AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

TEZSPIRE^®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Tézépélumab produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

Solution injectable en seringue préremplie et stylo prérempli

Acide acétique glacial 99 %, proline, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables ad solutionem pro 1,91 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie

Solution injectable en seringue préremplie (injection) pour administration par voie sous-cutanée.

Chaque seringue préremplie à usage unique contient 210 mg de tézépélumab (110 mg/ml).

Solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre.

Solution injectable en stylo prérempli

Solution injectable en stylo prérempli (injection) pour administration par voie sous-cutanée.

Chaque stylo prérempli à usage unique contient 210 mg de tézépélumab (110 mg/ml).

Solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre.

Indications/Possibilités d’emploi

TEZSPIRE est indiqué en complément d'un traitement d'entretien inhalé chez les adultes atteints d'asthme sévère et répondant aux critères suivants:

·contrôle insuffisant de l'asthme et au moins une exacerbation sévère au cours des 12 derniers mois malgré un traitement concomitant par des corticostéroïdes inhalés et des bronchodilatateurs à longue durée d'action.

·des corticostéroïdes systémiques ne sont pas utilisés comme traitement permanent pour la stabilisation de l'asthme.

Informations sur les populations de patients ayant pris part aux études: voir «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par TEZSPIRE doit être instauré par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l'asthme sévère.

Posologie usuelle

Adultes

La dose recommandée est de 210 mg de TEZSPIRE et est administrée toutes les 4 semaines par injection sous-cutanée (voir «Propriétés/Effets»).

La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an sur la base du degré de contrôle de l'asthme du patient.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients à partir de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de TEZSPIRE pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Les données disponibles sont limitées (voir «Propriétés/Effets»).

Oubli d'une dose

Si une dose a été oubliée, l'administration de la dose oubliée doit être effectuée dès que possible. Ensuite, le patient peut poursuivre le traitement à la date d'administration prévue. Si la date de la prochaine dose est déjà arrivée, elle peut être administrée comme prévu. Ne pas administrer de dose double.

Mode d'administration

TEZSPIRE est administré par injection sous-cutanée (SC).

Après avoir été instruits de la technique d'injection SC, les patients peuvent s'auto-injecter TEZSPIRE ou se le faire administrer par un aidant. Avant l'administration selon le «Mode d'emploi», les patients et/ou les aidants doivent être formés adéquatement à la préparation et l'administration de TEZSPIRE.

L'injection de TEZSPIRE doit être effectuée dans la cuisse ou l'abdomen en évitant la zone située à moins de 5 cm du nombril. Si un professionnel de santé ou un aidant administre l'injection, celle-ci peut également être effectuée dans la partie supérieure du bras. Les patients ne doivent pas s'administrer eux-mêmes l'injection dans le bras. TEZSPIRE ne doit pas être injecté dans des zones cutanées sensibles, indurées ou présentant un érythème ou un hématome. Il est recommandé de changer de site d'injection à chaque injection.

Des instructions détaillées sur l'administration avec la seringue préremplie/le stylo prérempli figurent dans le «Mode d'emploi».

Contre-indications

TEZSPIRE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tézépélumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités

TEZSPIRE ne doit pas être utilisé pour le traitement des exacerbations aiguës d'asthme.

Les patients doivent être avisés de demander conseil à un médecin si leur asthme reste mal contrôlé ou s'aggrave après l'instauration du traitement.

Il est déconseillé d'arrêter brutalement les corticostéroïdes oraux après l'instauration du traitement par TEZSPIRE. Si cela est approprié, la dose de corticostéroïdes oraux doit être réduite progressivement et sous surveillance médicale.

Réactions d'hypersensibilisation

Des réactions d'hypersensibilité (p.ex. anaphylaxie, éruption cutanée) peuvent survenir après l'administration de TEZSPIRE (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent se produire dans les premières heures qui suivent l'administration, mais dans certains cas aussi plus tardivement (c.-à-d. après plusieurs jours).

En cas de réaction d'hypersensibilité, un traitement cliniquement indiqué adapté doit être instauré.

Infections parasitaires (helminthes)

La TSLP peut être impliquée dans la réponse immunitaire à certaines helminthiases. Les patients présentant une helminthiase connue ont été exclus de la participation aux études cliniques. On ignore si TEZSPIRE a une influence sur la réaction immunitaire des patients aux helminthiases.

Les patients présentant une helminthiase doivent être traités adéquatement avant l'instauration du traitement par TEZSPIRE. Si les patients développent une helminthiase pendant le traitement par TEZSPIRE et ne répondent pas à un traitement antihelminthique, le traitement par TEZSPIRE doit être interrompu jusqu'à résolution de l'infection.

Infections graves

Les médicaments immunomodulateurs pourraient augmenter le risque d'infections graves. La taille du groupe témoin, la durée limitée des phases contrôlées et l'exclusion de patients particulièrement à risque dans les études menées jusqu'à présent avec TEZSPIRE ne permettent pas de tirer des conclusions probantes à ce sujet.

Événements cardiaques graves

Dans une étude clinique au long cours, un déséquilibre numérique des événements indésirables cardiaques graves a été observé dans le groupe de patients traités par le tézépélumab par rapport au placebo. Il n'a pas été établi de lien de causalité entre le tézépélumab et ces événements, et il n'a pu être identifié de population à risque de ces événements.

Les patients doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'un événement cardiaque (tels que douleurs thoraciques, dyspnée, malaise, vertiges ou évanouissement), ils doivent consulter immédiatement un médecin. La survenue d'un événement cardiaque grave pendant le traitement par le tézépélumab doit conduire à l'interruption des administrations de tézépélumab jusqu'à la stabilisation de l'événement aigu.

Il n'existe actuellement aucune donnée sur la reprise du traitement chez les patients qui ont développé un événement cardiaque ou une infection grave.

Vaccinations

L'utilisation de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant ou immédiatement avant un traitement par TEZSPIRE. Avant d'instaurer le traitement par TEZSPIRE, il est recommandé d'actualiser le statut vaccinal des patients. Si l'administration d'un vaccin vivant est envisagée avant le traitement par TEZSPIRE, le délai entre l'administration du vaccin vivant et le traitement par TEZSPIRE doit respecter les directives actuelles en matière de vaccination pour les principes actifs immunomodulateurs.

Tumeurs malignes

Les médicaments immunomodulateurs pourraient augmenter le risque d'affections tumorales. La taille du groupe témoin et la durée limitée des phases contrôlées des études menées jusqu'à présent avec TEZSPIRE ne permettent pas de tirer des conclusions probantes à ce sujet.

Interactions

Aucune étude formelle n'a été effectuée pour examiner les interactions médicamenteuses. Voir «Pharmacocinétique».

Dans une étude randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles menée auprès de 70 patients âgés de 12 à 21 ans souffrant d'asthme modéré à sévère, le traitement par tézépélumab n'a pas semblé affecter les réponses humorales en anticorps provoquées par la vaccination quadrivalente contre la grippe saisonnière.

Chez les patients traités par TEZSPIRE, l'administration de vaccins vivants atténués doit être évitée.

L'expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être modifiée par certaines cytokines pro-inflammatoires dans les maladies inflammatoires systémiques. Il existe un risque potentiel que TEZSPIRE puisse modifier la formation de l'expression du CYP450 au début du traitement par TEZSPIRE.

Par conséquent, les patients prenant des médicaments dont la dose est fixée de manière individualisée et qui sont métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. atorvastatine, bloqueurs des canaux calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, ciclosporine ou benzodiazépines) doivent être contrôlés au début et à la fin du traitement par TEZSPIRE et la dose doit être ajustée, le cas échéant.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les médicaments antiasthmatiques fréquemment administrés en concomitance (dont les antagonistes des récepteurs des leucotriènes, la théophylline/l'aminophylline et les corticostéroïdes oraux (CSO)) n'avaient aucune influence sur la clairance du tézépélumab.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données issues des études cliniques sur l'exposition pendant la grossesse sont insuffisantes pour pouvoir déterminer le risque lié au principe actif. Les études expérimentales animales n'indiquent aucun effet délétère direct ou indirect en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Les anticorps IgG humains, tels que le tézépélumab, traversent le placenta; TEZSPIRE peut donc être transmis par la mère au fœtus en développement.

Par mesure de précaution, l'utilisation de TEZSPIRE pendant la grossesse doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu pour la femme enceinte est supérieur au risque possible pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le tézépélumab est excrété dans le lait maternel. Toutefois, on sait que le lait maternel contient des anticorps IgG. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.

Il est nécessaire de décider, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par TEZSPIRE ou d'y renoncer, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité humaine. Les études expérimentales animales n'ont pas indiqué d'effets délétères du traitement par le tézépélumab sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de TEZSPIRE sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans le cadre des études cliniques réalisées chez des patients atteints d'asthme sévère, les effets indésirables les plus souvent rapportés au cours du traitement étaient l'arthralgie et la pharyngite.

Effets secondaires

Un nombre total de 739 patients atteints d'asthme sévère non contrôlé ont reçu au moins une dose de TEZSPIRE dans le cadre de 3 études multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo pendant 48 à 52 semaines (études PATHWAY, NAVIGATOR et SOURCE). Les données de sécurité regroupées des études PATHWAY et NAVIGATOR comprenaient les données de 665 adultes et adolescents ayant reçu au moins une dose de TEZSPIRE au cours de ces deux études cliniques contrôlées contre placebo pendant 52 semaines (Tableau 1). Les effets indésirables observés avec TEZSPIRE dans le cadre de l'étude SOURCE sont semblables à ceux des données de sécurités regroupées des études PATHWAY et NAVIGATOR.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10),

«fréquents» (≥1/100 à <1/10)

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),

«rares» (≥1/10 000, <1/1000),

«très rares» (<1/10 000),

«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^a La pharyngite a été définie par les termes préférés suivants: pharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngite à streptocoques et pharyngite virale

^b L'éruption cutanée a été définie par les termes préférés suivants: éruption cutanée, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée maculeuse

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Des réactions anaphylactiques associées à la prise de TEZSPIRE ont été rapportées après la mise sur le marché.

Description d'effets indésirables spécifiques

Réactions au site d'injection

D'après les données de sécurité regroupées, des réactions au site d'injection (p.ex. érythème, gonflement, douleurs) étaient survenues chez 3,8 % des patients traités par 210 mg SC de tézépélumab toutes les 4 semaines, contre 3,1 % des patients traités par le placebo.

Population pédiatrique (non autorisé en Suisse)

Un nombre total de 82 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d'asthme sévère non contrôlé ont été inclus dans l'étude de phase 3 NAVIGATOR d'une durée de 52 semaines (voir «Propriétés/Effets»). Le profil de sécurité chez les adolescents décrit dans cette étude était en général semblable à celui de la population totale de l'étude.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Lors des études cliniques, des doses maximales de 280 mg ont été administrées par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et des doses maximales de 700 mg ont été administrées par voie intraveineuse toutes les 4 semaines à des patients atteints d'asthme sans que des indices d'une toxicité dose-dépendante ne soient identifiés.

Traitement

Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage de tézépélumab. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien, et si nécessaire, faire l'objet d'une surveillance adéquate.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03DX11

Mécanisme d'action

Le tézépélumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre la «lymphopoïétine stromale thymique» (anticorps anti-TSLP, IgG2λ) qui se lie à la TSLP humaine et empêche son interaction avec le récepteur hétérodimérique TSLP. La TSLP, une cytokine issue des cellules épithéliales, est impliquée dans la cascade inflammatoire de l'asthme et joue un rôle dans le déclenchement et la persistance de l'inflammation des voies respiratoires en cas d'asthme. La TSLP régule l'immunité à la surface de la barrière des voies respiratoires en exerçant une influence sur les cellules dendritiques et sur d'autres cellules innées et adaptatives et sur les processus inflammatoires ainsi que sur l'hyperréactivité bronchique. En outre, il a été mis en évidence que la TSLP peut déployer des effets indirects sur les cellules structurelles des voies respiratoires (p.ex. fibroblastes et muscles lisses des voies respiratoires). En présence d'asthme, des déclencheurs allergiques et non allergiques induisent la production de TSLP. Le blocage de la TSLP par le tézépélumab exerce une influence sur un large spectre de biomarqueurs et de cytokines qui sont associés aux inflammations (p.ex. éosinophiles dans le sang, IgE, FeNO, IL-5 et IL-13).

Pharmacodynamique

Lors de l'étude NAVIGATOR, l'administration de 210 mg SC de tézépélumab toutes les 4 semaines (n = 528) a induit une réduction des biomarqueurs et des cytokines inflammatoires par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo (n = 531); cet effet s'est instauré après 2 semaines et une réduction durable du nombre d'éosinophiles dans le sang, de la valeur de la FeNO et des concentrations sériques d'IL-5 et d'IL-13 a été observée jusqu'à la semaine 52. Le tézépélumab a entraîné une réduction croissante des concentrations sériques d'IgE totales, et les valeurs ont diminué continuellement au cours des 52 semaines de traitement. Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.

L'étude d'extension à long terme (DESTINATION) montre que chez les patients traités par tézépélumab, le nombre d'éosinophiles dans le sang, les valeurs de la FeNO et les concentrations sériques totales d'IgE restent réduits dans une mesure similaire jusqu'à la semaine 104 par rapport à la semaine 52 de l'étude NAVIGATOR.

L'effet d'une dose de 210 mg SC de tézépélumab, administrée toutes les 4 semaines, sur l'inflammation des voies respiratoires a été évalué chez des adultes (n = 116) atteints d'asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé lors d'une étude mécanistique de phase 2, randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée en double aveugle et en groupes parallèles, d'une durée de 28 semaines. Le tézépélumab a induit une réduction du nombre d'éosinophiles dans la sous-muqueuse de 89 % (rapport fin du traitement/inclusion: 0,11 [IC à 90 % 0,06 à 0,21]) en comparaison avec une réduction de 25 % avec le placebo (0,75 [IC à 90 % 0,41 à 1,38]). La réduction était indépendante des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang, de la FeNO, de l'IL-5 sérique, de l'IL-13 sérique et du statut allergique (déterminé au moyen de l'IgE spécifique à l'aéro-allergène pérenne).

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été décelés à tout moment pendant la durée totale de 52 semaines de l'étude NAVIGATOR chez 26 (4,9 %) des 527 patients traités par le tézépélumab au schéma posologique recommandé. Parmi ces 26 patients, 10 (1,9 % des patients traités par le tézépélumab) ont développé des anticorps au cours du traitement, et 1 patient (0,2 % des patients traités par le tézépélumab) a développé des anticorps neutralisants. Les titres d'AAM étaient généralement faibles et souvent mesurables uniquement de manière transitoire. Il y avait trop peu de patients présentant des AAM ou des anticorps neutralisants liés au traitement pour évaluer les effets sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'efficacité et la sécurité de TEZSPIRE.

Le profil d'immunogénicité du tézépélumab s'est maintenu dans le cadre de l'étude DESTINATION chez les patients initialement inclus dans l'étude NAVIGATOR présentant un asthme sévère (n = 415) pendant 76 semaines de traitement; il s'est maintenu également pendant 104 semaines chez les patients qui ont été par la suite inclus dans la phase de suivi prolongée de l'étude DESTINATION (n = 289).

Efficacité clinique

L'efficacité de TEZSPIRE a été évaluée lors de trois études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, réalisées en double aveugle et en groupes parallèles (études PATHWAY, NAVIGATOR et SOURCE) pendant une durée de 48 à 52 semaines chez un total de 1761 patients dès l'âge de 12 ans. Une valeur initiale minimale d'éosinophiles dans le sang ou d'autres biomarqueurs de l'inflammation (p.ex. FeNO ou IgE) n'était pas requise pour l'inclusion des patients dans les trois études.

L'étude PATHWAY était une étude d'une durée de 52 semaines évaluant l'effet sur les exacerbations ayant inclus un total de 550 patients (dès l'âge de 18 ans) atteints d'asthme sévère non contrôlé qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par 70 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un traitement par 210 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un traitement de 280 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 2 semaines, soit un placebo. Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement oral ou systémique par des corticostéroïdes ou 1 exacerbation de l'asthme ayant conduit à une hospitalisation lors des 12 derniers mois.

L'étude NAVIGATOR était une étude d'une durée de 52 semaines évaluant l'effet sur les exacerbations ayant inclus un total de 1061 patients (adultes et adolescents à partir de 12 ans) atteints d'asthme sévère non contrôlé qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par 210 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un placebo. Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement oral ou systémique par des corticostéroïdes ou ayant conduit à une hospitalisation lors des 12 derniers mois.

Lors des études PATHWAY et NAVIGATOR, les patients devaient présenter un score d'au moins 1,5 au questionnaire de contrôle de l'asthme (ACQ-6) lors de la sélection et une valeur initiale réduite de la fonction pulmonaire (VEMS pré-bronchodilatateur inférieur à 80 % de la valeur prédite chez les adultes et inférieur à 90 % de la valeur prédite chez les adolescents). Les patients devaient prendre un traitement régulier par des corticostéroïdes inhalés (CSI) à moyennes ou hautes doses et au moins un traitement complémentaire de contrôle de l'asthme, en association ou non avec des corticostéroïdes oraux (CSO). Les patients poursuivaient leur traitement de base de l'asthme pendant toute la durée de l'étude.

Un total de 150 patients asthmatiques (à partir de 18 ans) ont été randomisés dans l'étude SOURCE, d'une durée de 48 semaines, évaluant la diminution de l'utilisation des CSO. Les patients inclus nécessitaient un traitement quotidien par un CSO (7,5 mg à 30 mg par jour) en complément de l'utilisation régulière de CSI à hautes doses et de bêta-agonistes à longue durée d'action (LABA), en association ou non avec un traitement complémentaire de contrôle de l'asthme. Les patients devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents. Après une phase de 8 semaines d'optimisation de la dose de CSO, les patients ont reçu des doses de 210 mg de tézépélumab SC administrées toutes les 4 semaines ou un placebo pendant une durée totale de 48 semaines. Pendant l'étude, les patients ont continué de recevoir le traitement de base de l'asthme qu'ils prenaient jusqu'alors; leur dose de CSO a toutefois été réduite toutes les 4 semaines (semaine 4 à 40) pendant la phase de réduction des CSO, tant que le contrôle de l'asthme était maintenu. La phase de réduction des CSO a été suivie d'une phase d'entretien de 8 semaines au cours de laquelle les patients devaient maintenir la dose de CSO atteinte à la semaine 40.

Les données démographiques et les caractéristiques de départ de ces 3 études figurent dans le Tableau 2 ci-dessous.

^a Statut allergique positif défini par un résultat positif au test de recherche sérique d'IgE spécifique à l'un des aéro-allergènes pérennes dans le profil FEIA.

ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6 (questionnaire du contrôle de l'asthme); EOS: éosinophiles; FEIA: Fluorescent-Enzyme IimmunoAssay (dosage immunoenzymatique par fluorescence); FeNO: Fractional Exhaled Nitric Oxide (fraction du monoxyde d'azote expiré); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde; CSI: corticostéroïde inhalé; IgE: Immunoglobuline E; CSO: corticostéroïde oral; ppb: parts per billion (parts par milliard); ET: écart type.

Les résultats résumés ci-après se réfèrent au schéma posologique recommandé de 210 mg SC de tézépélumab administré toutes les 4 semaines.

Exacerbations

Le critère principal d'évaluation des études PATHWAY et NAVIGATOR était le taux d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives pendant 52 semaines. Les exacerbations de l'asthme cliniquement significatives étaient définies par une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation ou l'augmentation de la dose de corticostéroïdes oraux ou systémiques pendant au moins 3 jours ou l'administration d'une injection unique de corticostéroïdes à effet retard et/ou une consultation au service donnant lieu à l'administration de corticostéroïdes oraux ou systémiques et/ou à une hospitalisation.

Chez les patients inclus dans les études PATHWAY et NAVIGATOR traités par TEZSPIRE, une réduction significative du taux annualisé d'exacerbations de l'asthme a été observée en comparaison avec le placebo (Tableau 3). En outre, les patients traités par TEZSPIRE présentaient moins d'exacerbations nécessitant une consultation au service des urgences et/ou une hospitalisation que les patients sous placebo. De plus, le pourcentage de patients n'ayant présenté aucune exacerbation de l'asthme pendant le traitement d'une durée de 52 semaines était plus important sous TEZSPIRE que sous placebo.

Le taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation/une admission au service des urgences était de 0,03 chez les patients recevant TEZSPIRE contre 0,18 chez les patients sous placebo (rapport des taux 0,15; IC à 95 % 0,04–0,58, p = 0,005) pour l'étude PATHWAY et 0,06 contre 0,28 (rapport des taux 0,21; IC à 95 % 0,12–0,37, p < 0,001) pour l'étude NAVIGATOR. Des résultats similaires ont été observés pour la réduction du taux d'exacerbations ayant nécessité une seule hospitalisation (0,02 contre 0,14 [rapport des taux 0,14; IC à 95 % 0,03–0,71, p = 0,017]) pour l'étude PATHWAY et 0,03 contre 0,19 (rapport des taux 0,15; IC à 95 % 0,07–0,33, p < 0,001) pour l'étude NAVIGATOR.

Le délai jusqu'à la survenue de la première exacerbation était plus long chez les patients sous TEZSPIRE que chez les patients sous placebo lors de l'étude NAVIGATOR (Figure 1). Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.

Figure 1: Courbes d'incidence cumulée de Kaplan-Meier pour le délai jusqu'à la survenue de la première exacerbation pendant 52 semaines, étude NAVIGATOR

Analyse en sous-groupes

Au cours de l'étude NAVIGATOR, TEZSPIRE a induit une réduction du taux d'exacerbations de l'asthme tant dans la population globale que dans le sous-groupe de patients présentant des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang < 300 cellules/µl.

Figure 2: Rapport du taux annualisé d'exacerbations de l'asthme sur 52 semaines pour différentes valeurs initiales des biomarqueurs dans l'étude NAVIGATOR

^a Statut allergique défini comme le résultat des IgE sériques spécifiques à l'un des aéroallergènes pérennes dans le profil FEIA.

Fonction pulmonaire

La variation du VEMS par rapport à la valeur initiale a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire des études PATHWAY et NAVIGATOR. En comparaison avec le placebo, TEZSPIRE a induit une amélioration cliniquement significative de la variation moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale lors des deux études (Tableau 4).

* Nombre de patients contribuant à l'analyse complète (AC) présentant au moins une variation par rapport à la valeur initiale.

^†* Valeur p nominale

IC: intervalle de confiance; VEMS: volume expiratoire maximal par seconde; MC: moindres carrés.

Lors de l'étude NAVIGATOR, une amélioration de la valeur du VEMS a été constatée seulement 2 semaines après l'instauration du traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (Figure 3).

Figure 3: Variation moyenne (IC à 95 %) du VEMS pré-bronchodilatateur (l) vs valeur initiale lors de l'étude NAVIGATOR

Auto-évaluations des patients

Les variations du score du questionnaire du contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire 6, ACQ-6) et du questionnaire standardisé sur la qualité de vie des personnes asthmatiques dès l'âge de 12 ans (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ[S]+12) par rapport aux valeurs initiales ont été évaluées en tant que critères d'évaluation secondaires lors des études PATHWAY et NAVIGATOR. Les résultats de l'étude NAVIGATOR figurent dans le Tableau 5. Dans les deux études, des améliorations de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 ont été observées seulement 2 et 4 semaines respectivement après le début de l'administration de TEZSPIRE et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.

Davantage de patients sous TEZSPIRE que sous placebo ont présenté une amélioration cliniquement significative de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 lors des deux études. Une amélioration cliniquement significative (taux de répondants) de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 était définie par une amélioration du score de 0,5 à la fin de l'étude. Lors de l'étude 2, le taux de répondants ACQ-6 était de 86 % pour TEZSPIRE contre 77 % pour le placebo (odds ratio = 1,99; IC à 95 % 1,43–2,76) et le taux de répondants AQLQ(S)+12 était de 78 % pour TEZSPIRE contre 72 % pour le placebo (odds ratio = 1,36; IC à 95 % 1,02–1,82). Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.

Les scores moyens hebdomadaires consignés dans le journal de l'asthme (Asthma Symptom Diary, ASD) ont également été évalués en tant que critère d'évaluation secondaire lors de l'étude NAVIGATOR. La sévérité de la respiration sifflante, de l'essoufflement, de la toux et de l'oppression thoracique a été évaluée deux fois par jour (matin et soir). Les réveils nocturnes et l'activité ont été évalués tous les jours. Le score ASD total a été calculé comme étant la moyenne de 10 items. Davantage de patients sous TEZSPIRE que sous placebo ont présenté une amélioration cliniquement significative du score ASD. Une amélioration cliniquement significative (taux de répondants) était définie par une amélioration du score d'au moins 0,5 à la fin de l'étude. Le taux de répondants ASD était de 58 % pour TEZSPIRE contre 51 % pour le placebo (odds ratio = 1,68; IC à 95 % 1,12–2,53).

* Nombre de patients contribuant à l'analyse complète (AC) présentant au moins une variation par rapport à la valeur initiale.

ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6 (questionnaire du contrôle de l'asthme); AQLQ(S)+12: questionnaire standardisé sur la qualité de vie des personnes asthmatiques âgées de 12 ans et plus; ASD: Asthma Symptom Diary (journal de l'asthme); IC: intervalle de confiance; MC: moindres carrés.

Réduction des corticostéroïdes oraux

L'effet de TEZSPIRE sur la réduction du traitement d'entretien par CSO a été évalué lors de l'étude SOURCE. Le critère principal d'évaluation était la réduction de la dose finale de CSO, classée par catégories de pourcentage, après 48 semaines par rapport à la valeur initiale (réduction ≥90 %, réduction ≥75 % à < 90 %, réduction ≥50 % à < 75 %, réduction > 0 % à < 50 % et aucune modification ou une augmentation) en maintenant le contrôle de l'asthme. En comparaison avec le placebo, numériquement plus de patients sous TEZSPIRE ont obtenu une réduction de la dose d'entretien de CSO par rapport à la valeur initiale sans perte de contrôle de l'asthme (odds ratio cumulé = 1,28; IC à 95 % 0,69–2,35); la différence n'était toutefois statistiquement pas significative.

Figure 4: Pourcentage de réduction de la dose quotidienne finale de CSO à la semaine 48 en fonction des différents biomarqueurs de base, étude SOURCE

^a Statut allergique défini comme le résultat des IgE sériques spécifiques à l'un des aéroallergènes pérennes dans le profil FEIA.

Les critères d'évaluation secondaires de l'étude SOURCE, dont le taux annualisé d'exacerbations de l'asthme, la variation du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport à la valeur initiale ainsi que l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12, n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives avec TEZSPIRE en comparaison avec le placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une administration SC unique, la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 3 à 10 jours. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue était d'environ 77 %. Il n'y avait aucune différence de biodisponibilité cliniquement pertinente entre les administrations à différents sites d'injection (abdomen, cuisse ou partie supérieure du bras).

Distribution

D'après une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique du tézépélumab était respectivement de 3,9 l et 2,2 l pour un patient d'un poids corporel de 70 kg.

Métabolisme

Des études spécifiques sur le métabolisme n'ont pas été effectuées. Le tézépélumab étant un anticorps monoclonal humain (IgG2λ), il est dégradé par des enzymes protéolytiques.

Élimination

En tant qu'anticorps monoclonal humain, le tézépélumab est éliminé par catabolisme intracellulaire, et il n'y a aucun indice de clairance médiée par la liaison à la TSLP. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance estimée (dans l'intervalle de doses étudiées de la dose unique sous-cutanée de 2,1 à 420 mg et de la dose intraveineuse de 210 et 700 mg) du tézépélumab était de 0,17 l/jour pour une personne pesant 70 kg. La demi-vie d'élimination était d'environ 26 jours.

Linéarité

Après administration SC, la pharmacocinétique du tézépélumab était proportionnelle à la dose pour des doses comprises entre 2,1 mg et 420 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe, appartenance éthique

D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (12 à 80 ans), le sexe (hommes:femmes 44,0:46,0) et l'appartenance ethnique (Blancs, 77,3 %; Asiatiques, 13,3 %; Noirs, 3,6 %; autres, 5,8 %) n'avaient pas d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique du tézépélumab.

Poids corporel

D'après les analyses pharmacocinétiques de population, un poids corporel plus élevé était associé à une exposition plus faible. L'influence du poids corporel sur l'exposition n'avait toutefois aucun effet sur l'efficacité ou la sécurité du tézépélumab.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude clinique formelle n'a été effectuée pour examiner l'influence d'une altération de la fonction hépatique sur le tézépélumab. Les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas éliminés en premier lieu par le foie; une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d'influence sur la clairance du tézépélumab. D'après les analyses pharmacocinétiques de population, les valeurs initiales des biomarqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine), indiquant une fonction hépatique normale (1254 sujets), une insuffisance hépatique légère (110 sujets) ou une insuffisance hépatique modérée (7 sujets), n'avaient pas d'influence sur la clairance du tézépélumab.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude clinique formelle n'a été effectuée pour examiner l'influence d'une altération de la fonction rénale sur le tézépélumab. D'après les analyses pharmacocinétiques de population, les patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60 à < 90 ml/min: 320 sujets), une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à < 60 ml/min: 38 sujets) et une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 ml/min: 1008 sujets) présentaient une clairance du tézépélumab similaire. Le tézépélumab n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min); cela dit, le tézépélumab n'est pas éliminé par voie rénale.

Patients âgés

D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du tézépélumab qui serait due à l'âge n'a été mise en évidence entre les patients à partir de l'âge de 65 ans et les patients plus jeunes.

Au total, 119 patients sur les 665 patients atteints d'asthme traités par TEZSPIRE lors des deux études cliniques contrôlées contre placebo pendant 52 semaines étaient âgés de 65 ans ou plus. La sécurité du tézépélumab dans cette catégorie d'âge était comparable à celle dans la population totale de l'étude.

Lors de l'étude NAVIGATOR, l'efficacité du tézépélumab dans cette catégorie d'âge était comparable à celle dans la population totale de l'étude. L'étude PATHWAY n'incluait pas suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour pouvoir déterminer l'efficacité du tézépélumab dans cette catégorie d'âge.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et des études de toxicité en administration répétée chez des singes cynomolgus n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Chez les animaux ayant reçu 300 mg/kg/semaine de tézépélumab par voie SC (mais pas chez les animaux traités avec 50 ou 100 mg/kg/semaine), la réponse immunitaire (titres des IgG) était significativement réduite à un antigène T-dépendant. La pertinence clinique de ce résultat n'est pas connue.

Toutes les études précliniques ont été réalisées à des posologies maximales de 300 mg/kg/semaine administrées soit par voie SC soit par voie IV, ce qui a entraîné des intervalles de doses de plus de 100 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de la C_max et de l'ASC à l'état d'équilibre.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le tézépélumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a pas été effectuée.

Toxicité sur le développement

Dans une étude sur le développement pré- et postnatal effectuée chez des singes Cynomolgus, l'administration IV de tézépélumab à des posologies maximales de 300 mg/kg/semaine du début de la gestation à la naissance n'a pas eu d'effets délétères sur la santé maternelle, sur l'issue de la gestation, sur le développement embryo-fœtal ou la croissance néonatale et sur le développement jusqu'à l'âge de 6,5 mois. Les concentrations de tézépélumab dans le lait maternel étaient < 1 % des concentrations sériques. Une comparaison des rapports sériques maternels et infantiles indiquait que la part essentielle du transfert du tézépélumab au nourrisson se faisait in utero, bien qu'une transmission par le lait maternel ne puisse pas être exclue. Aucun effet indésirable sur la santé maternelle ou la santé et le développement néonataux n'a été observé.

Fertilité

Les effets sur la fertilité mâle et femelle n'ont pas été directement évalués dans les études animales. Une analyse des paramètres de substitution de la fertilité (cycle menstruel, spermogramme, poids des organes et histopathologie) a été effectuée chez des singes Cynomolgus mâles et femelles sexuellement matures dans le cadre d'une étude sur la toxicité en administration répétée d'une durée de 6 mois. Lors de l'administration sous-cutanée de tézépélumab à des doses maximales de 300 mg/kg/semaine, aucun effet sur ces paramètres dû au tézépélumab n'a été constaté.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

TEZSPIRE peut être conservé à température ambiante (20-25°C) pendant un maximum de 30 jours. À la sortie du réfrigérateur, TEZSPIRE doit être utilisé dans les 30 jours ou doit être jeté.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Pour les conditions de conservation à la sortie du réfrigérateur, voir Stabilité après ouverture.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Ne pas congeler. Ne pas agiter. Ne pas exposer à la chaleur.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament est destiné exclusivement à un usage unique.

TEZSPIRE, solution injectable est disponible en seringue préremplie stérile/stylo prérempli stérile et est destiné à une administration à un seul patient. Ne pas agiter. Ne pas congeler. Protéger de la lumière.

Sortir l'emballage du réfrigérateur avant administration et attendre que TEZSPIRE ait atteint la température ambiante. Ceci dure généralement 60 minutes.

Avant administration, inspecter visuellement TEZSPIRE à la recherche de particules en suspension ou d'un changement de couleur avant l'administration. TEZSPIRE est une solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre. Ne pas utiliser TEZSPIRE si la solution est trouble, présente un changement de coloration ou si elle contient de grosses particules ou des particules étrangères.

Des informations complémentaires et des instructions pour la préparation et l'administration de TEZSPIRE avec la seringue préremplie/le stylo prérempli figurent dans la notice d'emballage et dans le «Mode d'emploi».

Numéro d’autorisation

68454, 69080 (Swissmedic)

Présentation

TEZSPIRE seringue préremplie: Emballage contenant 1 seringue préremplie à usage unique [B]

TEZSPIRE stylo prérempli: Emballage contenant 1 stylo prérempli à usage unique [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Août 2023