AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

TEZSPIRE^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tezepelumab, mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Hilfsstoffe

Injektionslösung in Fertigspritze und Fertigpen

Essigsäure 99 %, Prolin, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 1,91 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Fertigspritze

Injektionslösung in Fertigspritze (Injektion) zur subkutanen Anwendung.

Jede Einmal-Fertigspritze enthält 210 mg Tezepelumab (110 mg/ml).

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbliche Lösung.

Injektionslösung im Fertigpen

Injektionslösung im Fertigpen (Injektion) zur subkutanen Anwendung.

Jeder Einmal-Fertigpen enthält 210 mg Tezepelumab (110 mg/ml).

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbliche Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TEZSPIRE ist indiziert als Zusatz zu einer inhalativen Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit schwerem Asthma, die die folgenden Kriterien erfüllen:

·unzureichende Asthma-Kontrolle und mindestens eine schwere Exazerbation in den letzten 12 Monaten trotz begleitender Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatatoren.

·zur Asthmaeinstellung werden keine systemischen Kortikosteroide als Dauertherapie eingesetzt.

Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit TEZSPIRE sollte von Ärzten eingeleitet werden, die in der Diagnose und Behandlung von schwerem Asthma erfahren sind.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 210 mg TEZSPIRE und wird alle 4 Wochen durch subkutane Injektion verabreicht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal jährlich basierend auf dem Grad der Asthmakontrolle des Patienten getroffen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TEZSPIRE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die Verabreichung der Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Danach kann der Patient oder die Patientin die Anwendung am geplanten Tag der Verabreichung fortsetzen. Falls die nächste Dosis bereits fällig ist, kann diese wie geplant verabreicht werden. Eine doppelte Dosis darf nicht verabreicht werden.

Art der Anwendung

TEZSPIRE wird als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht.

Nach einer Einweisung in die s.c. Injektionstechnik können die Patienten sich TEZSPIRE selbst injizieren oder von einer Betreuungsperson verabreichen lassen. Vor der Anwendung gemäss der «Gebrauchsanweisung» sollten Patienten und/oder Betreuungspersonen in der Vorbereitung und Verabreichung von TEZSPIRE entsprechend geschult werden.

Die Injektion von TEZSPIRE sollte in den Oberschenkel oder das Abdomen unter Aussparung des Bereichs von 5 cm rund um den Nabel erfolgen. Wenn eine medizinische Fachperson oder eine Betreuungsperson die Injektion verabreicht, kann diese auch in den Oberarm erfolgen. Die Patienten sollten sich die Injektion nicht selbst in den Arm verabreichen. TEZSPIRE darf nicht in Areale injiziert werden, an denen die Haut empfindlich oder verhärtet ist oder ein Erythem oder Hämatom aufweist. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle bei jeder Injektion zu wechseln.

Eine ausführliche Anleitung zur Verabreichung mit der Fertigspritze/dem Fertigpen ist in der «Gebrauchsanweisung» enthalten.

Kontraindikationen

TEZSPIRE ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tezepelumab oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

TEZSPIRE sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthmaexazerbationen angewendet werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn ihr Asthma nach Behandlungsbeginn unkontrolliert bleibt oder sich verschlimmert.

Ein abruptes Absetzen von oralen Kortikosteroiden nach Beginn der Therapie mit TEZSPIRE wird nicht empfohlen. Eine Dosisreduktion der oralen Kortikosteroide sollte, falls angemessen, stufenweise und unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Verabreichung von TEZSPIRE können Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Hautausschlag) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können innerhalb von Stunden nach der Verabreichung auftreten, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach einigen Tagen).

Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte eine geeignete klinisch angezeigte Therapie eingeleitet werden.

Parasitäre Infektion (mit Helminthen)

TSLP kann an der Immunantwort auf Infektionen mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten mit bekannter Helminthen-Infektion wurden von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob TEZSPIRE die Immunreaktion von Patienten gegen Helminthen-Infektionen beeinflusst.

Patienten mit vorbestehender Helminthen-Infektion sollten vor der Einleitung der Therapie mit TEZSPIRE entsprechend behandelt werden. Wenn Patienten sich während der Behandlung mit TEZSPIRE mit Helminthen infizieren und auf Antihelminthika nicht ansprechen, ist die Behandlung mit TEZSPIRE zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Schwerwiegende Infektionen

Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für schwerwiegende Infektionen erhöhen. Die Grösse der Kontrollgruppe, die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen und Ausschluss speziell gefährdeter Patienten bei bisherigen Studien mit TEZSPIRE lassen diesbezüglich keine sicheren Schlussfolgerungen zu.

Schwerwiegende kardiale Ereignisse

In einer klinischen Langzeitstudie wurde bei Patienten, die mit Tezepelumab behandelt wurden, ein numerisches Ungleichgewicht an schwerwiegenden kardialen unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu Placebo beobachtet. Es wurde weder ein kausaler Zusammenhang zwischen Tezepelumab und diesen Ereignissen festgestellt, noch wurde eine Patientenpopulation mit einem erhöhten Risiko für diese Ereignisse identifiziert.

Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome hingewiesen werden, die auf ein kardiales Ereignis hindeuten (wie z.B. Brustschmerzen, Dyspnoe, Unwohlsein, Schwindel oder Ohnmacht) und angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufzusuchen. Wenn Patienten während der Tezepelumab-Therapie ein schwerwiegendes kardiales Ereignis entwickeln, sollte die Therapie mit Tezepelumab unterbrochen werden, bis sich das akute Ereignis stabilisiert.

Es gibt derzeit keine Daten zur Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die ein schwerwiegendes kardiales Ereignis oder eine schwerwiegende Infektion entwickeln.

Impfungen

Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer TEZSPIRE Behandlung nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit TEZSPIRE wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten zu aktualisieren. Wenn vor der Therapie mit TEZSPIRE eine Lebendimpfung in Betracht gezogen wird, muss das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit TEZSPIRE den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen.

Maligne Tumore

Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für Tumorerkrankungen erhöhen. Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen bisheriger Studien mit TEZSPIRE lassen diesbezüglich keine sicheren Schlussfolgerungen zu.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Siehe «Pharmakokinetik».

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie mit 70 Patienten im Alter zwischen 12 und 21 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma schien die Behandlung mit Tezepelumab die humoralen Antikörperreaktionen, die durch die saisonale quadrivalente Grippeimpfung hervorgerufen wurden, nicht zu beeinflussen.

Bei Patienten, die mit TEZSPIRE behandelt werden, sollte die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Die Expression von hepatischen CYP450-Enzymen kann durch bestimmte proinflammatorische Zytokine bei systemischen Entzündungskrankheiten verändert werden. Es besteht ein potenzielles Risiko, dass TEZSPIRE die Bildung der CYP450-Expression bei Beginn der Behandlung mit TEZSPIRE verändern könnte.

Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit TEZSPIRE kontrolliert werden und die Dosis bei Bedarf angepasst werden.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatten häufig gleichzeitig verabreichte Asthmamedikamente (darunter Leukotrienrezeptorantagonisten, Theophyllin/Aminophyllin und orale Kortikosteroide (OCS)) keinen Einfluss auf die Clearance von Tezepelumab.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Daten aus klinischen Studien zur Exposition während der Schwangerschaft reichen nicht aus, um das mit dem Wirkstoff verbundene Risiko zu bestimmen. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Humane IgG-Antikörper wie Tezepelumab werden durch die Plazenta hindurch transportiert; daher kann TEZSPIRE von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden.

Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von TEZSPIRE während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die schwangere Mutter ist grösser als ein mögliches Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tezepelumab in die Muttermilch übergeht. Allerdings ist bekannt, dass IgG-Antikörper in der Muttermilch enthalten sind. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung mit TEZSPIRE zu unterbrechen bzw. darauf zu verzichten ist. Dabei ist sowohl der Vorteil des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Wirkungen der Behandlung mit Tezepelumab auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von TEZSPIRE auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien an Patienten mit schwerem Asthma waren die am häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Arthralgie und Pharyngitis.

Nebenwirkungen

Insgesamt 739 Patienten mit unkontrolliertem schwerem Asthma erhielten mindestens eine Dosis von TEZSPIRE in 3 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien über 48 bis 52 Wochen (PATHWAY, NAVIGATOR und SOURCE). Die gepoolten Sicherheitsdaten von PATHWAY und NAVIGATOR umfassen 665 Erwachsene und Jugendliche, die mindestens eine Dosis von TEZSPIRE im Verlauf dieser zwei placebokontrollierten klinischen Studien über 52 Wochen erhielten (Tabelle 1). Die Nebenwirkungen mit TEZSPIRE, die in SOURCE beobachtet wurden, ähnelten jenen in der gepoolten Sicherheitsdaten von PATHWAY und NAVIGATOR.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

^a Pharyngitis wurde durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen definiert: Pharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis und virale Pharyngitis

^b Hautausschlag wurde durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen definiert: Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Es wurde nach Markteinführung über anaphylaktische Reaktionen in Zusammenhang mit TEZSPIRE berichtet.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

In den gepoolten Sicherheitsdaten traten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Schwellung, Schmerzen) bei 3,8 % der Patienten auf, die mit Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen behandelt wurden, im Vergleich zu 3,1 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Pädiatrische Population (in der Schweiz nicht zugelassen)

Insgesamt wurden 82 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit schwerem, unkontrolliertem Asthma in die 52-wöchige Phase 3 Studie NAVIGATOR aufgenommen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das in dieser Studie beschriebene Sicherheitsprofil bei Jugendlichen war im Allgemeinen ähnlich wie bei der gesamten Studienpopulation.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 280 mg subkutan alle 2 Wochen und Dosen von bis zu 700 mg intravenös alle 4 Wochen an Patienten mit Asthma verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.

Behandlung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Tezepelumab. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03DX11

Wirkungsmechanismus

Tezepelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen Thymusstroma Lymphopoietin (Anti-TSLP-Antikörper, IgG2λ), der an humanes TSLP bindet und dessen Interaktion mit dem heterodimeren TSLP-Rezeptor verhindert. TSLP, ein aus Epithelzellen stammendes Zytokin, ist an der Entzündungskaskade bei Asthma beteiligt und spielt eine Rolle bei der Auslösung und Persistenz der Atemwegsentzündung bei Asthma. TSLP reguliert die Immunität an der Oberfläche der Atemwegsbarriere, indem es dendritische Zellen, andere angeborene und adaptive Zellen, Entzündungsprozesse sowie die bronchiale Hyperreagibilität beeinflusst. Ausserdem wurde gezeigt, dass TSLP indirekte Wirkungen auf Strukturzellen der Atemwege (z.B. Fibroblasten und glatte Atemwegsmuskulatur) entfalten kann. Bei Asthma induzieren sowohl allergische als auch nichtallergische Auslöser die TSLP-Produktion. Die Blockade von TSLP mit Tezepelumab beeinflusst ein breites Spektrum von Biomarkern und Zytokinen, die mit Entzündungen assoziiert sind (z.B. Eosinophile im Blut, IgE, FeNO, IL-5 und IL-13).

Pharmakodynamik

In NAVIGATOR reduzierte die Verabreichung von Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen (n = 528) die inflammatorischen Biomarker und Zytokine gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo (n = 531) mit einem Einsetzen der Wirkung nach 2 Wochen und anhaltender Reduktion der Zahl der Eosinophilen im Blut, des FeNO-Wertes, der IL-5-Konzentration im Serum sowie der IL-13-Konzentration im Serum bis Woche 52. Tezepelumab führte zu einer zunehmenden Reduktion der Gesamt-IgE-Serumkonzentration, und die Werte nahmen über 52 Behandlungswochen kontinuierlich ab. In PATHWAY wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.

Die Langzeit-Verlängerungsstudie (DESTINATION) zeigt, dass bei Patienten, die mit Tezepelumab behandelt worden sind, die Eosinophilenzahl im Blut, die FeNO-Werte und die Gesamt-IgE-Serumkonzentration bis Woche 104 in ähnlichem Umfang verringert bleiben wie in Woche 52 der NAVIGATOR-Studie.

Eine 28-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, mechanistische Studie der Phase 2 mit Parallelgruppen beurteilte die Wirkung von Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen auf die Atemwegsentzündung bei Erwachsenen (n = 116) mit unzureichend kontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma. Tezepelumab reduzierte die submukosale Eosinophilenzahl um 89 % (Behandlungsende-Baseline-Verhältnis 0,11 [90%-KI 0,06–0,21]) im Vergleich zu einer Reduktion um 25 % bei Placebo (0,75 [90%-KI 0,41–1,38]). Die Reduktion war unabhängig von den Ausgangswerten für Eosinophile im Blut, FeNO, Serum-IL-5, Serum-IL-13 und Allergiestatus (bestimmt mittels perennierendem aeroallergenspezifischem IgE).

Immunogenität

In NAVIGATOR wurden bei 26 (4,9 %) von 527 Patienten, die mit Tezepelumab im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt während der 52-wöchigen Studiendauer Anti-Drug-Antikörper (ADA) festgestellt. Von diesen 26 Patienten entwickelten 10 Patienten (1,9 % der mit Tezepelumab behandelten Patienten) unter der Behandlung auftretende Antikörper, und 1 Patient (0,2 % der mit Tezepelumab behandelten Patienten) entwickelte neutralisierende Antikörper. Die ADA-Titer waren im Allgemeinen niedrig und oft nur vorübergehend messbar. Es gab zu wenige Patienten mit behandlungsbedingten ADAs oder neutralisierenden Antikörpern, um die Auswirkungen auf Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Sicherheit von TEZSPIRE zu beurteilen.

Das Immunogenitätsprofil von Tezepelumab wurde im Rahmen von DESTINATION bei den ursprünglich in die NAVIGATOR-Studie eingeschlossenen Patienten mit schwerem Asthma (n = 415) über 76 Behandlungswochen aufrechterhalten und blieb auch über 104 Wochen bei den Patienten erhalten, die anschliessend in die verlängerte Nachbeobachtungsphase von DESTINATION aufgenommen wurden (n = 289).

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von TEZSPIRE wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit Parallelgruppen (PATHWAY, NAVIGATOR und SOURCE) über eine Dauer von 48 bis 52 Wochen bei insgesamt 1761 Patienten im Alter ab 12 Jahren untersucht. In allen drei Studien war für die Aufnahme der Patienten kein Mindestausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Entzündung (z.B. FeNO oder IgE) erforderlich.

PATHWAY war eine 52-wöchige Exazerbationsstudie, in die insgesamt 550 Patienten (im Alter ab 18 Jahren) mit schwerem, unkontrolliertem Asthma für die Behandlung mit TEZSPIRE 70 mg s.c. alle 4 Wochen, TEZSPIRE 210 mg s.c. alle 4 Wochen, TEZSPIRE 280 mg s.c. alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Die Patienten mussten 2 oder mehr Asthma-Exazerbationen, die eine orale oder systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erforderten, oder 1 Asthma-Exazerbation, die zu einer stationären Aufnahme führte, in den letzten 12 Monaten gehabt haben.

NAVIGATOR war eine 52-wöchige Exazerbationsstudie, in die insgesamt 1061 Patienten (Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren) mit schwerem, unkontrolliertem Asthma für die Behandlung mit TEZSPIRE 210 mg s.c. alle 4 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Die Patienten mussten 2 oder mehr Asthma-Exazerbationen, die eine orale oder systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erforderten oder zu einer stationären Aufnahme führten, in den letzten 12 Monaten gehabt haben.

In PATHWAY und NAVIGATOR mussten die Patienten einen Score von mindestens 1,5 im Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) beim Screening sowie einen reduzierten Ausgangswert der Lungenfunktion (präbronchodilatatorische FEV₁ unter 80 % des Sollwertes bei Erwachsenen und unter 90 % des Sollwertes bei Jugendlichen) aufweisen. Die Patienten mussten unter regelmässiger Behandlung mit mittleren oder hohen Dosen von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und mindestens einer zusätzlichen Asthma-Kontrolltherapie mit oder ohne orale Kortikosteroide (OCS) stehen. Die Patienten setzten ihre Asthma-Basistherapie während der gesamten Dauer der Studien fort.

SOURCE war eine 48-wöchige Studie zur OCS-Reduktion, in die insgesamt 150 Asthmapatienten (ab 18 Jahren) randomisiert wurden, die eine Behandlung mit täglichem OCS (7,5 mg bis 30 mg pro Tag) zusätzlich zur regelmässigen Anwendung von hochdosierten ICS und langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) mit oder ohne zusätzliche Asthma-Kontrolltherapie benötigten. Die Patienten mussten mindestens eine Exazerbation in den letzten 12 Monaten gehabt haben. Nach einer bis zu 8-wöchigen OCS-Optimierungsphase erhielten die Patienten Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen oder Placebo für insgesamt 48 Wochen. Die Patienten erhielten während der Studie weiterhin ihre bisherige Asthma-Basismedikation; ihre OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase alle 4 Wochen (Woche 4 bis 40) reduziert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde. Danach folgte eine 8-wöchige Erhaltungsphase, während der die Patienten die bis Woche 40 erreichte OCS-Dosis beibehalten sollten.

Die demografischen Daten und Ausgangscharakteristika dieser 3 Studien sind in Tabelle 2 unten aufgeführt.

^a Positiver Allergiestatus definiert als positives Serum-IgE-Ergebnis, das spezifisch ist für eines der perennierenden Aeroallergene im FEIA-Profil.

ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6; EOS: Eosinophile; FEIA: Fluoreszenz-Enzymimmunoassay; FeNO: Fractional Exhaled Nitric Oxide (exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion); FEV₁: forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität; ICS: inhalatives Kortikosteroid; IgE: Immunglobulin E; OCS: orales Kortikosteroid; ppb: Parts per billion; SD: Standardabweichung.

Die im Folgenden zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich auf das empfohlene Dosierungsschema von Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen.

Exazerbationen

Der primäre Endpunkt in PATHWAY und NAVIGATOR war die Rate an klinisch signifikanten Asthma-Exazerbationen über 52 Wochen. Klinisch signifikante Asthma-Exazerbationen waren definiert als Asthma-Verschlimmerung, die die Anwendung oder Dosissteigerung von oralen oder systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage oder eine einzelne Depotinjektion von Kortikosteroiden erforderte, und/oder Aufsuchen der Notaufnahme mit notwendiger Anwendung von oralen oder systemischen Kortikosteroiden und/oder stationäre Aufnahme.

In PATHWAY und NAVIGATOR kam es bei Patienten unter der Behandlung mit TEZSPIRE zur signifikanten Reduktion der annualisierten Rate an Asthma-Exazerbationen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). Ausserdem traten bei Patienten unter TEZSPIRE weniger Exazerbationen auf, die das Aufsuchen einer Notaufnahme und/oder eine stationäre Aufnahme erforderten, als unter Placebo. Ferner war der Anteil der Patienten, die während der 52-wöchigen Behandlung keine Asthma-Exazerbation erlitten, unter TEZSPIRE grösser als unter Placebo.

Die Rate der Exazerbationen, die eine Krankenhauseinweisung/Notaufnahme erforderten, betrug bei Patienten, die TEZSPIRE erhielten, im Vergleich zu Placebo 0,03 versus 0,18 (Ratenverhältnis 0,15; 95%-KI 0,04–0,58, p=0,005) für PATHWAY und 0,06 versus 0,28 (Ratenverhältnis 0,21; 95%-KI 0,12–0,37, p<0,001) für NAVIGATOR. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei der Reduktion der Rate von Exazerbationen, die einen alleinigen Krankenhausaufenthalt erforderten (0,02 versus 0,14 [Ratenverhältnis 0,14; 95%-KI 0,03–0,71, p=0,017]) für PATHWAY und 0,03 versus 0,19 (Ratenverhältnis 0,15; 95%-KI 0,07–0,33, p<0,001) für NAVIGATOR.

In NAVIGATOR war die Zeit bis zur ersten Exazerbation bei den Patienten unter TEZSPIRE länger als unter Placebo (Abbildung 1). In PATHWAY wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.

Abbildung 1: Kumulative Kaplan-Meier-Inzidenzkurven für die Zeit bis zur ersten Exazerbation über 52 Wochen, NAVIGATOR

Untergruppenanalyse

In NAVIGATOR zeigte TEZSPIRE eine Reduktion der Rate an Asthma-Exazerbationen sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Untergruppe von Patienten mit Ausgangswerten der Eosinophilen im Blut von < 300 Zellen/µl.

Abbildung 2: Verhältnis der annualisierten Asthma-Exazerbationsrate über 52 Wochen für verschiedene Ausgangswerte von Biomarkern in NAVIGATOR

^a Allergiestatus definiert als Serum-IgE-Ergebnis, das spezifisch ist für eines der perennierenden Aeroallergene im FEIA-Profil.

Lungenfunktion

Die Veränderung der FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert wurde als sekundärer Endpunkt in PATHWAY und NAVIGATOR beurteilt. Im Vergleich zu Placebo führte TEZSPIRE in beiden Studien zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der mittleren Veränderung der FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 4).

* Anzahl der Patienten, die zur vollständigen Analyse (VA) mit mindestens einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beitragen.

^†* Nomineller p-Wert

KI: Konfidenzintervall; FEV₁: Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde: LS, Least Square.

In der NAVIGATOR-Studie wurde bereits 2 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung des FEV₁-Wertes festgestellt, die bis Woche 52 anhielt (Abbildung 3).

Abbildung 3: Mittlere Veränderung (95%-KI) der präbronchodilatatorischen FEV₁ (L) vs. Ausgangswert in NAVIGATOR

Patientenselbstbeurteilungen

In PATHWAY und NAVIGATOR wurden die Veränderungen der Scores des Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) und des Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire für ein Alter ab 12 Jahren [AQLQ(S)+12] gegenüber den Ausgangswerten als sekundäre Endpunkte untersucht. Die Ergebnisse für NAVIGATOR sind in Tabelle 5 aufgeführt. In beiden Studien wurden Verbesserungen des ACQ-6 und des AQLQ(S)+12 bereits 2 bzw. 4 Wochen nach Beginn der Verabreichung von TEZSPIRE beobachtet, die bis Woche 52 anhielten.

In beiden Studien zeigten unter TEZSPIRE mehr Patienten als unter Placebo eine klinisch bedeutsame Verbesserung des ACQ-6 und des AQLQ(S)+12. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung (Responderrate) von ACQ-6 und AQLQ(S)+12 war definiert als Verbesserung des Scores um 0,5 am Studienende. In Studie 2 lag die ACQ-6-Responderrate für TEZSPIRE bei 86 % im Vergleich zu 77 % für Placebo (Odds Ratio = 1,99; 95%-KI 1,43–2,76) und die AQLQ(S)+12-Responderrate für TEZSPIRE bei 78 % im Vergleich zu 72 % für Placebo (Odds Ratio = 1,36; 95%-KI 1,02–1,82). In PATHWAY wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.

Die wöchentlichen mittleren Scores im Asthma Symptom Diary (ASD) wurden in NAVIGATOR ebenfalls als sekundärer Endpunkt beurteilt. Der Schweregrad von pfeifender Atmung, Kurzatmigkeit, Husten und Brustenge wurde zweimal täglich (morgens und abends) gemessen. Nächtliches Aufwachen und Aktivität wurden täglich beurteilt. Der ASD-Gesamtscore wurde als Mittelwert aus 10 Items berechnet. Unter der Behandlung mit TEZSPIRE erreichten mehr Patienten als unter Placebo eine klinisch bedeutsame Verbesserung des ASD-Scores. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung (Responderrate) war definiert als Verbesserung des Scores um mindestens 0,5 am Studienende. Die ASD-Responderrate für TEZSPIRE betrug 58 % im Vergleich zu 51 % für Placebo (Odds Ratio = 1,68; 95%-KI 1,12–2,53).

* Anzahl der Patienten, die zur vollständigen Analyse (VA) mit mindestens einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beitragen.

ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6; AQLQ(S)+12: Standardisierter Fragebogen zur Asthma-Lebensqualität für 12 Jahre und älter; ASD: Asthma Symptom Diary; KI: Konfidenzintervall; LS: Least square.

Reduktion von oralen Kortikosteroiden

Die Auswirkung von TEZSPIRE auf die Reduktion der Erhaltungstherapie mit OCS wurde in SOURCE untersucht. Der primäre Endpunkt war die kategorisierte prozentuale Reduktion der finalen OCS-Dosis nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (≥90 % Reduktion, ≥75 % bis < 90 % Reduktion, ≥50 % bis < 75 % Reduktion, > 0 % bis < 50 % Reduktion und keine Veränderung oder eine Erhöhung) unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle. Im Vergleich zu Placebo erreichten unter TEZSPIRE numerisch mehr Patienten eine Reduktion der OCS-Erhaltungsdosis gegenüber dem Ausgangswert ohne Verlust der Asthmakontrolle (kumulative Odds Ratio = 1,28; 95%-KI 0,69–2,35); der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant.

Abbildung 4: Prozentuale Verringerung der endgültigen OCS-Tagesdosis in Woche 48 bei verschiedenen Baseline-Biomarkern, SOURCE

^a Allergiestatus definiert als Serum-IgE-Ergebnis, das spezifisch ist für eines der perennierenden Aeroallergene im FEIA-Profil.

Die sekundären Endpunkte in SOURCE, darunter die annualisierte Rate der Asthma-Exazerbationen, die Veränderung der präbronchodilatatorischen FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert sowie ACQ-6 und AQLQ(S)+12, zeigten mit TEZSPIRE keine statistisch signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer einzigen s.c. Verabreichung wurde die maximale Serumkonzentration in etwa 3 bis 10 Tagen erreicht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die absolute Bioverfügbarkeit ca. 77 %. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen der Verabreichung an verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm).

Distribution

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Tezepelumab 3,9 l bzw. 2,2 l für einen Patienten mit 70 kg Körpergewicht.

Metabolismus

Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt. Da Tezepelumab ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2λ) ist, wird er durch proteolytische Enzyme abgebaut.

Elimination

Als humaner monoklonaler Antikörper wird Tezepelumab durch intrazellulären Katabolismus eliminiert, und es gibt keine Hinweise auf eine durch Bindung an TSLP vermittelte Clearance. In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geschätzte Clearance (im untersuchten Dosisbereich der subkutanen Einzeldosis von 2,1 bis 420 mg und der intravenösen Dosis von 210 und 700 mg) für Tezepelumab 0,17 l/Tag für eine 70 kg schwere Person. Die Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 26 Tage.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Tezepelumab war nach s.c. Verabreichung dosisproportional über einen Dosisbereich von 2,1 mg bis 420 mg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (12-80), Geschlecht (M:W 44,0:46,0) und ethnische Zugehörigkeit (Weiss: 77,3%; Asiatisch, 13,3%; Schwarz, 3,6%; Andere, 5,8%) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tezepelumab.

Körpergewicht

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen war ein höheres Körpergewicht mit einer niedrigeren Exposition verbunden. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Exposition hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf Tezepelumab zu untersuchen. Monoklonale IgG-Antikörper werden nicht primär über die Leber eliminiert; es ist nicht zu erwarten, dass eine veränderte Leberfunktion die Clearance von Tezepelumab beeinflusst. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die Ausgangswerte der Leberfunktionsmarker (ALT, AST und Bilirubin), die auf eine normale Leberfunktion (1254 Probanden), eine leichte (110 Probanden) oder eine mässige Leberfunktionsstörung (7 Probanden) hinweisen, keinen Einfluss auf die Clearance von Tezepelumab.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf Tezepelumab zu untersuchen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen wiesen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis < 90 ml/min: 320 Probanden), mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min: 38 Probanden) und normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min: 1008 Probanden) eine ähnliche Clearance von Tezepelumab auf. Tezepelumab wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht untersucht; allerdings wird Tezepelumab nicht renal ausgeschieden.

Ältere Patienten

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich kein klinisch bedeutsamer altersbezogener Unterschied in der Pharmakokinetik von Tezepelumab zwischen Patienten im Alter ab 65 Jahren und jüngeren Patienten.

Von den 665 Patienten mit Asthma, die in den zwei placebokontrollierten klinischen Studien über 52 Wochen mit TEZSPIRE behandelt wurden, waren insgesamt 119 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Die Sicherheit war in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation.

In NAVIGATOR war die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation. PATHWAY umfasste nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, um die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe zu bestimmen.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Cynomolgus-Makaken lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Tieren, die 300 mg/kg/Woche s.c. Tezepelumab erhielten (aber nicht bei Tieren, die mit 50 oder 100 mg/kg/Woche behandelt wurden), war die Immunantwort (IgG-Titer) auf ein T-zell-abhängiges Antigen signifikant reduziert. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt.

Alle präklinischen Studien wurden in Dosierungen von bis zu 300 mg/kg/Woche entweder s.c. oder i.v. durchgeführt, was zu Spannen von mehr als dem 100-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) bei C_max und AUC im Steady-State führte.

Mutagenität und Kanzerogenität

Tezepelumab ist ein monoklonaler Antikörper; daher wurden keine Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Entwicklungstoxizität

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Cynomolgus-Makaken wurden nach i.v. Verabreichung von Tezepelumab in Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Woche von der frühen Trächtigkeit bis zur Geburt keine schädlichen Wirkungen auf maternale Gesundheit, Trächtigkeitsausgang, embryofetale Entwicklung oder neonatales Wachstum und Entwicklung bis zum Alter von 6,5 Monaten beobachtet. Die Tezepelumab-Konzentrationen in der Muttermilch betrugen < 1 % der Serumkonzentrationen. Ein Vergleich von maternalen und kindlichen Serumquotienten deutete darauf hin, dass der überwiegende Teil des Transfers von Tezepelumab auf den Säugling in utero erfolgte, obwohl eine Übertragung über die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden kann. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die mütterliche Gesundheit oder die neonatale Gesundheit und Entwicklung beobachtet.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden die Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht direkt untersucht. Eine Untersuchung von Surrogatparametern der Fertilität (Menstruationszyklus, Spermiogramm, Organgewichte und Histopathologie) wurde an geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Cynomolgus-Makaken im Rahmen einer 6-monatigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe durchgeführt. Bei subkutaner Verabreichung von Tezepelumab in Dosen bis zu 300 mg/kg/Woche wurden keine durch Tezepelumab bedingten Wirkungen auf diese Parameter festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

TEZSPIRE kann für maximal 30 Tage bei Raumtemperatur (20°C-25°C) aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss TEZSPIRE innerhalb von 30 Tagen angewendet oder verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach Entnahme aus der Kühlung siehe Haltbarkeit nach Anbruch.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Keiner Hitze aussetzen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

TEZSPIRE Injektionslösung ist in einer sterilen Fertigspritze/in einem sterilen Fertigpen zur Anwendung bei einem einzelnen Patienten erhältlich. Nicht schütteln. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.

Vor der Verabreichung die Packung aus dem Kühlschrank nehmen und warten, bis TEZSPIRE Raumtemperatur erreicht hat. Dies dauert im Allgemeinen 60 Minuten.

TEZSPIRE vor der Verabreichung per Augenschein auf Schwebstoffe und Verfärbung überprüfen. TEZSPIRE ist klar bis opaleszent und farblos bis gelblich. TEZSPIRE darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder wenn sie grosse Partikel oder Fremdpartikel enthält.

Weitere Informationen und Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung von TEZSPIRE mithilfe der Fertigspritze/des Fertigpens finden sich in der Packungsbeilage und in der «Gebrauchsanweisung».

Zulassungsnummer

68454, 69080 (Swissmedic)

Packungen

TEZSPIRE Fertigspritze: Packung mit 1 Fertigspritze zum Einmalgebrauch [B]

TEZSPIRE Fertigpen: Packung mit 1 Fertigpen zum Einmalgebrauch [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

August 2023