AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. «Effetti indesiderati».

Scemblix^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Asciminib (come asciminib cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 20 mg: 43 mg di lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460i), idrossipropilcellulosa (E463), croscarmellosa sodica (E468), alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), magnesio stearato (E470b), talco (E553b), silice colloidale anidra, ossido di ferro (E172, giallo e rosso), lecitina (E322), gomma di xantano (E415).

Una compressa rivestita con film da 20 mg contiene al massimo 0.47 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 40 mg: 86 mg di lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460i), idrossipropilcellulosa (E463), croscarmellosa sodica (E468), alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), magnesio stearato (E470b), talco (E553b), silice colloidale anidra, ossido di ferro (E172, nero e rosso), lecitina (E322), gomma di xantano (E415).

Una compressa rivestita con film da 40 mg contiene al massimo 0.93 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Scemblix compresse rivestite con film da 20 mg:

Le compresse sono di colore giallo pallido, rotonde, biconvesse con bordi smussati e un diametro di circa 6 mm, prive di linea di frattura, con impresso il logo «Novartis» su un lato e «20» sull'altro lato.

Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 21.62 mg di asciminib cloridrato, corrispondenti a 20 mg di asciminib.

Scemblix compresse rivestite con film da 40 mg:

Le compresse sono di colore bianco violaceo, rotonde, biconvesse con bordi smussati e un diametro di circa 8 mm, prive di linea di frattura, con impresso il logo «Novartis» su un lato e «40» sull'altro lato.

Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 43.24 mg di asciminib cloridrato, corrispondenti a 40 mg di asciminib.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Scemblix è indicato per il trattamento della leucemia mieloide cronica positiva al cromosoma Philadelphia (LMC Ph+) in fase cronica (CP) negli adulti precedentemente trattati con due o più inibitori della tirosin-chinasi, nei quali tale terapia non ha prodotto alcun beneficio o non è stata tollerata (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Scemblix deve essere iniziato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Posologia abituale

La dose giornaliera totale raccomandata di Scemblix è di 80 mg. Scemblix può essere assunto per via orale alla dose di 80 mg una volta al giorno alla stessa ora o alla dose di 40 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore.

I pazienti che passano da 40 mg due volte al giorno a 80 mg una volta al giorno devono iniziare ad assumere Scemblix una volta al giorno circa 12 ore dopo l'ultima dose due volte al giorno e poi proseguire la terapia assumendo 80 mg una volta al giorno.

I pazienti che passano da 80 mg una volta al giorno a 40 mg due volte al giorno devono iniziare ad assumere Scemblix circa 24 ore dopo l'ultima dose una volta al giorno e poi proseguire la terapia assumendo 40 mg due volte al giorno a intervalli di 12 ore (cfr. «Efficacia clinica»).

Durata della terapia

Il trattamento con Scemblix deve essere proseguito finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Per gestire gli effetti indesiderati da medicamento di Scemblix, la dose può essere ridotta in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale, come descritto nella Tabella 1. Dopo aver trattato efficacemente eventuali effetti indesiderati, il trattamento con Scemblix può essere ripreso come descritto nella Tabella 1.

Scemblix deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano una dose giornaliera totale di 40 mg.

Tabella 1 Adeguamento della dose di Scemblix

L'adeguamento della dose raccomandato per il trattamento di alcuni effetti indesiderati da medicamento è illustrato nella Tabella 2.

Tabella 2 Adeguamento della dose di Scemblix per il trattamento di alcuni effetti indesiderati da medicamento

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi che ricevono Scemblix (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi che ricevono Scemblix (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Somministrazione ritardata della dose

Schema di somministrazione una volta al giorno: se la somministrazione di una dose di Scemblix è ritardata di oltre 12 ore circa, saltare la dose e assumere quella successiva come previsto.

Schema di somministrazione due volte al giorno: se la somministrazione di una dose di Scemblix è ritardata di oltre 6 ore circa, saltare la dose e assumere quella successiva come previsto.

Modo di somministrazione

Scemblix deve essere assunto per via orale lontano dai pasti. L'assunzione di cibo deve essere evitata per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di Scemblix (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Le compresse rivestite con film di Scemblix devono essere ingerite intere, con un bicchiere d'acqua, senza essere spezzate, frantumate o masticate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con Scemblix si sono verificate trombocitopenia, neutropenia e anemia. Durante il trattamento con Scemblix sono state riportate trombocitopenia e neutropenia gravi (di grado 3 o 4 secondo la classificazione NCI CTCAE) (cfr. «Effetti indesiderati»). La mielosoppressione era generalmente reversibile ed è stata trattata sospendendo temporaneamente il trattamento con Scemblix. Nei primi 3 mesi di trattamento è necessario eseguire un emocromo completo ogni due settimane e in seguito mensilmente o secondo indicazione clinica. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di mielosoppressione.

A seconda della gravità della trombocitopenia e/o neutropenia, occorre ridurre la dose di Scemblix, sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente la terapia come descritto nella Tabella 2 (cfr. «Posologia/impiego»).

Tossicità pancreatica

La pancreatite si è verificata in 9 dei 356 (2.5%) pazienti che hanno ricevuto Scemblix, con effetti indesiderati da medicamento di grado 3 in 4 (1.1%) pazienti. Tutti questi effetti indesiderati da medicamento si sono verificati nello studio di fase I (X2101). Tra i 9 pazienti con pancreatite, in 2 (0.6%) pazienti la terapia con Scemblix è stata interrotta definitivamente, mentre in 5 (1.4%) pazienti la terapia con Scemblix è stata sospesa temporaneamente a causa dell'effetto indesiderato. Aumenti asintomatici della lipasi e dell'amilasi sieriche si sono verificati in 82 dei 356 (23%) pazienti trattati con Scemblix, con effetti indesiderati da medicamento di grado 3 e 4 che si sono verificati in 37 (10.4%) e 9 (2.5%) pazienti, rispettivamente. Sugli 82 pazienti in cui si è verificato un aumento degli enzimi pancreatici, Scemblix è stato definitivamente interrotto in 8 (2.2%) pazienti a causa dell'effetto indesiderato da medicamento.

Durante il trattamento con Scemblix, le concentrazioni sieriche di lipasi e amilasi devono essere monitorate mensilmente o secondo indicazione clinica. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di tossicità pancreatica. I pazienti con pancreatite nell'anamnesi devono essere sottoposti a controlli più frequenti. Se l'aumento della lipasi e dell'amilasi sieriche è associato a sintomi addominali, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e occorre eseguire appropriati esami diagnostici per escludere la presenza di pancreatite (cfr. «Posologia/impiego»).

A seconda della gravità dell'aumento di lipasi e amilasi sieriche, occorre ridurre la dose di Scemblix, sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente la terapia come descritto nella Tabella 2 (cfr. «Posologia/impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Il prolungamento dell'intervallo QT sull'elettrocardiogramma si è verificato in 4 pazienti (1.1%) su 356 trattati con Scemblix (cfr. «Effetti indesiderati»). Nello studio clinico ASCEMBL, un paziente presentava un prolungamento del QTcF di oltre 500 ms associato a un aumento del QTcF di oltre 60 ms dal basale e un paziente presentava un QTcF prolungato di oltre 60 ms rispetto al QTcF registrato al basale.

Prima di iniziare un trattamento con Scemblix si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma e di monitorare il paziente durante l'intera durata della terapia secondo indicazione clinica. Prima di usare Scemblix occorre correggere un'eventuale ipokaliemia o ipomagnesiemia e monitorare il paziente per tutta la durata del trattamento secondo indicazione clinica.

Si raccomanda cautela nell'usare Scemblix in concomitanza con medicamenti che notoriamente aumentano il rischio di torsioni di punta (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Ipertensione

L'ipertensione si è verificata in 74 dei 356 (20.8%) pazienti trattati con Scemblix, con effetti indesiderati da medicamento di grado 3 e 4 riportati in 39 (11%) pazienti e 1 (0.3%) paziente, rispettivamente. Nei pazienti affetti da ipertensione di grado ≥3, il tempo mediano trascorso fino alla prima comparsa di effetti indesiderati da medicamento era di 29.21 settimane (range: da 0.14 a 365 settimane). Sui 74 pazienti con ipertensione, in 3 (0.8%) pazienti il trattamento con Scemblix è stato temporaneamente sospeso a causa degli effetti indesiderati da medicamento.

Durante il trattamento con Scemblix, l'ipertensione deve essere monitorata e trattata con una terapia antipertensiva standard secondo indicazione clinica.

Ipersensibilità

Eventi di ipersensibilità si sono verificati in 119 (33.4%) pazienti su 356 trattati con Scemblix, con eventi di grado ≥3 riportati in 6 (1.7%) pazienti. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di ipersensibilità e occorre iniziare un trattamento appropriato secondo indicazione clinica.

Riattivazione dell'epatite B

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) si è verificata nei pazienti portatori cronici di questo virus dopo l'utilizzo di altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) BCR::ABL1. Prima di iniziare il trattamento con Scemblix, i pazienti devono essere sottoposti a test per rilevare l'eventuale positività al virus HBV. I portatori dell'HBV che necessitano di un trattamento con Scemblix devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni e sintomi di un'infezione attiva da epatite B per tutta la durata della terapia e per molti mesi dopo la sua conclusione.

Tossicità embriofetale

Secondo i risultati degli studi sugli animali, l'uso di Scemblix in gravidanza può causare danni al feto. Le donne incinta e quelle in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto se Scemblix viene usato durante la gravidanza o se s'instaura una gravidanza durante l'assunzione di Scemblix. Prima di iniziare il trattamento con Scemblix, le donne in età fertile dovranno sottoporsi a un test di gravidanza. Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Scemblix e per almeno 3 giorni dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Altre sostanze ausiliarie

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Principi attivi che possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di asciminib

Forti inibitori del CYP3A4

L'AUC_inf e la C_max di asciminib sono aumentate rispettivamente del 36% e del 19% dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di 40 mg di Scemblix con un forte inibitore del CYP3A4 (claritromicina). Quando somministrato in concomitanza con itraconazolo, anche questo un potente inibitore del CYP3A4, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di asciminib.

Forti induttori del CYP3A4

L'assunzione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (rifampicina) ha diminuito l'AUC_inf di asciminib del 15% e contemporaneamente ha aumentato la C_max di asciminib del 9% in volontari sani che hanno ricevuto una singola dose di Scemblix da 40 mg. I calcoli basati su modelli stimano che l'uso concomitante di asciminib alla dose di 80 mg una volta al giorno con rifampicina possa ridurre l'AUC_tau e la C_max di asciminib rispettivamente del 52% e del 23%. Pertanto, occorre prestare cautela quando Scemblix viene somministrato in concomitanza con forti induttori del CYP3A4, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Imatinib

L'AUC_inf e la C_max di asciminib aumentano rispettivamente del 108% e del 59% dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di 40 mg di Scemblix con imatinib (un inibitore di BCRP, CYP3A4, UGT2B17 e UGT1A3/4). Le variazioni dell'esposizione non sono considerate clinicamente significative.

Altri principi attivi

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di asciminib quando è stato somministrato in concomitanza con rabeprazolo (antiacido) e chinidina (inibitore della P-gp).

Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da asciminib

Substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta

L'uso concomitante di asciminib con un substrato del CYP3A4 (midazolam) ha aumentato l'AUC_inf e la C_max di midazolam rispettivamente del 28% e dell'11% in volontari sani che hanno ricevuto una dose di Scemblix da 40 mg due volte al giorno.

Occorre prestare cautela nell'uso concomitante di Scemblix con substrati del CYP3A4 noti per avere una ristretta finestra terapeutica, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, i substrati del CYP3A4 fentanyl, alfentanil, diidroergotamina o ergotamina (cfr. «Farmacocinetica»). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Substrati del CYP2C8

L'AUC_inf e la C_max di repaglinide (substrato del CYP2C8, CYP3A4 e OATP1B) sono aumentate rispettivamente dell'8% e del 14% dopo la somministrazione concomitante di repaglinide con 40 mg di Scemblix due volte al giorno. L'AUC_inf e la C_max di repaglinide sono aumentate rispettivamente del 12% e dell'8% dopo la somministrazione concomitante di repaglinide con 80 mg di Scemblix una volta al giorno. L'AUC_inf e la C_max di rosiglitazone (substrato del CYP2C8 e CYP2C9) sono aumentate rispettivamente del 20% e del 3% dopo la somministrazione concomitante di rosiglitazone con 40 mg di Scemblix due volte al giorno. L'AUC_inf e la C_max di rosiglitazone sono aumentate rispettivamente del 24% e del 2% dopo la somministrazione concomitante con 80 mg di Scemblix una volta al giorno. Le variazioni dell'esposizione non sono considerate clinicamente significative.

Substrati del CYP2C9

L'uso concomitante di asciminib con un substrato del CYP2C9 (warfarin) ha aumentato l'AUC_inf e la C_max di S-warfarin rispettivamente del 41% e dell'8% in volontari sani che hanno ricevuto una dose di Scemblix da 40 mg due volte al giorno.

L'uso concomitante di asciminib alla dose di 80 mg una volta al giorno aumenterebbe l'AUC_inf e la C_max di S-warfarin rispettivamente del 52% e del 4%, in base a quanto previsto.

Occorre prestare cautela nell'uso concomitante di Scemblix con substrati del CYP2C9 noti per avere una ristretta finestra terapeutica, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, fenitoina o warfarin (cfr. «Farmacocinetica»). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Substrati di OATP1B, BCRP o di entrambe le proteine trasportatrici

I modelli di PBPK mostrano che l'uso concomitante di asciminib 40 mg due volte al giorno o 80 mg una volta al giorno con un substrato OATP1B (pravastatina) comporterebbe, rispettivamente, un aumento del 43% e del 63% della C_max di pravastatina e un aumento del 37% e del 51% dell'AUC_inf.

I modelli di PBPK mostrano che l'uso concomitante di asciminib 40 mg due volte al giorno o 80 mg una volta al giorno con un substrato di OATP1B, CYP3A4 e P-gp (atorvastatina) comporterebbe, rispettivamente, un aumento del 97% e del 143% della C_max di atorvastatina e un aumento dell'81% e del 122% dell'AUC_inf.

I modelli di PBPK mostrano che l'uso concomitante di asciminib 40 mg due volte al giorno o 80 mg una volta al giorno con un substrato di BCRP (sulfasalazina) comporterebbe, rispettivamente, un aumento del 334% e del 342% della C_max di sulfasalazina e un aumento del 333% e del 340% dell'AUC_inf.

I modelli di PBPK mostrano che l'uso concomitante di asciminib 40 mg due volte al giorno o 80 mg una volta al giorno con un substrato di BCRP e OATP1B (rosuvastatina) comporterebbe, rispettivamente, un aumento del 453% e del 530% della C_max di rosuvastatina e un aumento del 190% e del 202% dell'AUC_inf.

Occorre prestare cautela quando Scemblix viene usato in concomitanza con substrati di OATP1B, BCRP o di entrambe le proteine trasportatrici, tra cui sulfasalazina, metotrexato, pravastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina. Devono essere rispettate le riduzioni di dose per i substrati di OATP1B e BCRP raccomandate nella rispettiva informazione professionale.

L'uso concomitante di Scemblix con rosuvastatina deve essere evitato e si devono prendere in considerazione altre statine. Se l'uso concomitante non può essere evitato, la dose di rosuvastatina deve essere ridotta secondo le raccomandazioni contenute nell'informazione professionale di questo medicamento.

Substrati di P-gp con indice terapeutico ristretto

I modelli di PBPK prevedono che la somministrazione concomitante di asciminib in dosi di 40 mg due volte al giorno e di 80 mg una volta al giorno con un substrato di P-gp come la digossina aumenti la concentrazione plasmatica massima (C_max) della digossina rispettivamente del 30% e del 38% e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC_inf) rispettivamente del 20% e del 22%. La somministrazione concomitante di Scemblix con substrati di P-gp che notoriamente evidenziano un indice terapeutico ristretto, come digossina, dabigatran e colchicina, richiede cautela.

Principi attivi che prolungano l'intervallo QT

Occorre prestare cautela nell'uso concomitante di Scemblix con medicamenti che notoriamente aumentano il rischio di torsioni di punta, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, clorochina, claritromicina, aloperidolo, metadone o moxifloxacina (cfr. «Farmacocinetica»).

Interazioni con il cibo

La biodisponibilità di asciminib diminuisce con l'assunzione di cibo (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Valutazione in vitro del potenziale di interazioni farmacologiche

Enzimi CYP450 e UGT

In vitro asciminib inibisce reversibilmente CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 a concentrazioni plasmatiche raggiunte somministrando una dose giornaliera totale di 80 mg.

Trasportatori

Asciminib è un substrato di BCRP e P-gp. Asciminib inibisce BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 con valori Ki pari rispettivamente a 24.3, 21.7, 2.46, 1.92 e 3.41 nel range micromolare. Sulla base delle informazioni ricavate dai modelli di PBPK, asciminib aumenta l'esposizione ai substrati di OATP1B e BCRP (cfr. «Interazioni»). L'uso concomitante di Scemblix con medicamento substrato di P-gp può provocare un aumento clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di P-gp. Variazioni minime nella concentrazione possono portare a gravi tossicità.

Diverse vie metaboliche

Asciminib segue molteplici vie metaboliche, tra cui gli enzimi CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17 nonché la secrezione biliare attraverso il trasportatore BCRP.

I medicamenti che inibiscono o inducono vie metaboliche multiple possono alterare l'esposizione a Scemblix.

Asciminib inibisce diverse vie metaboliche, tra cui CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp e BCRP. Pertanto, Scemblix può aumentare l'esposizione a medicamenti che sono substrati delle suddette vie metaboliche (cfr. «Interazioni»).

Gravidanza, allattamento

Trattamento delle donne in età fertile/contraccezione

Prima di iniziare il trattamento con Scemblix, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza.

Durante il trattamento con Scemblix e per almeno 3 giorni dopo l'ultima dose, le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (ovvero metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all'1%).

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sulle donne in stato di gravidanza per poter sostenere la presenza di rischi correlati al medicamento.

Studi sulla riproduzione animale condotti su esemplari femmine gravide di ratto e coniglio hanno rivelato che la somministrazione orale di asciminib ha indotto embriotossicità, fetotossicità e malformazioni durante l'organogenesi (cfr. «Dati preclinici»). Asciminib non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi. Se Scemblix viene usato in gravidanza o se la paziente rimane incinta durante il trattamento, quest'ultima deve essere informata del rischio potenziale per il feto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se asciminib o i suoi metaboliti prodotti dopo l'assunzione siano escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati sull'effetto di asciminib sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno.

A causa del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei bambini allattati al seno, l'allattamento al seno è sconsigliato durante il trattamento con Scemblix e per almeno 3 giorni dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Scemblix sulla fertilità umana.

Nello studio sulla fertilità nei ratti, asciminib non ha avuto effetti sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine (cfr. «Dati preclinici/Fertilità»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Scemblix non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, si raccomanda ai pazienti che manifestano vertigini, stanchezza o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine di astenersi da tali attività fino alla risoluzione di questi sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza generale di asciminib è stato valutato in 356 pazienti con LMC Ph+. Nella serie di dati aggregati dello studio registrativo di fase III A2301 (dosaggio di 40 mg due volte al giorno) e nello studio di fase I X2101, la durata mediana dell'esposizione ad asciminib era di 167 settimane (range da 0.1 a 439 settimane).

Gli effetti indesiderati da medicamento più comuni di qualsiasi grado (incidenza ≥20%) nei pazienti trattati con Scemblix sono stati dolore muscoloscheletrico (38.8%), infezione delle vie respiratorie superiori (29.5%), stanchezza (28.9%), trombocitopenia (28.1%), cefalea (26.4%), artralgia (24.4%), enzimi pancreatici aumentati (23%), diarrea (22.5%), dolore addominale (22.2%), eruzione cutanea (21.6%), ipertensione (20.8%) e nausea (20.8%). Gli effetti indesiderati da medicamento più comuni di grado ≥3 (incidenza ≥5%) nei pazienti trattati con Scemblix sono stati trombocitopenia (18.5%), neutropenia (15.7%), enzimi pancreatici aumentati (12.9%), ipertensione (11.2%) e anemia (5.3%).

Effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 12.4% dei pazienti trattati con Scemblix.

Gli effetti indesiderati da medicamento gravi più comuni (incidenza ≥1%) sono stati versamento pleurico (2.5%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (2.2%), trombocitopenia (1.7%), piressia (1.4%), pancreatite (1.1%), dolore addominale (1.1%), dolore toracico non cardiaco (1.1%) e vomito (1.1%).

Elenco degli effetti indesiderati da medicamento

Gli effetti indesiderati da medicamento devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1 000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1 000), «molto raro» (< 1/10 000).

Tabella 3 Effetti indesiderati da medicamento osservati negli studi clinici con Scemblix

Una diminuzione dei livelli di fosfato si è verificata come anomalia di laboratorio nel 17.9% (tutti i gradi) e nel 7.1% (grado 3/4) dei 156 pazienti che hanno ricevuto Scemblix a un dosaggio di 40 mg due volte al giorno.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Mielosoppressione

La trombocitopenia si è verificata in 100 dei 356 (28.1%) pazienti che hanno ricevuto Scemblix, con effetti indesiderati da medicamento di grado 3 e 4 riportati in 24 (6.7%) pazienti e 42 (11.8%) pazienti, rispettivamente. Nei pazienti con trombocitopenia di grado ≥3, il tempo mediano alla prima comparsa di effetti indesiderati da medicamento era di 6.14 settimane (range: da 0.14 a 64.14 settimane) con un tempo mediano fino all'insorgenza di un effetto indesiderato da medicamento di 2 settimane (IC 95%, range: da 1.43 a 2 settimane). Tra i 100 pazienti con trombocitopenia, in 9 (2.5%) pazienti la terapia con Scemblix è stata interrotta definitivamente, mentre in 44 (12.4%) pazienti la terapia con Scemblix è stata sospesa temporaneamente a causa dell'effetto indesiderato da medicamento.

La neutropenia si è verificata in 70 dei 356 (19.7%) pazienti trattati con Scemblix, con effetti indesiderati da medicamento di grado 3 e 4 riportati in 26 (7.3%) pazienti e 30 (8.4%) pazienti, rispettivamente. Nei pazienti con neutropenia di grado ≥3, il tempo mediano alla prima comparsa di effetti indesiderati da medicamento era di 6.14 settimane (range: da 0.14 a 180.1 settimane) con un tempo mediano fino all'insorgenza di un effetto indesiderato da medicamento di 2 settimane (IC 95%, range: da 1.43 a 2.14 settimane). Tra i 70 pazienti con neutropenia, in 6 (1.7%) pazienti la terapia con Scemblix è stata interrotta definitivamente, mentre in 33 (9.3%) pazienti la terapia con Scemblix è stata sospesa temporaneamente a causa dell'effetto indesiderato da medicamento.

L'anemia si è verificata in 47 dei 356 (13.2%) pazienti trattati con Scemblix, con effetti indesiderati da medicamento di grado 3 riportati in 19 (5.3%) pazienti. Nei pazienti con anemia di grado ≥3, il tempo mediano alla prima comparsa di effetti indesiderati da medicamento era di 30.43 settimane (range: da 0.43 a 207 settimane) con un tempo mediano fino all'insorgenza di un effetto indesiderato da medicamento di 0.86 settimane (IC 95%, range: da 0.29 a 1.71 settimane). Sui 47 pazienti con anemia, in 2 (0.6%) pazienti il trattamento con Scemblix è stato temporaneamente sospeso a causa degli effetti indesiderati da medicamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Vi sono esperienze limitate riguardo alla posologia eccessiva di Scemblix. Negli studi clinici, Scemblix è stato usato fino a dosi di 280 mg due volte al giorno senza segni di aumento della tossicità. In caso di sospetta posologia eccessiva si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EA06

Meccanismo d'azione

Asciminib è un potente inibitore orale della tirosin-chinasi ABL/BCR::ABL1. Asciminib inibisce l'attività della chinasi ABL1 della proteina di fusione BCR::ABL1 colpendo specificamente la tasca di legame del miristato di ABL.

Farmacodinamica

In vitro asciminib inibisce l'attività tirosin-chinasica di ABL1 a livelli medi di IC₅₀ inferiori a 3 nanomolari. Nelle cellule tumorali prelevate da pazienti, asciminib inibisce specificamente la proliferazione delle cellule contenenti BCR::ABL1 con livelli di IC₅₀ compresi tra 1 e 25 nanomolari. Nelle cellule che esprimono la forma wild-type di BCR::ABL1, asciminib inibisce la crescita cellulare con valori medi di IC₅₀ pari a 0.61 ± 0.21 nanomolari.

In modelli xenograft murini di LMC, asciminib inibiva in modo dose-dipendente la crescita dei tumori che portano la forma wild-type di BCR::ABL1, con regressione tumorale osservata a una dose superiore a 7.5 mg/kg somministrata due volte al giorno.

Elettrofisiologia cardiaca

Il trattamento con Scemblix è stato associato a un prolungamento dell'intervallo QT legato all'esposizione. La correlazione tra la concentrazione di asciminib e la variazione media massima stimata dell'intervallo QT dopo correzione Fridericia (ΔQTcF) rispetto al basale è stata studiata in 239 pazienti con LMC Ph+ o leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ che hanno ricevuto Scemblix a dosi da 10 a 280 mg due volte al giorno e da 80 a 200 mg una volta al giorno. La ΔQTcF media stimata era di 3.35 ms (limite superiore dell'IC 90%: 4.43 ms) per la dose di Scemblix da 40 mg somministrata due volte al giorno e 3.64 ms (limite superiore dell'IC 90%: 4.68 ms) per la dose da 80 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

L'efficacia clinica e la sicurezza di Scemblix nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide positiva al cromosoma Philadelphia in fase cronica (LMC-CP Ph+), in caso di insuccesso della terapia o intolleranza a due o più inibitori della tirosin-chinasi, sono state valutate nello studio multicentrico, randomizzato, controllato in attivo e in aperto di fase III ASCEMBL.

La resistenza all'ultimo inibitore della tirosin-chinasi (TKI) è stata definita come:

·Assenza di risposta ematologica o citogenetica dopo 3 mesi.

·BCR::ABL1 secondo la Scala Internazionale [IS] > 10% a 6 mesi o più.

·> 65% di metafasi positive al cromosoma Philadelphia (Ph+) dopo 6 mesi o > 35% dopo 12 mesi o più.

·Perdita di risposta ematologica completa (CHR), risposta citogenetica parziale (PCyR), risposta citogenetica completa (CCyR) o buona risposta molecolare (MMR) in qualsiasi momento.

·Nuove mutazioni BCR::ABL1 che potenzialmente causano resistenza al farmaco sperimentale o sviluppo clonale in metafasi Ph+ in qualsiasi momento.

L'intolleranza all'ultimo TKI è stata definita come tossicità non ematologica che non ha risposto al trattamento ottimale o tossicità ematologica ricomparsa dopo una riduzione della dose alla dose minima raccomandata.

Lo studio ha coinvolto in totale 233 pazienti, che sono stati randomizzati con un rapporto di 2:1 e stratificati secondo lo stato di risposta citogenetica maggiore (MCyR) al basale per il trattamento con Scemblix alla dose di 40 mg somministrata due volte al giorno (n = 157) o bosutinib alla dose di 500 mg somministrata una volta al giorno (n = 76). Sono disponibili dati clinici limitati relativi alla dose di 80 mg somministrata una volta al giorno. Le analisi farmacologiche indicano la presenza di un profilo clinico comparabile per i due dosaggi. I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando non si è verificata una tossicità inaccettabile o un insuccesso del trattamento. I pazienti che presentavano una mutazione T315I o V299L nota in qualsiasi momento prima dell'inizio dello studio non sono stati arruolati nello studio ASCEMBL.

I pazienti con LMC-CP Ph+ erano per il 51.5% donne e per il 48.5% uomini con un'età mediana di 52 anni (range: da 19 a 83 anni). Dei 233 pazienti, il 18.9% aveva 65 anni o più, mentre il 2.6% aveva 75 anni o più. I pazienti erano bianchi (74.7%), asiatici (14.2%) e neri (4.3%). Dei 233 pazienti, l'80.7% e il 18% presentavano un performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) rispettivamente di 0 e 1. La percentuale di pazienti che avevano ricevuto 2, 3, 4, 5 o più linee terapeutiche precedenti con TKI era rispettivamente del 48.1%, 31.3%, 14.6% e 6%. La durata mediana del trattamento è stata di 156 settimane (range: da 0.1 a 256.3 settimane) nei pazienti trattati con Scemblix e di 30.5 settimane (range: da 1 a 239.3 settimane) nei pazienti trattati con bosutinib.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response, MMR) a 24 settimane mentre il tasso MMR a 96 settimane era l'endpoint secondario. Il tasso MMR è definito come il rapporto BCR::ABL1 ≤0.1% secondo la Scala Internazionale [IS]. Tra gli altri endpoint secondari figurava anche il tasso di remissione citogenetica completa (CCyR) a 24 e 96 settimane, definito come assenza di metafasi positive al cromosoma Philadelphia nel midollo osseo con un minimo di 20 metafasi esaminate.

I principali risultati di efficacia dello studio ASCEMBL sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4 Risultati di efficacia in pazienti LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più inibitori della tirosin-chinasi (ASCEMBL)

All'inizio dello studio ASCEMBL, una o più mutazioni BCR::ABL1 sono state rilevate nel 12.7% dei pazienti trattati con Scemblix e nel 13.2% dei pazienti trattati con bosutinib. La MMR a 24 settimane è stata osservata rispettivamente nel 35.3% e nel 24.8% dei pazienti trattati con Scemblix con e senza mutazioni BCR::ABL1 al basale.

Pazienti anziani

Dei 233 pazienti coinvolti nello studio ASCEMBL, 44 (18.9%) avevano 65 anni o più, mentre 6 (2.6%) avevano 75 anni o più. Complessivamente, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia di Scemblix tra i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni e quelli più giovani. Per valutare la presenza di eventuali differenze nel profilo di sicurezza o efficacia, il numero di pazienti di 75 anni o più non è sufficiente.

Pediatria

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull'efficacia del medicamento in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Asciminib viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima (T_max) in un tempo mediano di 2–3 ore dopo la somministrazione orale, indipendentemente dalla dose. La media geometrica (geoCV%) della C_max allo stato di equilibrio dinamico è pari rispettivamente a 1 781 ng/ml (23%) e 793 ng/ml (49%) dopo la somministrazione di Scemblix alle dosi di 80 mg una volta al giorno e 40 mg due volte al giorno. La media geometrica (geoCV%) dell'AUC_tau è pari a 5 262 ng*h/ml (48%) dopo la somministrazione di Scemblix alla dose di 40 mg due volte al giorno. Secondo i calcoli basati su modelli, l'assorbimento di asciminib è stimato a circa il 100%, mentre la biodisponibilità è pari circa al 73%.

La biodisponibilità di asciminib può essere ridotta dall'uso concomitante di medicamenti assunti per via orale contenenti la sostanza ausiliaria idrossipropil-beta-ciclodestrina. In caso di somministrazione concomitante di una dose multipla di itraconazolo contenente idrossipropil-beta-ciclodestrina sotto forma di soluzione orale in una quantità totale di 8 g per dose e una dose di 40 mg di asciminib, l'AUC_inf di asciminib nei volontari sani è diminuita del 40.2%.

Effetti dell'assunzione di cibo

L'assunzione di cibo riduce la biodisponibilità di asciminib, laddove un pasto ricco di grassi ha un impatto maggiore sulla farmacocinetica di asciminib rispetto a un pasto povero di grassi. L'AUC e la C_max di asciminib sono diminuite rispettivamente del 62.3% e 68.2% con un pasto ricco di grassi e rispettivamente del 30% e 34.8% con un pasto povero di grassi rispetto allo stato di digiuno (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Distribuzione

In base ai dati di un'analisi farmacocinetica della popolazione, il volume apparente di distribuzione di asciminib allo stato di equilibrio dinamico è 111 l. L'asciminib si distribuisce principalmente nel plasma con un rapporto sangue-plasma medio di 0.58, indipendentemente dalla dose somministrata. Asciminib si lega per il 97.3% alle proteine plasmatiche umane indipendentemente dalla dose somministrata.

Metabolismo

Asciminib viene metabolizzato principalmente attraverso l'ossidazione mediata dal CYP3A4 e la glucuronidazione mediata da UGT2B7 e UGT2B17. Asciminib è il principale componente circolante nel plasma (92.7% della dose somministrata).

Eliminazione

Asciminib viene principalmente escreto nelle feci e solo in minima parte attraverso i reni. Rispettivamente, l'80 e l'11% della dose di asciminib sono stati rilevati nelle feci e nelle urine dopo la somministrazione orale di una singola dose di 80 mg di asciminib marcato con [¹⁴C] in volontari sani. La percentuale di asciminib immodificato escreto nelle feci rappresenta il 56.7% della dose assunta. Asciminib è escreto per secrezione biliare attraverso la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).

In base ai dati di un'analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance orale totale (CL/F) di asciminib è pari a 6.31 l/ora. L'emivita di accumulo di asciminib è di 5.2 ore alla dose di 40 mg somministrata due volte al giorno e alla dose di 80 mg somministrata una volta al giorno.

Linearità/non linearità

Asciminib mostra un aumento leggermente sproporzionato rispetto alla dose in termini di esposizione allo stato di equilibrio dinamico (AUC e C_max) nell'intervallo posologico di 10–200 mg quando somministrato una o due volte al giorno.

La media geometrica del tasso di accumulo è pari a circa due volte, indipendentemente dalla dose. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto entro tre giorni alla dose di 40 mg somministrata due volte al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'esposizione sistemica ad asciminib non è influenzata in misura clinicamente rilevante da sesso, età (da 20 a 88 anni), etnia o peso corporeo (da 42 a 184 kg).

Disturbi della funzionalità epatica

È stato condotto uno studio apposito sui disturbi della funzionalità epatica, che ha coinvolto 8 partecipanti con funzione epatica normale, disfunzione epatica lieve (punteggio Child-Pugh A da 5 a 6), disfunzione epatica moderata (punteggio Child-Pugh B da 7 a 9) o disfunzione epatica grave (punteggio Child-Pugh C da 10 a 15). Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 40 mg di Scemblix, l'AUC_inf di asciminib è aumentata rispettivamente del 22%, 3% e 66% nei partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata e grave rispetto ai partecipanti con funzione epatica normale (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

È stato condotto uno studio apposito sui disturbi della funzionalità renale, che ha coinvolto 6 partecipanti con funzione renale normale (tasso di filtrazione glomerulare assoluta [aGFR] ≥90 ml/min) e 8 partecipanti con disfunzione renale grave che non necessitavano di dialisi (aGFR da 15 a < 30 ml/min). Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 40 mg di Scemblix, l'AUC_inf e la C_max di asciminib sono aumentate rispettivamente del 56% e dell'8% nei partecipanti con compromissione renale grave rispetto ai partecipanti con funzione renale normale (cfr. «Posologia/impiego»).

I modelli farmacocinetici della popolazione mostrano un aumento dell'11.5% dell'AUC_0–24h mediana allo stato di equilibrio dinamico di asciminib nei partecipanti con compromissione renale da lieve a moderata rispetto ai partecipanti con funzione renale normale.

Dati preclinici

Asciminib è stato valutato in studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità riproduttiva e fototossicità.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi di sicurezza in vivo condotti su cani, sono stati osservati moderati effetti cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca, diminuzione della pressione sistolica, diminuzione della pressione arteriosa media e diminuzione della pressione del polso). Nei cani, non è stato riscontrato alcun prolungamento del QTc fino alla massima esposizione libera di asciminib di 6.3 micromolari.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nei ratti e nelle scimmie sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche (ipertrofia centrilobulare degli epatociti, lieve iperplasia dei dotti biliari, aumento della necrosi di singoli epatociti e ipertrofia epatocellulare diffusa). Tali alterazioni si sono verificate a esposizioni dell'AUC equivalenti (ratti) o da 8 a 18 volte (cani e scimmie) superiori a quelle raggiunte nei pazienti con una dose di 40 mg somministrata due volte al giorno o una dose di 80 mg somministrata una volta al giorno. Tali alterazioni erano completamente reversibili.

Nel duodeno dei ratti si è verificata un'ipertrofia/iperplasia minima della mucosa (aumento dello spessore della mucosa con frequente allungamento dei villi) a esposizioni dell'AUC rispettivamente 30 e 22 volte superiori a quelle raggiunte nei pazienti con una dose di 40 mg somministrata due volte al giorno e una dose di 80 mg somministrata una volta al giorno. Tale alterazione era completamente reversibile.

Nella zona fasciculata si sono verificate un'ipertrofia minima o lieve della ghiandola surrenale e una vacuolizzazione da lieve a moderatamente ridotta con esposizioni dell'AUC equivalenti (scimmie) o da 19 a 13 volte superiori (ratti) a quelle dei pazienti che ricevevano 40 mg due volte al giorno o 80 mg una volta al giorno. Tali alterazioni erano completamente reversibili.

Cancerogenicità e mutagenicità

Asciminib non ha mostrato né in vitro né in vivo alcun potenziale mutageno, clastogenico o aneugenico.

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni nei ratti sono stati osservati cambiamenti proliferativi non neoplastici sotto forma di iperplasia delle cellule di Sertoli dell'ovaio nei ratti femmine a partire da una dose di 30 mg/kg/die. Alla dose massima testata di 66 mg/kg/die sono stati osservati tumori benigni delle cellule di Sertoli dell'ovaio nei ratti femmine. Le esposizioni AUC all'asciminib alla dose di 66 mg/kg/die erano generalmente 8 volte e 5 volte superiori nei ratti femmine in confronto ai pazienti che ricevevano una dose di 40 mg due volte al giorno e 80 mg una volta al giorno, rispettivamente. Al contrario, non sono stati osservati risultati neoplastici o iperplastici correlati all'asciminib nei ratti maschi a qualsiasi dose.

La rilevanza clinica di questi risultati non è attualmente nota.

Tossicità riproduttiva

Negli studi sullo sviluppo embriofetale di ratti e conigli, durante il periodo di organogenesi, gli esemplari in stato di gravidanza hanno ricevuto dosi orali di asciminib pari a 25, 150 e 600 mg/kg/die e a 15, 50 e 300 mg/kg/die, rispettivamente.

Negli studi sullo sviluppo embriofetale condotti nei ratti è stato osservato un leggero aumento delle malformazioni fetali (anasarca e malformazioni cardiache) nonché un aumento delle varianti viscerali e scheletriche. Nei conigli sono state osservate una maggiore incidenza di riassorbimenti indicativi di mortalità embriofetale e una bassa incidenza di malformazioni cardiache indicative di teratogenicità. Nei ratti, a un NOAEL fetale di 25 mg/kg/die, le esposizioni dell'AUC erano uguali o inferiori a quelle raggiunte nei pazienti con una dose di 40 mg somministrata due volte al giorno o una dose di 80 mg somministrata una volta al giorno. Nei conigli, a un NOAEL fetale di 15 mg/kg/die, le esposizioni dell'AUC erano uguali o inferiori a quelle raggiunte nei pazienti con una dose di 40 mg somministrata due volte al giorno o una dose di 80 mg somministrata una volta al giorno.

Fertilità

A dosi di 200 mg/kg/die è stato osservato un leggero effetto sulla motilità dello sperma maschile e sulla conta degli spermatozoi, probabilmente con esposizioni dell'AUC 19 e 13 volte superiori a quelle raggiunte in pazienti che ricevevano una dose di 40 mg due volte al giorno e una dose di 80 mg una volta al giorno, rispettivamente.

Fototossicità

Nei topi, asciminib ha mostrato effetti fototossici dose-dipendenti a partire da 200 mg/kg/die. A un NOAEL di 60 mg/kg/die, l'esposizione basata sulla C_max nel plasma era rispettivamente 15 e 6 volte superiore all'esposizione raggiunta in pazienti che ricevevano una dose di 40 mg due volte al giorno e una dose di 80 mg una volta al giorno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68441 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 60 compresse rivestite con film da 20 o 40 mg di asciminib [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Aprile 2024