AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

TEZSPIRE^®

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Tezepelumab, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile in siringa preriempita e in penna preriempita

Acido acetico glaciale 99%, prolina, polisorbato 80, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem per 1,91 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Soluzione iniettabile in siringa preriempita (iniezione) per uso sottocutaneo.

Ogni siringa preriempita monouso contiene 210 mg di tezepelumab (110 mg/ml).

Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallognola.

Soluzione iniettabile in penna preriempita

Soluzione iniettabile in penna preriempita (iniezione) per uso sottocutaneo.

Ogni penna preriempita monouso contiene 210 mg di tezepelumab (110 mg/ml).

Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallognola.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

TEZSPIRE è indicato in aggiunta a una terapia inalatoria di mantenimento negli adulti con asma grave che soddisfano i seguenti criteri:

·controllo inadeguato dell'asma e almeno una grave esacerbazione negli ultimi 12 mesi nonostante il trattamento concomitante con corticosteroidi inalatori e broncodilatatori a lunga durata d'azione.

·controllo dell'asma senza ricorso a corticosteroidi sistemici come terapia cronica.

Informazioni sulle popolazioni di pazienti esaminate: cfr. «Proprietà/effetti».

Posologia/Impiego

Il trattamento con TEZSPIRE deve essere avviato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'asma grave.

Posologia abituale

Adulti

La dose raccomandata è di 210 mg di TEZSPIRE e viene somministrata ogni 4 settimane per iniezione sottocutanea (cfr. «Proprietà/effetti»).

Almeno una volta all'anno si deve decidere, in base al grado di controllo dell'asma del paziente, se continuare la terapia.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato a ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani a partire dai 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di TEZSPIRE nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. Sono disponibili solo dati limitati (vedi «Proprietà/effetti»).

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, la somministrazione della dose dimenticata deve essere recuperata quanto prima. In seguito il paziente può continuare con la somministrazione nel giorno programmato. Se è già il momento della dose successiva, questa può essere somministrata come pianificato. Non si deve somministrare una dose doppia.

Modo di somministrazione

TEZSPIRE viene somministrato come iniezione sottocutanea (s.c.).

Previo addestramento nella tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono iniettarsi TEZSPIRE da soli o farselo somministrare da un caregiver. Prima di procedere all'uso come descritto nelle «Istruzioni per l'uso», i pazienti e/o i caregiver devono ricevere una formazione adeguata sulla preparazione e somministrazione di TEZSPIRE.

TEZSPIRE deve essere iniettato nella coscia o nell'addome, evitando l'area di 5 cm intorno all'ombelico. Se l'iniezione viene somministrata da un operatore sanitario o da un caregiver, può anche essere eseguita nella parte superiore del braccio. I pazienti non devono autosomministrarsi l'iniezione nel braccio. TEZSPIRE non deve essere iniettato in aree in cui la cute è sensibile, indurita o presenta un eritema o un ematoma. Si raccomanda di cambiare sede d'iniezione ad ogni puntura.

Istruzioni dettagliate per la somministrazione con la siringa preriempita/penna preriempita sono disponibili nelle «Istruzioni per l'uso».

Controindicazioni

TEZSPIRE è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a tezepelumab o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

In generale

TEZSPIRE non deve essere usato per trattare esacerbazioni acute dell'asma.

I pazienti vanno avvertiti che è necessario consultare un medico se la loro asma rimane incontrollata o peggiora dopo l'inizio del trattamento.

L'interruzione brusca dei corticosteroidi orali dopo l'inizio della terapia con TEZSPIRE non è raccomandata. La riduzione della dose dei corticosteroidi orali deve, se del caso, essere condotta gradualmente e sotto controllo medico.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo la somministrazione di TEZSPIRE possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità (ad es. anafilassi, eruzione cutanea) (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste reazioni possono manifestarsi entro poche ore dalla somministrazione, ma in alcuni casi possono anche essere ritardate (cioè presentarsi dopo alcuni giorni).

In caso di reazione di ipersensibilità, occorre instaurare una terapia idonea clinicamente indicata.

Infezione parassitaria (con elminti)

La TSLP può essere coinvolta nella risposta immunitaria alle infezioni da determinati elminti. I pazienti con infezione nota da elminti sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. Non è noto se TEZSPIRE influisca sulla risposta immunitaria dei pazienti alle infezioni da elminti.

I pazienti con infezioni da elminti preesistenti devono ricevere un trattamento appropriato prima di iniziare la terapia con TEZSPIRE. Se i pazienti vengono infettati da elminti durante il trattamento con TEZSPIRE e non rispondono agli antielmintici, il trattamento con TEZSPIRE deve essere sospeso fino alla scomparsa dell'infezione.

Infezioni gravi

Gli immunomodulanti potrebbero aumentare il rischio di infezioni gravi. Le dimensioni del gruppo di controllo, la durata limitata delle fasi controllate e l'esclusione di pazienti particolarmente a rischio negli studi condotti finora con TEZSPIRE non permettono di trarre conclusioni sicure a questo riguardo.

Eventi cardiaci gravi

In uno studio clinico a lungo termine, nei pazienti trattati con tezepelumab è stato osservato uno squilibrio numerico degli eventi avversi cardiaci gravi rispetto al placebo. Non è stato stabilito alcun nesso causale tra tezepelumab e questi eventi, né è stata identificata una popolazione di pazienti a maggior rischio di questi eventi.

I pazienti devono essere avvisati di segni o sintomi suggestivi di un evento cardiaco (come ad es. dolore toracico, dispnea, malessere, capogiro o svenimento) e devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico se tali sintomi si manifestano. Se i pazienti sviluppano un evento cardiaco grave durante la terapia con tezepelumab, la terapia con tezepelumab deve essere interrotta fino alla stabilizzazione dell'evento acuto.

Attualmente non vi sono dati sulla ripresa della terapia nei pazienti che sviluppano un evento cardiaco grave o un'infezione grave.

Vaccinazioni

Si sconsiglia l'uso di vaccini vivi attenuati durante o immediatamente prima del trattamento con TEZSPIRE. Prima di avviare la terapia con TEZSPIRE si raccomanda di aggiornare lo stato vaccinale dei pazienti. Se si prende in considerazione la somministrazione di un vaccino vivo prima della terapia con TEZSPIRE, l'intervallo di tempo tra la somministrazione del vaccino vivo e il trattamento con TEZSPIRE deve essere in linea con le linee guida di vaccinazione correnti per i principi attivi immunomodulanti.

Tumori maligni

Gli immunomodulanti potrebbero aumentare il rischio di sviluppare malattie tumorali. Le dimensioni del gruppo di controllo e la durata limitata delle fasi controllate negli studi condotti finora con TEZSPIRE non permettono di trarre conclusioni sicure a questo riguardo.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi formali per rilevare le interazioni con altri medicamenti, cfr. «Farmacocinetica».

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli condotto su 70 pazienti di età compresa tra 12 e 21 anni con asma da moderato a grave, il trattamento con tezepelumab non sembra influenzare le risposte anticorpali umorali indotte dalla vaccinazione contro l'influenza quadrivalente stagionale.

Nei pazienti trattati con TEZSPIRE si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

L'espressione degli enzimi CYP450 epatici può essere alterata da alcune citochine proinfiammatorie nelle malattie infiammatorie sistemiche. C'è un rischio potenziale che la TEZSPIRE possa alterare la formazione dell'espressione del CYP450 quando si inizia il trattamento con la TEZSPIRE.

Pertanto i pazienti che assumono dosi titolate individualmente di medicamenti metabolizzati tramite il CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (ad es. atorvastatina, calcio-antagonisti, teofillina, warfarin, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere controllati all'inizio e alla fine della terapia con TEZSPIRE, adeguando la dose ove necessario.

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, i medicamenti per l'asma (inclusi antagonisti del recettore dei leucotrieni, teofillina/aminofillina e i corticosteroidi orali (OCS)) comunemente somministrati in concomitanza non hanno influenzato la clearance di tezepelumab.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati degli studi clinici sull'esposizione durante la gravidanza non sono sufficienti per determinare il rischio associato al principio attivo. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, in relazione alla tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Gli anticorpi IgG umani come tezepelumab vengono trasportati attraverso la placenta; pertanto TEZSPIRE può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.

In via precauzionale si deve evitare l'uso di TEZSPIRE durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso per la madre in gravidanza superi un potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se tezepelumab venga escreto nel latte materno. Tuttavia è noto che gli anticorpi IgG sono presenti nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere o rinunciare all'allattamento o al trattamento con TEZSPIRE, considerando sia il vantaggio dell'allattamento per il bambino che il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso del trattamento con tezepelumab sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'influsso di TEZSPIRE sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non è stato esaminato.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici condotti su pazienti con asma grave, gli effetti collaterali riportati più comunemente durante il trattamento sono state artralgia e faringite.

Effetti collaterali

Un totale di 739 pazienti con asma grave non controllata ha ricevuto almeno una dose di TEZSPIRE in 3 studi multicentrici, randomizzati e controllati con placebo della durata di 48-52 settimane (PATHWAY, NAVIGATOR e SOURCE). I dati di sicurezza aggregati di PATHWAY e NAVIGATOR includono 665 adulti e adolescenti che, nel corso di questi due studi clinici controllati con placebo, hanno ricevuto almeno una dose di TEZSPIRE per 52 settimane (Tabella 1). Gli effetti collaterali di TEZSPIRE osservati in SOURCE erano simili a quelli dei dati di sicurezza aggregati di PATHWAY e NAVIGATOR.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10 000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

^a La faringite è stata definita tramite i seguenti termini preferiti raggruppati: faringite, faringite batterica, faringite streptococcica e faringite virale

^b L'eruzione cutanea è stata definita tramite i seguenti termini preferiti raggruppati: eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea maculare

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Nella fase di post-marketing sono state riportate reazioni anafilattiche in associazione a TEZSPIRE.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Reazioni in sede di iniezione

Nei dati di sicurezza aggregati, le reazioni nella sede di iniezione (ad es. eritema, tumefazione, dolore) sono insorte nel 3,8% dei pazienti trattati con tezepelumab 210 mg s.c. ogni 4 settimane rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica (uso non omologato in Svizzera)

Un totale di 82 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma grave e non controllata è stato arruolato nello studio di fase 3 NAVIGATOR, della durata di 52 settimane (cfr. «Proprietà/Effetti»). Il profilo di sicurezza negli adolescenti descritto in questo studio è stato generalmente analogo a quello dell'intera popolazione dello studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti con asma dosi fino a 280 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane e dosi fino a 700 mg per via endovenosa ogni 4 settimane senza che siano emerse evidenza di tossicità dose-correlate.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico per un sovradosaggio con tezepelumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a trattamento di supporto e, se necessario, adeguatamente monitorato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03DX11

Meccanismo d'azione

Tezepelumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro la linfopoietina stromale timica (anticorpo anti-TSLP, IgG2λ) che si lega alla TSLP umana e ne impedisce l'interazione con il recettore eterodimerico per la TSPL. La TSLP, una citochina derivata dalle cellule epiteliali, è coinvolta nella cascata infiammatoria dell'asma e svolge un ruolo nell'induzione e nella persistenza dell'infiammazione delle vie aeree nell'asma. La TSLP regola l'immunità sulla superficie della barriera delle vie aeree, influenzando le cellule dendritiche e altre cellule innate e adattative come pure i processi infiammatori e l'iperreattività bronchiale. Inoltre è stato dimostrato che la TSLP può esercitare effetti indiretti sulle cellule strutturali delle vie aeree (ad es. fibroblasti e muscolatura liscia delle vie aeree). Nell'asma sia i fattori scatenanti allergici che quelli non allergici inducono la produzione di TSLP. Il blocco della TSLP con tezepelumab ha effetti su un'ampia gamma di citochine e biomarcatori associati all'infiammazione (ad es. eosinofili nel sangue, IgE, FeNO, IL-5 e IL-13).

Farmacodinamica

Nello studio NAVIGATOR, la somministrazione di tezepelumab 210 mg s.c. ogni 4 settimane (n = 528) ha ridotto le citochine e i biomarcatori infiammatori rispetto ai valori basali nella comparazione con il placebo (n = 531) con un esordio dell'effetto dopo 2 settimane e una riduzione persistente della conta degli eosinofili nel sangue, del valore di FeNO, della concentrazione di IL-5 nel siero e della concentrazione di IL-13 nel siero fino alla settimana 52. Tezepelumab ha portato a una riduzione crescente della concentrazione sierica totale di IgE, con valori che sono diminuiti continuamente nell'arco delle 52 settimane di trattamento. Risultati analoghi sono stati osservati nello studio PATHWAY.

Lo studio di estensione a lungo termine (DESTINATION) mostra che nei pazienti trattati con tezepelumab, la conta degli eosinofili nel sangue, i livelli di FeNO e le concentrazioni sieriche totali di IgE rimangono ridotti in misura simile fino alla settimana 104 come alla settimana 52 dello studio NAVIGATOR.

Uno studio meccanicistico di fase 2 della durata di 28 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a gruppi paralleli ha valutato gli effetti di tezepelumab 210 mg s.c. somministrato ogni 4 settimane sull'infiammazione delle vie aeree in adulti (n = 116) con asma da moderata a grave scarsamente controllata. Tezepelumab ha ridotto la conta degli eosinofili della sottomucosa dell'89% (rapporto fine trattamento/basale 0,11 [IC al 90% 0,06-0,21]) rispetto a una riduzione del 25% con placebo (0,75 [IC al 90% 0,41-1,38]). La riduzione era indipendente dai valori basali di eosinofili nel sangue, FeNO, IL-5 sierica, IL-13 sierica e dallo stato allergico (determinato mediante IgE specifiche per aeroallergeni perenni).

Immunogenicità

Nello studio NAVIGATOR, 26 (4,9%) dei 527 pazienti trattati con tezepelumab con lo schema posologico raccomandato sono risultati positivi per gli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) in qualsiasi momento durante le 52 settimane di studio. Di questi 26 pazienti, 10 pazienti (1,9% dei pazienti trattati con tezepelumab) hanno sviluppato anticorpi durante il trattamento e 1 paziente (0,2% dei pazienti trattati con tezepelumab) ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. I titoli ADA erano generalmente bassi e spesso misurabili solo temporaneamente. C'erano troppo pochi pazienti con ADA emergenti dal trattamento o anticorpi neutralizzanti per valutare l'impatto sulla farmacocinetica, farmacodinamica, efficacia e sicurezza della TEZSPIRE.

Nello studio DESTINATION, il profilo di immunogenicità di tezepelumab è stato mantenuto per 76 settimane di trattamento nei pazienti con asma grave inizialmente arruolati in NAVIGATOR (n = 415) ed è stato mantenuto anche per 104 settimane nei pazienti successivamente arruolati nella fase di follow-up estesa di DESTINATION (n = 289).

Efficacia clinica

L'efficacia di TEZSPIRE è stata valutata in tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e a gruppi paralleli (PATHWAY, NAVIGATOR e SOURCE) per un periodo da 48 a 52 settimane su un totale di 1761 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. In tutti e tre gli studi, per l'arruolamento dei pazienti non era richiesto un valore basale minimo per gli eosinofili ematici o altri biomarcatori di infiammazione (ad es. FeNO o IgE).

PATHWAY è stato uno studio di 52 settimane sulle esacerbazioni comprendente un totale di 550 pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con asma grave e incontrollata che sono stati randomizzati al trattamento con TEZSPIRE 70 mg s.c. ogni 4 settimane, TEZSPIRE 210 mg s.c. ogni 4 settimane, TEZSPIRE 280 mg s.c. ogni 2 settimane o a un placebo. I pazienti dovevano aver avuto 2 o più esacerbazioni asmatiche richiedenti un trattamento orale o sistemico con corticosteroidi o 1 esacerbazione asmatica con conseguente ricovero ospedaliero negli ultimi 12 mesi.

NAVIGATOR è stato uno studio di 52 settimane sulle esacerbazioni comprendente un totale di 1061 pazienti (adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni) con asma grave non controllata che sono stati randomizzati al trattamento con TEZSPIRE 210 mg s.c. ogni 4 settimane o a un placebo. I pazienti dovevano aver avuto 2 o più esacerbazioni asmatiche richiedenti un trattamento orale o sistemico con corticosteroidi o con conseguente ricovero ospedaliero negli ultimi 12 mesi.

I pazienti di PATHWAY e NAVIGATOR dovevano aver raggiunto un punteggio minimo di 1,5 nel Questionario sul controllo dell'asma a 6 elementi (ACQ-6) al momento dello screening, nonché presentare un valore basale ridotto della funzionalità polmonare (FEV₁ pre-broncodilatatore sotto l'80% del valore teorico negli adulti e sotto il 90% del valore teorico negli adolescenti). I pazienti dovevano essere sottoposti a un trattamento regolare con dosi medie o alte di corticosteroidi inalatori (ICS) e ad almeno una terapia aggiuntiva per il controllo dell'asma con o senza corticosteroidi orali (OCS). I pazienti hanno continuato la loro terapia di base per l'asma per tutta la durata degli studi.

SOURCE è stato uno studio di 48 settimane sulla riduzione degli OCS in cui sono stati randomizzati in totale 150 pazienti asmatici (di età pari o superiore a 18 anni) che richiedevano un trattamento giornaliero con OCS (da 7,5 mg a 30 mg al giorno) in aggiunta all'uso regolare di ICS ad alto dosaggio e beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA), con o senza terapia aggiuntiva per il controllo dell'asma. I pazienti dovevano aver avuto almeno un'esacerbazione negli ultimi 12 mesi. Dopo una fase di ottimizzazione degli OCS fino a 8 settimane, i pazienti hanno ricevuto tezepelumab 210 mg s.c. ogni 4 settimane o un placebo per un totale di 48 settimane. Nel corso dello studio i pazienti hanno continuato a ricevere il precedente trattamento di base per l'asma; tuttavia la loro dose di OCS è stata ridotta ogni 4 settimane durante la fase di riduzione degli OCS (settimana 4-40), fintanto che si manteneva il controllo dell'asma. Quindi è seguita una fase di mantenimento di 8 settimane in cui si è chiesto ai pazienti di mantenere la dose di OCS raggiunta fino alla settimana 40.

I dati demografici e le caratteristiche al basale di questi tre studi sono indicati qui sotto nella Tabella 2.

^a Stato allergico positivo definito come un risultato positivo delle IgE sieriche specifico per uno degli aeroallergeni perenni nel profilo FEIA.

ACQ-6: Questionario sul controllo dell'asma a 6 elementi; EOS: eosinofili; FEIA: test immunoenzimatico in fluorescenza; FeNO: Fractional Exhaled Nitric Oxide, ossido nitrico esalato frazionato; FEV₁: capacità espiratoria forzata in un secondo; ICS: corticosteroide inalatorio; IgE: immunoglobulina E; OCS: corticosteroide orale; ppb: parti per miliardo; DS: deviazione standard.

I risultati riassunti di seguito si riferiscono allo schema posologico raccomandato per tezepelumab 210 mg s.c. ogni 4 settimane.

Esacerbazioni

L'endpoint primario degli studi PATHWAY e NAVIGATOR era dato dal tasso di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative nell'arco di 52 settimane. Le esacerbazioni dell'asma clinicamente significative erano definite come peggioramento dell'asma che richiedeva l'uso o l'aumento della dose dei corticosteroidi orali o sistemici per almeno 3 giorni o una singola iniezione di deposito di corticosteroidi, e/o ricorso al pronto soccorso con necessità di somministrare corticosteroidi orali o sistemici e/o di ricovero ospedaliero.

Nei pazienti trattati con TEZSPIRE negli studi PATHWAY e NAVIGATOR si è prodotta una riduzione significativa del tasso annualizzato di esacerbazioni asmatiche rispetto al placebo (Tabella 3). Inoltre i pazienti che assumevano TEZSPIRE hanno evidenziato meno esacerbazioni richiedenti il ricorso al pronto soccorso e/o un ricovero ospedaliero rispetto al placebo. Oltre a ciò, la percentuale di pazienti che non ha presentato alcuna esacerbazione asmatica nelle 52 settimane di trattamento nel gruppo TEZSPIRE era maggiore rispetto al gruppo placebo.

Il tasso di esacerbazioni che hanno richiesto un ricovero in ospedale/pronto soccorso nei pazienti trattati con TEZSPIRE rispetto al placebo è stato di 0,03 vs 0,18 (rapporto dei tassi 0,15; IC al 95% 0,04-0,58, p = 0,005) per PATHWAY e 0,06 vs 0,28 (rapporto dei tassi 0,21; IC al 95%, 0,12-0,37, p <0,001) per NAVIGATOR. Risultati analoghi sono stati osservati nella riduzione del tasso di esacerbazioni che hanno richiesto un solo ricovero ospedaliero (0,02 vs 0,14 [rapporto dei tassi 0,14; IC al 95%, 0,03-0,71, p = 0,017]) per PATHWAY e 0,03 vs 0,19 (rapporto dei tassi 0,15; IC al 95%, 0,07-0,33, p <0,001) per NAVIGATOR.

Nello studio NAVIGATOR il tempo fino alla prima esacerbazione nei pazienti trattati con TEZSPIRE era più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo (Figura 1). Risultati analoghi sono stati osservati nello studio PATHWAY.

Figura 1: Curve di incidenza cumulativa secondo Kaplan-Meier per il tempo fino alla prima esacerbazione nell'arco di 52 settimane, NAVIGATOR

Analisi per sottogruppi

Nello studio NAVIGATOR, TEZSPIRE ha evidenziato una riduzione del tasso di esacerbazioni dell'asma sia nella popolazione globale sia nel sottogruppo di pazienti con valori basali degli eosinofili nel sangue <300 cellule/µl.

Figura 2: Rapporto dei tassi annualizzati di esacerbazione dell'asma nell'arco di 52 settimane per diversi valori basali di biomarcatori nello studio NAVIGATOR

^a Stato allergico definito come esito positivo al test delle IgE sieriche specifico per uno degli aeroallergeni perenni nel profilo FEIA.

Funzionalità polmonare

La variazione del FEV₁ rispetto al valore basale è stata valutata come endpoint secondario negli studi PATHWAY e NAVIGATOR. Rispetto al placebo, TEZSPIRE ha portato in entrambi gli studi a un miglioramento clinicamente significativo della variazione media del FEV₁ rispetto al valore basale (Tabella 4).

* Numero di pazienti che contribuiscono all'analisi completa (AC) con almeno una variazione rispetto al valore basale.

^†* Valore p nominale

IC: intervallo di confidenza; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo; LS: minimo quadrato.

Nello studio NAVIGATOR è stato osservato un miglioramento del valore FEV₁ già dopo 2 settimane, miglioramento che si è mantenuto fino alla settimana 52 (Figura 3).

Figura 3: Variazione media (IC al 95%) del FEV₁ (L) pre-broncodilatatore vs il valore basale nello studio NAVIGATOR

Autovalutazioni del paziente

Negli studi PATHWAY e NAVIGATOR, le variazioni dei punteggi del Questionario sul controllo dell'asma a 6 elementi (ACQ-6) e del Questionario standardizzato sulla qualità di vita legata all'asma a partire dai 12 anni [AQLQ(S)+12] rispetto ai valori basali sono state esaminate come endpoint secondari. I risultati per NAVIGATOR sono elencati nella Tabella 5. In entrambi gli studi sono stati osservati miglioramenti dell'ACQ-6 e dell'AQLQ(S)+12 già dopo 2 e 4 settimane, rispettivamente, dall'inizio della somministrazione di TEZSPIRE, miglioramenti che si sono mantenuti fino alla settimana 52.

In entrambi gli studi, un maggior numero di pazienti trattati con TEZSPIRE ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo di ACQ-6 e AQLQ(S)+12 rispetto ai pazienti trattati con placebo. Un miglioramento clinicamente significativo (tasso di risposta) dell'ACQ-6 e dell'AQLQ(S)+12 era definito come miglioramento del punteggio di 0,5 alla fine dello studio. Nello studio 2 il tasso di risposta relativo al questionario ACQ-6 per TEZSPIRE è stato dell'86% rispetto al 77% per il placebo (rapporto di probabilità = 1,99; IC al 95% 1,43-2,76) e il tasso di risposta relativo al questionario AQLQ(S)+12 per TEZSPIRE è stato del 78% rispetto al 72% per il placebo (rapporto di probabilità = 1,36; IC al 95% 1,02-1,82). Risultati analoghi sono stati osservati nello studio PATHWAY.

Anche i punteggi medi settimanali nel Diario dei sintomi dell'asma (ASD) sono stati valutati come endpoint secondario nello studio NAVIGATOR. La gravità del respiro sibilante, del respiro affannoso, della tosse e della costrizione toracica è stata misurata due volte al giorno (mattina e sera). I risvegli notturni e l'attività sono stati valutati ogni giorno. Il punteggio totale ASD è stato calcolato come valore medio di 10 elementi. Un maggior numero di pazienti trattati con TEZSPIRE ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo del punteggio ASD rispetto ai pazienti trattati con placebo. Un miglioramento clinicamente significativo (tasso di risposta) era definito come miglioramento del punteggio di almeno 0,5 alla fine dello studio. Il tasso di risposta ASD per TEZSPIRE è stato del 58% rispetto al 51% per il placebo (rapporto di probabilità = 1,68; IC al 95% 1,12-2,53).

* Numero di pazienti che contribuiscono all'analisi completa (AC) con almeno una variazione rispetto al valore basale.

ACQ-6: Questionario sul controllo dell'asma a 6 elementi; AQLQ(S)+12: Questionario standardizzato sulla qualità della vita legata all'asma a partire dai 12 anni; ASD: diario dei sintomi dell'asma; IC: intervallo di confidenza; LS: minimo quadrato.

Riduzione dei corticosteroidi orali

L'effetto di TEZSPIRE sulla riduzione della terapia di mantenimento con OCS è stato esaminato nello studio SOURCE. L'endpoint primario era la riduzione percentuale classificata della dose finale di OCS dopo 48 settimane rispetto al valore basale (riduzione ≥90%, riduzione da ≥75% a <90%, riduzione da ≥50% a <75%, riduzione da >0% a <50% e nessuna variazione o un aumento) mantenendo il controllo dell'asma. Rispetto al placebo, numericamente più pazienti trattati con TEZSPIRE ha ottenuto una riduzione della dose di mantenimento degli OCS rispetto al valore basale senza perdita del controllo dell'asma (rapporto di probabilità cumulativo = 1,28; IC al 95% 0,69-2,35); tuttavia la differenza non era statisticamente significativa.

Figura 4: Percentuale di riduzione della dose giornaliera finale di OCS alla settimana 48 per diversi biomarcatori basali, SOURCE

^a Stato allergico definito come esito positivo al test delle IgE sieriche specifico per uno degli aeroallergeni perenni nel profilo FEIA.

Gli endpoint secondari dello studio SOURCE, tra cui il tasso annualizzato di esacerbazioni dell'asma, il prolungamento del FEV₁ pre-broncodilatatore dal basale e i punteggi ACQ-6 e AQLQ(S)+12, non hanno evidenziato differenze statisticamente significative nel confronto tra TEZSPIRE e placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione per via s.c., la concentrazione sierica massima è stata raggiunta in circa 3-10 giorni. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la biodisponibilità assoluta è stata all'incirca del 77%. Non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente rilevante nella biodisponibilità tra la somministrazione in diverse sedi d'iniezione (addome, coscia o parte superiore del braccio).

Distribuzione

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, i volumi di distribuzione centrale e periferico di tezepelumab erano rispettivamente di 3,9 l e 2,2 l per un paziente con peso corporeo di 70 kg.

Metabolismo

Non sono stati effettuati studi specifici sul metabolismo. Dato che tezepelumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2λ), esso viene degradato da enzimi proteolitici.

Eliminazione

In quanto anticorpo monoclonale umano, tezepelumab viene eliminato mediante catabolismo intracellulare e non vi è alcuna evidenza di clearance mediata dal legame con TSLP. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata (nell'intervallo di dosaggio studiato della dose singola sottocutanea da 2,1 a 420 mg e della dose endovenosa da 210 e 700 mg) per tezepelumab era di 0,17 l/giorno per una persona di peso pari a 70 kg. L'emivita di eliminazione è stata di circa 26 giorni.

Linearità

La farmacocinetica di tezepelumab in seguito a somministrazione s.c. era proporzionale alla dose in un intervallo di dosi da 2,1 mg a 420 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso, appartenenza etnica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età (12-80), il sesso (M:F 44,0:46,0) e l'appartenenza etnica (bianchi: 77,3%; asiatici, 13,3%; neri, 3,6%; altro, 5,8%) non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di tezepelumab.

Peso corporeo

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, un peso corporeo maggiore è stato associato a una minore esposizione. Tuttavia l'influsso del peso corporeo sull'esposizione non ha avuto alcun effetto sull'efficacia o sulla sicurezza.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi clinici formali per valutare l'influsso di una compromissione epatica su tezepelumab. Gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati primariamente attraverso il fegato; non si prevede che una funzionalità epatica alterata influisca sulla clearance di tezepelumab. Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, i valori basali dei marcatori della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) indicativi di una funzionalità epatica normale (1254 soggetti) o di una disfunzione epatica lieve (110 soggetti) o moderata (7 soggetti) non hanno avuto alcun effetto sulla clearance di tezepelumab.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi clinici formali per valutare l'influsso di una funzionalità renale compromessa su tezepelumab. Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, i pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina da 60 a <90 ml/min: 320 soggetti), funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina da 30 a <60 ml/min: 38 soggetti) e funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥90 ml/min: 1008 soggetti) hanno mostrato una clearance di tezepelumab analoga. Tezepelumab non è stato esaminato nei pazienti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min); tuttavia tezepelumab non viene escreto per via renale.

Pazienti anziani

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente significativa correlata all'età nella farmacocinetica di tezepelumab tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e quelli più giovani.

Dei 665 pazienti con asma trattati con TEZSPIRE per 52 settimane nei due studi clinici controllati con placebo, 119 pazienti in totale avevano un'età pari o superiore ai 65 anni. La sicurezza in questa fascia d'età era paragonabile a quella dell'intera popolazione dello studio.

Nello studio NAVIGATOR l'efficacia in questa fascia d'età era paragonabile a quella dell'intera popolazione dello studio. Lo studio PATHWAY non includeva un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente per determinare l'efficacia in questa fascia d'età.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e degli studi di tossicità per somministrazione ripetuta effettuati su macachi cynomolgus non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. In animali che hanno ricevuto tezepelumab 300 mg/kg/settimana per via s.c. (ma non negli animali trattati con 50 o 100 mg/kg/settimana) è stata osservata una riduzione significativa della risposta immunitaria (titolo delle IgG) ad un antigene dipendente dalle cellule T. La rilevanza clinica di questo reperto non è nota.

Tutti gli studi preclinici sono stati condotti a posologie fino a 300 mg/kg/settimana per via s.c. o e.v. risultando in intervalli di oltre 100 volte la dose umana massima raccomandata (MRHD) con C_max e AUC allo stato stazionario.

Mutagenicità e cancerogenicità

Tezepelumab è un anticorpo monoclonale; pertanto non sono stati condotti studi di carcinogenicità e genotossicità.

Tossicità per lo sviluppo

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei macachi cynomolgus, in seguito a somministrazione e.v. di tezepelumab a posologie fino a 300 mg/kg/settimana dalla prima fase della gestazione fino al parto, non sono stati osservati effetti dannosi sulla salute della madre, sull'esito della gestazione, sullo sviluppo embrio-fetale o sulla crescita e sullo sviluppo neonatale fino all'età di 6,5 mesi. Le concentrazione di tezepelumab nel latte materno ammontavano a <1% delle concentrazioni sieriche. Un confronto tra i quozienti sierici delle madri e dei cuccioli ha indicato che la maggior parte del trasferimento di tezepelumab al cucciolo lattante ha avuto luogo in utero, sebbene non si possa escludere la trasmissione attraverso il latte materno. Non sono stati osservati effetti avversi sulla salute materna o sulla salute e sullo sviluppo neonatale.

Fertilità

Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati studiati direttamente negli studi sperimentali sugli animali. I parametri surrogati di fertilità (ciclo mestruale, spermiogramma, peso degli organi e istopatologia) sono stati studiati in macachi cynomolgus maschi e femmine sessualmente maturi nel quadro di uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta di 6 mesi. Quando tezepelumab è stato somministrato per via sottocutanea in dosi fino a 300 mg/kg/settimana, non sono stati osservati effetti correlati a tezepelumab su questi parametri.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve miscelare con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

TEZSPIRE può essere conservato per massimo 30 giorni a temperatura ambiente (20°C-25°C). Una volta prelevato dal frigorifero, TEZSPIRE deve essere usato entro 30 giorni o deve essere smaltito.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la rimozione dal frigorifero, vedere il periodo di stabilità dopo l'apertura.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare. Non agitare. Non esporre al calore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso.

La soluzione iniettabile TEZSPIRE viene fornita in una siringa preriempita sterile/penna preriempita sterile per l'uso su un singolo paziente. Non agitare. Non congelare. Proteggere dalla luce.

Prima della somministrazione, togliere la confezione dal frigorifero e attendere che TEZSPIRE raggiunga la temperatura ambiente. Questo richiede in genere 60 minuti.

Ispezionare visivamente TEZSPIRE per verificare l'assenza di particelle in sospensione e alterazioni cromatiche prima della somministrazione. TEZSPIRE si presenta da limpido a opalescente e da incolore a giallognolo. TEZSPIRE non deve essere usato se la soluzione è torbida, presenta alterazioni cromatiche oppure se contiene particelle di grandi dimensioni o particelle estranee.

Ulteriori informazioni e indicazioni per la preparazione e somministrazione di TEZSPIRE con l'ausilio della siringa preriempita/penna preriempita sono riportate nel foglietto illustrativo e in «Istruzioni per l'uso».

Numero dell'omologazione

68454, 69080 (Swissmedic)

Confezioni

TEZSPIRE siringa preriempita: confezione con 1 siringa preriempita monouso [B]

TEZSPIRE penna preriempita: confezione con 1 penna preriempita monouso [B]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Agosto 2023