère d'évaluation principal à la semaine 30 était plus élevée dans le bras mavacamten que dans le bras placebo (36,6 % versus 17,2 %, p = 0,0005, voir Tableau 2).

Tableau 2 : Analyse du critère d'évaluation principal composé

Une série de caractéristiques démographiques, de caractéristiques pathologiques initiales et de médicaments concomitants pris à l'inclusion ont été examinés pour leur retentissement sur les résultats. Les résultats de l'analyse principale étaient systématiquement en faveur du mavacamten pour tous les sous-groupes analysés.

Critères d'évaluation secondaires

Les effets du traitement par mavacamten sur l'obstruction de la CCVG, la capacité fonctionnelle et l'état de santé entre le début de l'étude et la semaine 30 ont également été évalués par la variation du gradient de pointe de la CCVG après l'effort, par la variation de la VO₂ peak entre le début de l'étude et la semaine 30, par la proportion de patients présentant une amélioration de la classe de la NYHA, et par la variation du score sommaire clinique (SSC) entre le début de l'étude et la semaine 30 du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 23 (KCCQ-23) et du score de la dimension Essoufflement du Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ). À la semaine 30, les patients recevant du mavacamten ont présenté une amélioration significativement plus importante pour tous les critères d'évaluation secondaires comparativement aux patients sous placebo.

Mortalité cardiovasculaire

L'effet du mavacamten sur la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.

Patients âgés

Les études cliniques sur le mavacamten comprenaient 95 patients âgés de 65 ans et plus. 95/263 patients (36,1 %) traités par mavacamten étaient âgés de 65 ans et plus et 17/263 (6,5 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (de 18 à < 65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Pharmacocinétique

Absorption

Le mavacamten est facilement absorbé après administration orale (t_max de 1 heure) et présente une biodisponibilité orale estimée à environ 85 % dans la plage de doses cliniques.

Un repas riche en graisses et en calories a retardé l'absorption, résultant en un t_max médian de 4 heures lorsque les patients étaient alimentés par rapport à 1 h à jeun. L'administration avec des aliments a entraîné une diminution de la C_max d'environ 55 % (RMG 0,45 [IC à 90 %: 0,37; 0,54]) et de l'ASC_0-inf de 12 % (RMG 0,88 [IC à 90%: 0,84; 0,92]), qui n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Le mavacamten peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Aucune étude spécifique pour évaluer la distribution du mavacamten n'a été menée chez l'homme. Cependant, les données disponibles sont cohérentes avec un volume de distribution élevé. La liaison du mavacamten aux protéines plasmatiques in vitro est de 93,1 % et indépendante de la concentration de mavacamtem dans la plage de 54,67 ng/mL à 2 733 ng/mL. Le rapport de concentration sang/plasma est de 0,79.

Métabolisme

Le mavacamten est largement métabolisé, principalement par le CYP2C19 (74 %), le CYP3A4 (18 %) et le CYP2C9 (7,6 %). Différents métabolites ont été détectés dans le plasma humain. L'exposition du métabolite principal, le MYK-1078, dans le plasma humain, était inférieure à 4 % de l'exposition du mavacamten. L'exposition des autres métabolites moins pertinents était inférieure à 3 % de l'exposition du mavacamten. Le MYK-1078 a une activité pharmacologique comparable à celle du mavacamten. En raison de leurs faibles quantités plasmatiques, ces métabolites du mavacamten n'auraient qu'un impact minime, voire nul, sur l'activité globale du mavacamten.

Élimination

Le mavacamten est éliminé du plasma principalement par métabolisme par les enzymes du cytochrome P450. Sa demi-vie est de 6 à 9 jours chez les MN (métaboliseurs normaux) du CYP2C19. L'accumulation de médicament se produit dans un rapport d'accumulation d'environ 2 fois pour la C_max et d'environ 7 fois pour l'ASC. À l'état d'équilibre, le rapport entre les concentrations plasmatiques maximale et minimale avec une seule dose quotidienne est d'environ 1,5. La variabilité pharmacocinétique (PK) interindividuelle indique un coefficient de variation d'environ 30 à 50 % pour la C_max et l'ASC.

Après une dose unique de 25 mg de mavacamten marqué au ¹⁴C, 7 % et 85 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les selles et l'urine, respectivement. Le médicament inchangé représentait environ 1 % et 3 % de la dose administrée dans les selles et l'urine, respectivement.

ML du CYP2C19:

Après une dose unique de 15 mg de mavacamten, la C_max et l'ASC_inf chez les ML (métaboliseurs lents) du CYP2C19 ont augmenté de 1,47 fois et de 3,41 fois respectivement par rapport aux MN. La demi-vie moyenne est prolongée chez les ML du CYP2C19 par rapport aux MN (23 jours versus 6 à 9 jours, respectivement). L'incidence des ML du CYP2C19 varie d'environ 2 % dans les populations caucasiennes à 18 % dans les populations asiatiques.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au mavacamten a augmenté de manière à peu près proportionnelle à la dose entre 2 mg et 48 mg.

Cinétique chez certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas révélé de différences cliniquement significatives dans la PK du mavacamten en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou de l'origine ethnique.

Troubles de la fonction hépatique

Une étude PK de dose unique a été menée chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (Classe B de Child-Pugh), ainsi qu'un groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Les expositions (ASC) au mavacamten ont augmenté de 3,2 fois et 1,9 fois chez les patients atteints d'une insuffisance légère et modérée, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'a eu aucun effet sur la C_max, ce qui cadre avec l'absence de modification du taux d'absorption et/ou du volume de distribution. Aucune étude PK dédiée n'a été menée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

Environ 3 % d'une dose de mavacamten est excrétée dans l'urine sous forme de substance mère. Une analyse PK de population, qui comprenait un DFG estimé allant jusqu'à 29,5 mL/min/1,73m², n'a démontré aucune corrélation entre la fonction rénale et l'exposition au mavacamten. Il n'existe pas de données concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFG estimé < 30 mL/min/1,73m²).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les résultats précliniques d'observation de l'allongement de l'intervalle QTc obtenus sur des cœurs d'animaux sains n'ont pas démontré in vivo, in vitro et/ou in silico de potentiel proarythmique ou torsadogène et confirment que l'allongement de l'intervalle QTc observé sur des cœurs sains ne résulte pas d'un effet off-target direct du mavacamten sur les canaux de repolarisation prolongée tels que l'activité et/ou le trafic du canal ionique hERG. Les résultats obtenus sur des cœurs sains sont attribués à une réponse adaptative aux changements mécaniques/fonctionnels cardiaques (dépression mécanique marquée du VG) se produisant en réponse à l'inhibition de la myosine dans les cœurs dont la physiologie et la contractilité du VG sont normales.

Toxicité à dose unique et répétée

Le profil de sécurité non clinique du mavacamten a été évalué chez le rat et le chien, qui ont reçu le médicament pendant 6 et 9 mois. Les effets toxiques observés, y compris les résultats échocardiographiques montrant une réduction de la performance systolique et une dilatation cardiaque, la mort causée par une insuffisance cardiaque et, chez les rats, l'augmentation du poids du cœur (probablement secondaire à l'hypertrophie cardiaque consécutive à la diminution de la contractilité) concordaient avec le mode d'action et l'activité pharmacologique primaire du mavacamten. On a également observé une métaplasie osseuse cardiaque chez le rat et un allongement de l'intervalle QTc chez le chien. L'exposition plasmatique (ASC) chez le rat et le chien à la DSENO (dose sans effet nocif observable) était inférieure à l'exposition moyenne chez l'humain à la dose maximale recommandée (DMRH).

Génotoxicité

Le mavacamten ne s'est révélé génotoxique ni lors d'un test de mutation bactérienne inverse (test de Ames), ni lors d'un essai in vitro du pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains ou lors d'un test du micronoyau mené In vivo chez le rat. L'exposition C_max à la dose testée la plus élevée dans l'étude in vivo représentait 1 fois la DMRH.

Carcinogénicité

On n'a observé aucun signe de cancérogénicité aux plus fortes doses de mavacamten évaluées dans une étude de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de 2 ans menée sur des rats.

Chez la souris, l'exposition (ASC) correspondait jusqu'à 3 fois à l'exposition à la DMRH, tandis que chez le rat, l'exposition (ASC) correspondait jusqu'à 0,2 fois à l'exposition à la DMRH.

Toxicité pour la reproduction

Fertilité

Dans les études de toxicité pour la reproduction, aucune des doses testées n'a montré d'effets du mavacamten sur l'accouplement et la fertilité chez les rats mâles ou femelles ni sur la viabilité et la fertilité de la progéniture des mères. Les expositions plasmatiques (ASC) du mavacamten aux doses les plus élevées testées étaient inférieures à celles observées chez l'homme à la DMRH.

Développement embryo-fœtal

L'administration orale de mavacamten à des rates gravides pendant l'organogenèse, a entraîné une diminution du poids moyen du fœtus et des augmentations des pertes post-implantation et des malformations fœtales (viscérales et squelettiques) dans le groupe recevant la dose la plus élevée. Des malformations viscérales (malformations cardiaques chez les fœtus, notamment un situs inversus total), ainsi qu'une incidence accrue des malformations squelettiques (principalement des sternèbres fusionnées) ont été observées.

L'administration orale de mavacamten à des lapines gravides pendant l'organogenèse, a entraîné des malformations fœtales (viscérales et squelettiques) à partir d'une dose de 1,2 mg/kg/jour. Les malformations viscérales impliquaient des malformations des gros vaisseaux (dilatation du tronc pulmonaire et/ou de la crosse aortique) et ont été constatées chez 4 fœtus issus de 4 portées à la dose de 2,0 mg/kg/jour. Les malformations squelettiques se manifestaient par une incidence accrue de sternèbres fusionnées (38 fœtus issus de 10 portées) à la dose de 2,0 mg/kg/jour.

Les niveaux d'exposition plasmatique (ASC) à la dose sans effet sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin sont inférieurs à ceux observés chez l'homme à la DMRH.

Développement prénatal et postnatal

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, le mavacamten a été administré à des rates gravides du 6^e jour de gestation au 20^e jour de lactation/post-partum. Chez les mères ou leur progéniture exposées quotidiennement avant la naissance (in utero) jusqu'à la lactation, aucun effet néfaste n'a été observé. L'exposition maternelle a été déduite à partir de l'étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal à la même dose, et était inférieure à la DMRH.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

68477 (Swissmedic)

Présentation

Camzyos 2,5 mg: 28 gélules (B)

Camzyos 5 mg: 28 gélules (B)

Camzyos 10 mg: 28 gélules (B)

Camzyos 15 mg: 28 gélules (B)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Décembre 2023