Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Orladeyo® 150 mg, gélule
Composition
Principes actifs
Bérotralstat (sous forme de dichlorhydrate de bérotralstat)
Excipients
Amidon prégélatinisé, crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane, indigotine, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge
Encre d’impression: gomme-laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Chaque gélule contient 150 mg de bérotralstat (sous forme de dichlorhydrate).
Gélule (19,4 mm × 6,9 mm) avec un corps blanc opaque portant l’impression «150» et une coiffe bleu clair opaque portant l’impression «BCX».
Indications/Possibilités d’emploi
Orladeyo est indiqué pour la prévention de routine des crises récurrentes d’angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus est de 150 mg de bérotralstat une fois par jour.
Orladeyo n’est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d’AOH (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’utilisation du bérotralstat doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat. Si un traitement est nécessaire, un suivi approprié (par ex. ECG) doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Il n’existe pas de données cliniques disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’IRT (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité du bérotralstat chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Prise retardée
En cas d’oubli d’une dose de bérotralstat, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sans dépasser une dose par jour.
Mode d’administration
Orladeyo est destiné à une utilisation par voie orale. La gélule peut être prise à n’importe quel moment de la journée, avec de la nourriture (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir la rubrique «Composition»).
Mises en garde et précautions
Informations générales
Orladeyo n’est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d’AOH; il convient de commencer un traitement individualisé à l’aide de médicaments de secours approuvés.
Il n’existe pas de données cliniques disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’AOH et présentant une activité normale de l’inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH).
Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients pesant moins de 40 kg et il convient donc d’éviter d’utiliser le bérotralstat chez ces patients.
Allongement de l’intervalle QT
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère peuvent développer une hausse des concentrations sériques de bérotralstat, qui est associée à un risque d’allongement de l’intervalle QT. Il convient d’éviter d’utiliser le bérotralstat chez ces patients.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent présenter un risque d’allongement de l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d’envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients présentant des facteurs de risque indépendants d’allongement de l’intervalle QT, comme les troubles électrolytiques, un allongement de l’intervalle QT préexistant connu (acquis ou héréditaire), un âge avancé (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi») ou une utilisation concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d’envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
Interactions
Le bérotralstat est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Effets du bérotralstat sur d’autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Il augmente la concentration maximale à l’état d’équilibre (Cmax) et l’ASC du midazolam par voie orale de 45 % et 124 % respectivement, et la Cmax et l’ASC de l’amlodipine de 45 % et 77 % respectivement. L’administration concomitante pourrait augmenter les concentrations d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. Se référer à l’information professionnelle des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par ex., ciclosporine, fentanyl). Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires pour ces médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Substrats du CYP2D6
Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Il augmente la Cmax et l’ASC du dextrométhorphane de 196 % et 177 % respectivement et la Cmax et l’ASC de la désipramine de 64 % et 87 % respectivement. L’administration concomitante pourrait augmenter l’exposition à d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Se référer à l’information professionnelle des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par ex., thioridazine, pimozide) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., antidépresseurs tricycliques). Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires pour ces médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Substrats du CYP2C9
Le bérotralstat est un inhibiteur faible du CYP2C9. Il augmente la Cmax et l’ASC du tolbutamide de 19 % et 73 % respectivement. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (par ex., le tolbutamide) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
L’effet du bérotralstat sur la conversion du désogestrel en étonogestrel (métabolite actif) par le CYP2C9 a été négligeable. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de désogestrel.
Substrats du CYP2C19
Le bérotralstat n’est pas un inhibiteur du CYP2C19, puisque la Cmax et l’ASC de l’oméprazole n’ont augmenté que de 21 % et 24 % respectivement. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (par ex., l’oméprazole) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Substrats de la P-gp
Le bérotralstat est un inhibiteur faible de la P-gp. Il augmente la Cmax et l’ASC de la digoxine, un substrat de la P-gp, de 58 % et 48 % respectivement. Se référer à l’information professionnelle des médicaments concomitants qui sont des substrats de la P-gp, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par ex., digoxine) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., dabigatran). Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires pour ces médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Contraceptifs oraux
En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, le bérotralstat pourrait augmenter les concentrations des contraceptifs oraux métabolisés par le CYP3A4. L’administration concomitante de bérotralstat et de désogestrel a augmenté l’ASC de l’étonogestrel (métabolite actif) de 58 %; la Cmax n’a pas été modifiée. L’effet du bérotralstat sur la conversion du désogestrel en étonogestrel par le CYP2C9 a été négligeable. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de désogestrel.
Effets d’autres médicaments sur le bérotralstat
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
La ciclosporine, un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP, a fait augmenter la Cmax du bérotralstat de 25 % et l’ASC du bérotralstat de 55 %. L’exposition au bérotralstat pourrait augmenter avec l’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP, mais aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Un suivi étroit des événements indésirables est recommandé en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.
Inducteurs de la P-gp et de la BCRP
Le bérotralstat est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inducteurs de la P-gp et de la BCRP (par ex., rifampicine, millepertuis) pourraient faire baisser les concentrations plasmatiques de bérotralstat, réduisant l’efficacité du bérotralstat. L’utilisation d’inducteurs de la P-gp n’est pas recommandée avec le bérotralstat.
Grossesse, Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par bérotralstat et au moins un mois après la prise de la dernière dose. Le bérotralstat n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du bérotralstat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
Le bérotralstat n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du bérotralstat dans le lait (voir la rubrique «Données précliniques»).
Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Orladeyo en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n’a été observé dans le cadre des études effectuées chez l’animal (voir la rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Orladeyo n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs abdominales (de toute localisation; rapportées par 21 % des patients), la diarrhée (rapportée par 15 % des patients) et les céphalées (rapportées par 13 % des patients). Les événements gastro-intestinaux ont principalement été rapportés au cours de la première période de 1 à 3 mois d’utilisation d’Orladeyo (le jour médian d’apparition correspondait au 66e jour pour les douleurs abdominales et au 45e jour pour la diarrhée) et se sont résolus sans médicament malgré la poursuite du traitement par Orladeyo. La quasi-totalité (99 %) des événements de douleur abdominale étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,5 jours (IC à 95 %: 2-8 jours). La quasi-totalité (98 %) des événements de diarrhée étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,2 jours (IC à 95 %: 2-8 jours).
Liste tabulée des effets indésirables
La sécurité d’Orladeyo a été évaluée dans le cadre d’études cliniques à long terme portant sur 381 patients atteints d’AOH (des études non contrôlées ouvertes et des études contrôlées contre placebo en aveugle). Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité dans chaque catégorie de fréquence.
Tableau 1: Effets indésirables observés lors des études cliniques
Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphaléesa |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Douleur abdominaleb, diarrhéec |
Fréquent | Vomissements, reflux gastro-œsophagien, flatulences |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Rash |
Investigationsd | Fréquent | Hausse des ALAT, hausse des ASAT |
a Inclut les événements de céphalées et de céphalées d’origine sinusale.
b Inclut les événements de douleur abdominale, de gêne abdominale, de douleur abdominale haute, de douleur abdominale basse, de gêne épigastrique, d’abdomen sensible.
c Inclut les événements de diarrhée, de selles molles, de selles fréquentes.
d Des élévations des tests de la fonction hépatique, qui ont généralement connu une amélioration avec ou sans interruption du bérotralstat, ont été observées chez certains patients, principalement ceux ayant interrompu une androgénothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement par Orladeyo. Il convient d’éviter l’arrêt brutal d’une androgénothérapie immédiatement avant de commencer à prendre Orladeyo.
Population pédiatrique
La sécurité d’Orladeyo a été évaluée dans le cadre d’études cliniques portant sur un sous-groupe de 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les adultes.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. Il n’existe pas d’informations disponibles permettant d’identifier les signes et symptômes potentiels de surdosage. Si des symptômes surviennent, un traitement symptomatique est recommandé. Aucun antidote n’est disponible.
Propriétés/Effets
Code ATC
B06AC06
Classe pharmacothérapeutique: Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour l’angiœdème héréditaire.
Mécanisme d’action
Le bérotralstat est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), libérant ainsi de la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire. Chez les patients atteints d’AOH en raison d’une déficience ou d’un dysfonctionnement du C1-INH, la régulation normale de l’activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de l’activité de la kallikréine plasmatique et de la libération de bradykinine, causant des crises d’AOH consistant en un gonflement (angiœdème).
Électrophysiologie cardiaque
À la Cmax du bérotralstat à l’état d’équilibre à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, l’intervalle QT moyen corrigé a augmenté de 3,4 ms (borne supérieure de l’IC à 90 % de 6,8 ms), ce qui est inférieur au seuil d’inquiétude de 10 ms. À une dose suprathérapeutique de 450 mg une fois par jour, les expositions à l’état d’équilibre étaient 4 fois supérieures à celles de la dose recommandée de 150 mg et l’intervalle QT corrigé a augmenté de 21,9 ms en moyenne.
Pharmacodynamique
Voir la rubrique «Mécanisme d’action».
Efficacité clinique
L’efficacité du bérotralstat a été étudiée dans le cadre de l’étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles NCT 03485911.
Étude NCT 03485911
Cette étude portait sur 120 patients (114 adultes et 6 enfants âgés de 12 ans et plus) atteints d’AOH de type I ou II ayant présenté au moins deux crises confirmées par l’investigateur dans les 8 premières semaines de la période de préinclusion et ayant pris au moins une dose du traitement de l’étude. Neuf des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes parallèles de traitement, stratifiés sur le nombre de crises de référence selon un rapport de 1/1/1 (bérotralstat 110 mg, bérotralstat 150 mg ou placebo, par voie orale une fois par jour, avec de la nourriture) pour une durée de traitement de 24 semaines.
Au total, 81 patients ont reçu au moins une dose de bérotralstat sur la durée de traitement de 24 semaines. Globalement, 66 % des patients étaient de sexe féminin et 93 % des patients étaient caucasiens, avec un âge moyen de 41,6 ans. Chez 74 % des patients, des antécédents de crise d’angiœdème laryngé étaient rapportés et 75 % ont signalé une utilisation antérieure de traitement prophylactique à long terme. Le nombre médian de crises au cours de la période prospective de préinclusion (nombre de crises de référence) était de 2,9 par mois. Parmi les patients inclus, 70 % présentaient un nombre de crises de référence supérieur ou égal à 2 crises par mois.
Les patients ont interrompu les autres médicaments prophylactiques contre l’AOH avant d’intégrer l’étude; ils étaient cependant tous autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les crises d’AOH.
Chez les patients traités par bérotralstat, 51,4 % des crises ont été traitées par C1-INH (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). L’utilisation concomitante de C1-INH et de bérotralstat n’a pas entraîné d’effet indésirable identifiable.
Orladeyo 150 mg a produit une baisse statistiquement et cliniquement significative du nombre de crises d’AOH par rapport au placebo pendant 24 semaines chez la population en intention de traiter (ITT) sur laquelle se basait le critère d’évaluation principal, comme le montre le tableau 2. Le pourcentage de réduction des crises d’AOH était supérieur avec Orladeyo 150 mg par rapport au placebo, quel que soit le nombre de crises au cours de la période de préinclusion.
Tableau 2: Réduction du nombre de crises d’AOH chez la population en ITT sous bérotralstat 150 mg
Résultat | Berotralstat 150 mg (n = 40) | Placebo (n = 40a) |
Nombre sur 28 jours | Pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %) | Valeur de p | Nombre sur 28 jours |
Nombre de crises d’AOH | 1,31 | 44,2 % (23,0; 59,5) | < 0,001 | 2,35 |
a L’un des patients dans l’analyse de la population en ITT a été randomisé dans le groupe placebo mais n’a pas été traité.
La réduction du nombre de crises s’est maintenue pendant 24 semaines.
Parmi les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat, 58 % ont présenté une réduction supérieure ou égale à 50 % du nombre de crises d’AOH par rapport à la valeur de référence, contre 25 % des patients sous placebo.
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité d’Orladeyo ont été évaluées chez 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans dans le cadre des deux études. Le profil de sécurité et le nombre de crises durant l’étude étaient semblables à ceux observés chez les adultes.
La sécurité et l’efficacité du bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
L’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orladeyo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’angiœdème héréditaire pour la prévention de crises chez les patients atteints d’angiœdème héréditaire a été différée (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Pharmacocinétique
Absorption
À la suite de l’administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour, la Cmax et l’aire sous la courbe sur l’intervalle posologique (ASCtau) sont de 158 ng/ml (plage: 110 à 234 ng/ml) et de 2770 ng*h/ml (plage: 1880 à 3790 ng*h/ml), respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d’AOH sont semblables à celles chez les personnes saines.
L’exposition au bérotralstat (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle à la dose et l’état d’équilibre est atteint aux jours 6 à 12.
Effet des aliments
Aucune différence au niveau de la Cmax et de l’ASC du bérotralstat n’a été observée suite à l’administration au cours d’un repas riche en graisses. Le tmax médian a cependant été retardé de 3 heures, passant de 2 heures (à jeun) à 5 heures (avec nourriture, plage: 1 à 8 heures). Le bérotralstat doit être administré avec des aliments afin de limiter les événements indésirables gastro-intestinaux.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 %. Après une dose unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le ratio sang/plasma était d’environ 0,92. À l’état d’équilibre, la moyenne géométrique (CV%) du Vd/F était de 3123 l (40 %) pour le bérotralstat 150 mg une fois par jour.
Métabolisme
Le bérotralstat est métabolisé par le CYP2D6 et par le CYP3A4 avec un faible renouvellement in vitro. Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le bérotralstat représentait 34 % de la radioactivité plasmatique totale, avec 8 métabolites, représentant chacun entre 1,8 % et 7,8 % de la radioactivité totale. Les structures de 5 des 8 métabolites sont connues. On ignore si ces métabolites sont pharmacologiquement actifs.
Le bérotralstat à la dose de 150 mg administrée une fois par jour est un inhibiteur modéré du CYP2D6 et du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2C9. Le bérotralstat n’est pas un inhibiteur du CYP2C19.
Le bérotralstat au double de la dose recommandée est un inhibiteur faible de la P-gp et n’est pas un inhibiteur de la BCRP.
Élimination
Après une dose unique de 150 mg, la demi-vie médiane du bérotralstat était d’environ 93 heures (plage: 39 à 152 heures).
Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, environ 9 % ont été excrétés dans l’urine (3,4 % sous forme inchangée; plage: 1,8 % à 4,7 %) et 79 % ont été excrétés dans les selles. Des analyses supplémentaires ont indiqué qu’environ 50 % de la fraction récupérée dans les selles correspondait à du bérotralstat sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le sexe et la race n’avaient pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bérotralstat. La masse corporelle a été identifiée comme une co-variable décrivant la variabilité de la clairance et du volume de distribution, entraînant une exposition plus élevée (ASC et Cmax) chez les patients au poids plus bas. Cette différence n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n’est recommandé pour ces personnes.
Troubles de la fonction hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques d’une dose orale unique de 150 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh). Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat sont restées inchangées chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée, la Cmax a augmenté de 77 %, tandis que l’ASC0-inf a augmenté de 78 %. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère, la Cmax a augmenté de 27 %, tandis que l’ASC0-inf a diminué de 6 %. L’augmentation estimée de l’intervalle QTcF moyen chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère allait jusqu’à 8,8 ms (borne supérieure de l’IC bilatéral à 90 %: 13,1 ms). L’utilisation du bérotralstat doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Les propriétés pharmacocinétiques d’une dose orale unique de 200 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min). Par rapport à une cohorte concurrente présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur à 90 ml/min), la Cmax était 39 % plus élevée, tandis qu’aucune différence n’a été observée pour l’ASC. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent présenter un risque d’allongement de l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients.
Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d’une insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse n’ont pas été étudiées. Au vu du taux de liaison élevé du bérotralstat avec les protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il soit éliminé par une hémodialyse.
Patients âgés
Le bérotralstat n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 75 ans; cependant, l’âge ne devrait pas avoir d’incidence sur l’exposition au bérotralstat.
Enfants et adolescents
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population qui incluaient des patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg, l’exposition à l’état d’équilibre après administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour était légèrement supérieure (29 % plus élevée) à l’exposition des adultes, avec une moyenne géométrique estimée (CV%) de l’ASCtau de 2515 (38,6) ng*h/ml. Cette différence n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg.
Données précliniques
Toxicité en cas d’administration répétée
Dans les études non cliniques de toxicologie chronique en administration répétée, une phospholipidose (présence de macrophages spumeux vacuolisés) a été observée dans le foie de rats (par microscopie électronique) et a été suspectée dans le foie, l’intestin grêle, les poumons, la rate et les tissus lymphoïdes de rats et de singes, à des expositions cliniquement pertinentes. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.
Une dégénérescence/nécrose des myofibrilles squelettiques a été observée dans l’étude de 2 ans (sur toute la durée de la vie) chez les rats. L’exposition à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour ces observations chez le rat correspondait à 4,5 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat.
Génotoxicité
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Carcinogénicité
Aucune augmentation des tumeurs n’a été observée dans le cadre d’une étude de 6 mois sur des souris transgéniques Tg rasH2. Dans le cadre de cette étude de carcinogénicité sur des souris, l’exposition correspondait à 10 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat.
De rares cas de sarcomes du stroma endométrial et de sarcomes indifférenciés de la peau ont été observés au cours d’une étude de 2 ans (sur toute la durée de vie) chez des rats auxquels du bérotralstat a été administré à une exposition correspondant à 4,5 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat. Ces observations ne sont pas concluantes, avec une incidence légèrement plus élevée que dans les groupes témoins. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Le bérotralstat a traversé la barrière placentaire chez le rat et le lapin. Une étude sur le développement embryofœtal menée sur des rates gestantes, avec administration du bérotralstat à des expositions correspondant à 9,7 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat, n’a mis en évidence aucun effet délétère sur le fœtus en développement. Il n’a pas été réalisé de deuxième étude sur le développement embryofœtal sur une espèce pertinente n’appartenant pas aux rongeurs.
Le bérotralstat a été détecté dans le plasma des ratons au jour 14 de lactation à une concentration correspondant à environ 5 % de la concentration plasmatique maternelle.
Le bérotralstat n’a eu aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles et femelles à une dose correspondant à 2,9 fois la dose clinique de 150 mg de bérotralstat, sur une base de mg/m².
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée et de vue des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation
68464 (Swissmedic)
Présentation
Boîte de 28 gélules. [B]
Titulaire de l’autorisation
BioCryst Schweiz GmbH, 6300 Zug
Mise à jour de l’information
Janvier 2023