▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Scemblix®
Novartis Pharma Schweiz AG
Composition
Principes actifs
Asciminib (sous forme de chlorhydrate d'asciminib).
Excipients
Comprimés pelliculés de 20 mg: lactose monohydraté 43 mg, cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium (E470b), talc (E553b), dioxyde de silicium hautement dispersé, oxyde de fer (E172, jaune et rouge), lécithine (E322), gomme xanthane (E415).
Un comprimé pelliculé de 20 mg contient au maximum 0,47 mg de sodium.
Comprimés pelliculés de 40 mg: lactose monohydraté 86 mg, cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium (E470b), talc (E553b), dioxyde de silicium hautement dispersé, oxyde de fer (E172, noir et rouge), lécithine (E322), gomme xanthane (E415).
Un comprimé pelliculé de 40 mg contient au maximum 0,93 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Scemblix comprimés pelliculés de 20 mg:
Les comprimés sont jaune pâle, ronds, biconvexes, à bords biseautés, d'un diamètre d'environ 6 mm, sans sillon de cassure, avec le logo «Novartis» gravé sur une face et «20» sur l'autre.
Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 21,62 mg de chlorhydrate d'asciminib, correspondant à 20 mg d'asciminib.
Scemblix comprimés pelliculés de 40 mg:
Les comprimés sont violets/blancs, ronds, biconvexes, à bords biseautés, d'un diamètre d'environ 8 mm, sans sillon de cassure, avec le logo «Novartis» gravé sur une face et «40» sur l'autre.
Chaque comprimé pelliculé de 40 mg contient 43,24 mg de chlorhydrate d'asciminib, correspondant à 40 mg d'asciminib.
Indications/Possibilités d’emploi
Scemblix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase et présentant un échec thérapeutique ou une intolérance à ces agents (voir «Efficacité clinique»).
Posologie/Mode d’emploi
Un traitement par Scemblix doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie usuelle
La dose journalière totale recommandée de Scemblix est de 80 mg. Scemblix peut être pris par voie orale, soit à raison de 80 mg une fois par jour, approximativement au même moment de la journée, soit à raison de 40 mg deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle.
Les patients qui passent de 40 mg deux fois par jour à 80 mg une fois par jour doivent commencer à prendre Scemblix une fois par jour environ 12 heures après la dernière dose administrée deux fois par jour, puis continuer à prendre 80 mg une fois par jour.
Les patients qui passent de 80 mg une fois par jour à 40 mg deux fois par jour doivent commencer à prendre Scemblix deux fois par jour environ 24 heures après la dernière dose administrée une fois par jour, puis continuer à prendre 40 mg deux fois par jour à intervalles de 12 heures (voir «Efficacité clinique»).
Durée du traitement
Le traitement par Scemblix doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Pour gérer les effets indésirables médicamenteux de Scemblix, la dose peut être réduite en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, comme décrit dans le tableau 1. Une fois les effets indésirables traités avec succès, le traitement par Scemblix peut être repris comme indiqué dans le tableau 1.
Scemblix doit être arrêté définitivement chez les patients qui ne tolèrent pas une dose journalière totale de 40 mg.
Tableau 1 Ajustement de la dose de Scemblix
Dose initiale | Dose réduite | Reprise |
80 mg une fois par jour | 40 mg une fois par jour | 80 mg une fois par jour |
40 mg deux fois par jour | 20 mg deux fois par jour | 40 mg deux fois par jour |
L'adaptation posologique recommandée pour le traitement d'une sélection d'effets indésirables médicamenteux est présentée dans le tableau 2.
Tableau 2 Adaptation posologique de Scemblix pour le traitement d'une sélection d'effets indésirables médicamenteux
Effet indésirable médicamenteux | Adaptation posologique |
Thrombopénie et/ou neutropénie |
NAN1 < 1 × 109/l et/ou PLT2 < 50 × 109/l | Suspendre Scemblix jusqu'à atteindre NAN ≥1 × 109/l et/ou PLT ≥50 × 109/l. Après disparition de l'effet indésirable: ·Dans les 2 semaines: poursuivre le traitement avec la dose initiale de Scemblix. ·Après plus de 2 semaines: poursuivre le traitement avec une dose réduite de Scemblix. En cas de thrombopénie et/ou de neutropénie sévère récidivante, le traitement par Scemblix doit être interrompu jusqu'à atteindre NAN ≥1 × 109/l et PLT ≥50 × 109/l, puis repris à dose réduite. |
Augmentation asymptomatique de l'amylase et/ou de la lipase |
Augmentation > 2 × LSN3 | Arrêter Scemblix jusqu'à ce que le taux redescende à < 1,5 × LSN. ·Après disparition de l'effet indésirable médicamenteux: poursuivre le traitement avec une dose réduite de Scemblix. Si des effets indésirables médicamenteux se produisent à nouveau avec une dose réduite, arrêter définitivement Scemblix. ·Si l'effet indésirable médicamenteux ne disparaît pas: arrêter définitivement Scemblix. Effectuer des examens diagnostiques pour exclure une pancréatite. |
Effets indésirables médicamenteux non hématologiques |
Effets indésirables médicamenteux de grade 3 ou supérieur4 | Arrêter Scemblix jusqu'à ce qu'ils aient disparu ou qu'une amélioration au grade 1 ou inférieur se soit produite. ·Après disparition de l'effet indésirable: poursuivre le traitement avec une dose réduite de Scemblix. ·Si l'effet indésirable ne disparaît pas: arrêter définitivement Scemblix. |
1NAN: numération absolue des neutrophiles; 2PLT: thrombocytes; 3LSN: limite supérieure de la normale; 4Basé sur les critères généraux de la terminologie des événements indésirables (CTCAE) v. 4.03 |
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger, modéré ou sévère et qui prennent Scemblix, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré ou sévère et qui prennent Scemblix, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas démontrées.
Prise retardée
Schéma d'administration une fois par jour: si une dose de Scemblix est retardée de plus de 12 heures environ, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise comme prévu.
Schéma d'administration deux fois par jour: si une dose de Scemblix est retardée de plus de 6 heures environ, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise comme prévu.
Mode d'administration
Scemblix doit être pris par voie orale, sans nourriture. La prise de nourriture doit être évitée pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de Scemblix (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Les comprimés pelliculés de Scemblix doivent être pris entiers, avec un verre d'eau, et ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautions
Myélosuppression
Des cas de thrombopénie, de neutropénie et d'anémie ont été observés chez des patients sous Scemblix. Des cas de thrombopénie et de neutropénie sévères (NCI CTCAE grade 3 ou 4) ont été rapportés pendant le traitement par Scemblix (voir «Effets indésirables»). La myélosuppression était généralement réversible et traitée par l'arrêt temporaire de Scemblix. Un hémogramme complet doit être réalisé toutes les deux semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois ou selon l'indication clinique. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myélosuppression.
En fonction de la sévérité de la thrombopénie et/ou de la neutropénie, la dose de Scemblix doit être réduite, temporairement interrompue ou définitivement arrêtée, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Toxicité pancréatique
Une pancréatite est survenue chez 9 des 356 (2,5%) patients recevant Scemblix, avec des effets indésirables médicamenteux de grade 3 chez 4 (1,1%) patients. Tous ces effets indésirables médicamenteux sont apparus dans l'étude de phase I (X2101). Parmi les 9 patients atteints de pancréatite, Scemblix a été arrêté définitivement chez 2 (0,6%) d'entre eux, tandis que chez 5 patients (1,4%), Scemblix a été temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable du médicament. Des augmentations asymptomatiques de la lipase et de l'amylase sériques sont survenues chez 82 des 356 (23%) patients traités par Scemblix, avec des effets indésirables médicamenteux de grade 3 et 4 chez 37 (10,4%) et 9 (2,5%) patients, respectivement. Parmi les 82 patients présentant une augmentation des enzymes pancréatiques, 8 (2,2%) ont vu leur traitement par Scemblix définitivement interrompu en raison de l'effet indésirable du médicament.
Les taux de lipase et d'amylase sériques doivent être contrôlés tous les mois ou selon l'indication clinique pendant le traitement par Scemblix. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de toxicité pancréatique. Les patients ayant des antécédents de pancréatite doivent faire l'objet d'examens de contrôle plus fréquents. Si une augmentation de la lipase et de l'amylase sériques est associée à des symptômes abdominaux, le traitement doit être temporairement suspendu et des examens diagnostiques appropriés doivent être envisagés pour exclure une pancréatite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En fonction de la sévérité de l'augmentation de la lipase et de l'amylase sériques, la dose de Scemblix doit être réduite, temporairement interrompue ou définitivement arrêtée, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme est survenu chez 4 des 356 (1,1%) patients traités par Scemblix (voir «Effets indésirables»). Dans l'étude clinique ASCEMBL, un patient a présenté un QTcF prolongé à plus de 500 ms associé à une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion, et un patient a présenté un QTcF prolongé avec une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion.
Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant le début du traitement par Scemblix et de surveiller le patient pendant le traitement en fonction des indications cliniques. Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'utilisation de Scemblix et surveillées pendant le traitement en fonction des indications cliniques.
La prudence est de mise en cas d'utilisation de Scemblix en concomitance avec des médicaments connus pour augmenter le risque de torsades de pointes (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Hypertension
Une hypertension est survenue chez 74 des 356 (20,8%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grade 3 et 4 ayant été rapportés chez 39 (11%) et 1 (0,3%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une hypertension de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux était de 29,21 semaines (plage: 0,14 à 365 semaines). Parmi les 74 patients souffrant d'hypertension, 3 (0,8%) ont vu leur traitement par Scemblix temporairement suspendu en raison des effets indésirables médicamenteux.
Pendant le traitement par Scemblix, l'hypertension doit être surveillée et traitée par un traitement antihypertenseur standard, si cliniquement indiqué.
Hypersensibilité
Des événements d'hypersensibilité sont survenus chez 119 des 356 (33,4%) patients recevant Scemblix, des événements de grade ≥3 ayant été signalés chez 6 (1,7%) patients. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'hypersensibilité et un traitement approprié doit être instauré en fonction de l'indication clinique.
Réactivation d'une hépatite B
Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) est survenue chez des patients porteurs chroniques de ce virus après l'utilisation d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR::ABL1. Avant de commencer un traitement par Scemblix, les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB. Les porteurs du VHB nécessitant un traitement par Scemblix doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des signes et symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Toxicité embryo-fœtale
D'après les résultats d'études chez l'animal, l'utilisation de Scemblix chez une femme enceinte peut être nocive pour le fœtus. Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus si Scemblix est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Scemblix. Il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes avant le début du traitement par Scemblix. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Scemblix ainsi que pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
Excipients
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
Interactions
Principes actifs susceptibles d'influencer les concentrations plasmatiques de l'asciminib
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib ont augmenté de 36% et 19%, respectivement, après l'administration simultanée d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (clarithromycine). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, qui est également un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a réduit de 15% l'ASCinf de l'asciminib chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 40 mg de Scemblix, tout en augmentant de 9% la Cmax de l'asciminib. Les calculs de modélisation prévoient que l'utilisation concomitante de l'asciminib à une dose de 80 mg une fois par jour avec la rifampicine réduira l'ASCtau et la Cmax de l'asciminib de 52% et 23%, respectivement. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix avec des inducteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
Imatinib
L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib augmentent respectivement de 108% et 59% après l'administration simultanée d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec l'imatinib (un inhibiteur du BCRP, du CYP3A4, de l'UGT2B17 et de l'UGT1A3/4). Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Autres principes actifs
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec le rabéprazole (agent réduisant l'acidité gastrique) et la quinidine (inhibiteur de P-gp).
Principes actifs dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'asciminib
Substrats du CYP3A4 avec fenêtre thérapeutique étroite
L'utilisation concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP3A4 (midazolam) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax du midazolam de 28% et 11%, respectivement, chez des volontaires sains recevant 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix avec des substrats du CYP3A4 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, les substrats du CYP3A4 fentanyl, alfentanil, dihydroergotamine ou ergotamine (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
Substrats du CYP2C8
L'ASCinf et la Cmax du répaglinide (substrat du CYP2C8, du CYP3A4 et de l'OATP1B) ont augmenté respectivement de 8% et de 14% après l'administration concomitante du répaglinide avec Scemblix 40 mg deux fois par jour. L'ASCinf et la Cmax du répaglinide ont augmenté respectivement de 12% et de 8% après l'administration concomitante avec Scemblix 80 mg une fois par jour. L'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone (substrat du CYP2C8 et du CYP2C9) ont augmenté respectivement de 20% et de 3% après l'administration concomitante de la rosiglitazone avec Scemblix 40 mg deux fois par jour. L'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone ont augmenté respectivement de 24% et de 2% après l'administration concomitante avec Scemblix 80 mg une fois par jour. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Substrats du CYP2C9
L'utilisation concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP2C9 (warfarine) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax de la S-warfarine de 41% et 8%, respectivement, chez des volontaires sains recevant 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
L'utilisation concomitante d'asciminib à une dose de 80 mg une fois par jour devrait augmenter l'ASCinf et la Cmax de la S-warfarine de 52% et 4%, respectivement.
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne ou la warfarine (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
Substrats de l'OATP1B, de la BCRP ou des deux protéines de transport
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'utilisation concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de l'OATP1B (pravastatine) entraînerait une augmentation de la Cmax de la pravastatine de 43% et de 63% et à une augmentation de l'ASCinf de 37% et de 51%.
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'utilisation concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de l'OATP1B, du CYP3A4 et de la P-gp (atorvastatine) entraînerait une augmentation de la Cmax de l'atorvastatine de 97% et de 143% et à une augmentation de l'ASCinf de 81% et de 122%.
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'utilisation concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de la BCRP (sulfasalazine) entraînerait une augmentation de la Cmax de la sulfasalazine de 334% et de 342% et à une augmentation de l'ASCinf de 333% et de 340%.
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'utilisation concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de la BCRP et de l'OATP1B (rosuvastatine) entraînerait une augmentation de la Cmax de la rosuvastatine de 453% et de 530% et à une augmentation de l'ASCinf de 190% et de 202%.
La prudence est recommandée en cas d'utilisation simultanée de Scemblix et de substrats de l'OATP1B, de la BCRP ou des deux protéines de transports, auxquels appartiennent entre autres la sulfasalazine, le méthotrexate, la pravastatine, l'atorvastatine, la pitavastatine, la rosuvastatine et la simvastatine. Il convient de prendre en compte les réductions de doses des substrats de l'OATP1B et de la BCRP recommandées dans les informations professionnelles respectives de chaque substance.
L'utilisation simultanée de Scemblix et de rosuvastatine doit être évitée et d'autres statines doivent être envisagées en remplacement. Si cette utilisation simultanée ne peut être évitée, la dose de rosuvastatine doit être réduite conformément aux recommandations des informations professionnelles de cette substance.
Substrats de la P-gp présentant un indice thérapeutique étroit
Les modèles PBPK prédisent que l'administration concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour et de 80 mg une fois par jour avec un substrat de la P-gp tel que la digoxine augmenterait la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la digoxine de respectivement 30% et 38% et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASCinf) de respectivement 20% et 22%. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix avec des substrats de la P-gp connus pour présenter un indice thérapeutique étroit, comme la digoxine, le dabigatran et la colchicine.
Agents allongeant l'intervalle QT
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix et de médicaments connus pour augmenter le risque de torsades de pointes, y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone ou la moxifloxacine (voir «Pharmacocinétique»).
Interactions avec les aliments
La biodisponibilité de l'asciminib diminue en cas d'ingestion de nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses
Enzymes CYP450 et UGT
In vitro, l'asciminib inhibe de manière réversible le CYP3A4/5, le CYP2C9 et l'UGT1A1 aux concentrations plasmatiques atteintes avec une dose journalière totale de 80 mg.
Transporteur
L'asciminib est un substrat de la BCRP et de la P-gp. L'asciminib inhibe la BCRP, la P-gp, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1 avec des valeurs de Ki de 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 et 3,41, respectivement, dans la plage micromolaire. Compte tenu des informations issues des modèles PBPK, l'asciminib augmente l'exposition aux substrats de l'OATP1B et de la BCRP (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de Scemblix avec un médicament qui est un substrat de la P-gp peut entraîner une augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. Dans ce cas, des changements minimes de concentration peuvent entraîner de graves toxicités.
Différentes voies métaboliques
L'asciminib est métabolisé par plusieurs voies, dont les enzymes CYP3A4, UGT2B7 et UGT2B17, et la sécrétion biliaire par le transporteur BCRP.
Les médicaments qui inhibent ou induisent plusieurs voies métaboliques peuvent modifier l'exposition à Scemblix.
L'asciminib inhibe plusieurs voies métaboliques, entre autres CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp et BCRP. Scemblix peut donc augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces voies métaboliques (voir «Interactions»).
Grossesse, allaitement
Traitement des femmes en âge de procréer/contraception
Il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes avant le début du traitement par Scemblix.
Les femmes en âge de procréer, sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace (méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1%) pendant le traitement par Scemblix ainsi que pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose.
Grossesse
En l'absence d'études menées chez la femme enceinte, il n'est pas possible de se prononcer sur les risques liés au médicament.
Des études de reproduction animale chez des rates et des lapines gravides ont montré que l'administration orale d'asciminib pendant l'organogenèse induisait une embryotoxicité, une fœtotoxicité et des malformations (voir «Données précliniques»). L'asciminib est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de contraceptifs. Si Scemblix est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Scemblix, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. (voir «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
On ne sait pas si l'asciminib ou ses métabolites passent dans le lait maternel après l'utilisation de Scemblix. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'asciminib sur l'enfant allaité ou sur la lactation.
En raison du risque d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Scemblix et pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Scemblix sur la fertilité humaine.
Dans l'étude de fertilité chez le rat, l'asciminib n'a pas eu d'effet sur la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir section «Données précliniques/Fertilité»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Scemblix n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il est toutefois recommandé aux patients qui éprouvent des vertiges, de la fatigue ou d'autres effets indésirables ayant une influence potentielle sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines de s'abstenir de ces activités tant que les effets indésirables persistent (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité général de l'asciminib a été évalué chez 356 patients atteints de LMC Ph+. Dans l'ensemble de données regroupées de l'étude pivot de phase III A2301 (posologie de 40 mg deux fois par jour) et de l'étude de phase I X2101, la durée médiane d'exposition à l'asciminib était de 167 semaines (fourchette de 0,1 à 439 semaines).
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥20%), chez les patients recevant Scemblix ont été les douleurs musculosquelettiques (38,8%), les infections des voies respiratoires supérieures (29,5%), la fatigue (28,9%), la thrombopénie (28,1%), les céphalées (26,4%), l'arthralgie (24,4%), l'augmentation des enzymes pancréatiques (23%), la diarrhée (22,5%), les douleurs abdominales (22,2%), l'éruption cutanée (21,6%), l'hypertension (20,8%) et les nausées (20,8%). Les effets indésirables médicamenteux de grade ≥3 les plus fréquents (incidence ≥5%) chez les patients recevant Scemblix étaient la thrombopénie (18,5%), la neutropénie (15,7%), l'augmentation des enzymes pancréatiques (12,9%), l'hypertension (11,2%) et l'anémie (5,3%).
Des effets indésirables médicamenteux graves sont survenus chez 12,4% des patients sous Scemblix.
Les effets indésirables médicamenteux graves les plus fréquents (incidence ≥1%) étaient l'épanchement pleural (2,5%), l'infection des voies respiratoires inférieures (2,2%), la thrombopénie (1,7%), la fièvre (1,4%), la pancréatite (1,1%), les douleurs abdominales (1,1%), les douleurs thoraciques non cardiaque (1,1%) et les vomissements (1,1%).
Liste des effets indésirables médicamenteux
Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100); «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rare» (< 1/10 000).
Tableau 3 Effets indésirables médicamenteux observés dans les études cliniques avec Scemblix
Effets indésirables médicamenteux | Catégorie de fréquence1 (N = 356) Tous grades |
Infections et infestations |
Infection des voies respiratoires supérieures2 | Très fréquent (29,5%) |
Infection des voies respiratoires inférieures3 | Fréquent |
Grippe | Fréquent |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Thrombopénie4 | Très fréquent (28,1%) |
Neutropénie5 | Très fréquent (19,7%) |
Anémie6 | Très fréquent (13,2%) |
Neutropénie fébrile | Occasionnel |
Affections du système immunitaire |
Hypersensibilité | Occasionnel |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Dyslipidémie7 | Très fréquent (11,5%) |
Appétit diminué | Fréquent |
Affections du système nerveux |
Céphalées | Très fréquent (26,4%) |
Sensation vertigineuse | Très fréquent (14,9%) |
Affections oculaires |
Vision trouble | Fréquent |
Sécheresse oculaire | Fréquent |
Affections cardiaques |
Palpitations | Fréquents |
QT allongé à l'électrocardiogramme | Fréquent |
Affections vasculaires |
Hypertension8 | Très fréquent (20,8%) |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Dyspnée | Très fréquent (10,1%) |
Toux | Très fréquent (15,4%) |
Épanchement pleural | Fréquent |
Douleur thoracique non cardiaque | Fréquent |
Affections gastro-intestinales |
Augmentation des enzymes pancréatiques9 | Très fréquent (23%) |
Vomissements | Très fréquent (18%) |
Diarrhées | Très fréquent (22,5%) |
Nausées | Très fréquent (20,8%) |
Douleurs abdominales10 | Très fréquent (22,2%) |
Pancréatite11 | Fréquent |
Affections hépatobiliaires |
Enzymes hépatiques augmentées12 | Très fréquent (16,9%) |
Bilirubine sanguine augmentée13 | Fréquent |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash cutané14 | Très fréquent (21,6%) |
Prurit | Très fréquent (12,6%) |
Urticaire | Fréquent |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif |
Douleurs musculosquelettiques15 | Très fréquent (38,8%) |
Arthralgie | Très fréquent (24,4%) |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatigue16 | Très fréquent (28,9%) |
Oedème17 | Très fréquent (11%) |
Fièvre18 | Très fréquent (10,7%) |
Investigations |
Créatine phosphokinase sanguine augmentée | Fréquent |
1Fréquence basée sur le pool de sécurité (A2301 et X2101) pour les effets indésirables médicamenteux de Scemblix tous grades confondus (N = 356). 2Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, pharyngite et rhinite; 3Les infections des voies respiratoires inférieures comprennent: pneumonie, bronchite et trachéobronchite; 4La thrombopénie comprend: thrombopénie et numération plaquettaire diminuée; 5La neutropénie comprend: neutropénie et numération des neutrophiles diminuée; 6L'anémie comprend: anémie, hémoglobine diminuée et anémie normocytaire; 7La dyslipidémie comprend: hypertriglycéridémie, cholestérol sanguin élevé, hypercholestérolémie, triglycérides sanguins élevés, hyperlipidémie et dyslipidémie; 8L'hypertension comprend: hypertension et pression artérielle élevée; 9Les enzymes pancréatiques élevées comprennent: lipase élevée, amylase élevée et hyperlipasémie; 10La douleur abdominale comprend: douleurs abdominales et douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, 11La pancréatite comprend: pancréatite et pancréatite aiguë; 12Les enzymes hépatiques élevées comprennent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, transaminases augmentées et hypertransaminasémie; 13La bilirubine sanguine élevée comprend: bilirubine sanguine augmentée, bilirubine conjuguée augmentée et hyperbilirubinémie; 14Le rash comprend: rash, rash maculopapuleux et rash prurigineux; 15La douleur musculosquelettique comprend: extrémités douloureuses, dorsalgie, myalgie, douleur osseuse, douleur musculosquelettique, cervicalgie, douleur thoracique concernant les muscles squelettiques et troubles musculosquelettiques; 16La fatigue comprend: fatigue et asthénie; 17 L'œdème comprend: œdème et œdème périphérique, 18La fièvre comprend: fièvre et température corporelle élevée. |
Une diminution des taux de phosphate est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 17,9% (tous grades confondus) et 7,1% (grade 3/4) des 156 patients recevant Scemblix à la dose de 40 mg deux fois par jour.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Myélosuppression
Une thrombopénie est survenue chez 100 des 356 (28,1%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grade 3 et 4 ayant été rapportés chez 24 (6,7%) et 42 (11,8%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une thrombopénie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux était de 6,14 semaines (plage: 0,14 à 64,14 semaines) avec une durée médiane d'effet indésirable médicamenteux de 2 semaines (IC à 95%, plage: 1,43 à 2 semaines). Parmi les 100 patients atteints de thrombopénie, Scemblix a été arrêté définitivement chez 9 (2,5%) d'entre eux, tandis que chez 44 patients (12,4%), Scemblix a été temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable médicamenteux.
Une neutropénie est survenue chez 70 des 356 (19,7%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grade 3 et 4 ayant été rapportés chez 26 (7,3%) et 30 (8,4%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une neutropénie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux était de 6,14 semaines (plage: 0,14 à 180,1 semaines) avec une durée médiane d'effet indésirable médicamenteux de 2 semaines (IC à 95%, plage: 1,43 à 2,14 semaines). Parmi les 70 patients atteints de neutropénie, Scemblix a été arrêté définitivement chez 6 (1,7%) d'entre eux, tandis que chez 33 patients (9,3%), Scemblix a été temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable médicamenteux.
Une anémie est survenue chez 47 des 356 (13,2%) patients traités par Scemblix, avec des effets indésirables médicamenteux de grade 3 chez 19 (5,3%) patients. Chez les patients présentant une anémie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux était de 30,43 semaines (plage: 0,43 à 207 semaines) avec une durée médiane d'effets indésirable médicamenteux de 0,86 semaine (IC à 95%, plage: 0,29 à 1,71 semaine). Parmi les 47 patients souffrant d'anémie, 2 (0,6%) ont vu leur traitement par Scemblix temporairement suspendu en raison des effets indésirables médicamenteux.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
L'expérience en matière de surdosage de Scemblix est limitée. Dans les études cliniques, Scemblix a été utilisé à des doses allant jusqu'à 280 mg deux fois par jour sans signe d'augmentation de la toxicité. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01EA06
Mécanisme d'action
L'asciminib est un inhibiteur oral et puissant de la tyrosine kinase ABL/BCR::ABL1. L'asciminib inhibe l'activité de la kinase ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1 en ciblant spécifiquement la poche de liaison au myristate de l'ABL.
Pharmacodynamique
In vitro, l'asciminib inhibe l'activité tyrosine kinase d'ABL1 à des valeurs moyennes de CI50 inférieures à 3 nanomolaires. Dans des cellules cancéreuses provenant de patients, l'asciminib inhibe spécifiquement la prolifération des cellules contenant BCR::ABL1 avec des valeurs de CI50 comprises entre 1 et 25 nanomolaires. Dans des cellules exprimant la forme sauvage de BCR::ABL1, l'asciminib inhibe la croissance cellulaire avec des valeurs moyennes de CI50 de 0,61 ± 0,21 nanomolaire.
Dans des modèles de xénogreffe murine de LMC, l'asciminib a inhibé de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs portant la forme sauvage de BCR::ABL1, une régression tumorale étant observée à des doses supérieures à 7,5 mg/kg deux fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
Le traitement par Scemblix a été associé à un allongement de l'intervalle QT dépendant de l'exposition. La corrélation entre la concentration d'asciminib et la variation moyenne maximale estimée de l'intervalle QT avec correction selon Fridericia (ΔQTcF) par rapport à la valeur initiale a été étudiée chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ recevant Scemblix à des doses de 10 à 280 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. Le ΔQTcF moyen estimé était de 3,35 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,43 ms) pour la dose de 40 mg de Scemblix deux fois par jour et 3,64 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,68 ms) pour la dose de 80 mg une fois par jour.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde à chromosome Philadelphie positif en phase chronique (LMC Ph+ - PC), en cas d'échec du traitement ou d'intolérance à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase, ont été évaluées dans l'étude multicentrique de phase III, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert ASCEMBL.
La résistance au dernier ITK a été définie comme suit:
·Absence de réponse hématologique ou cytogénétique après 3 mois
·BCR::ABL1 selon l'échelle internationale [IS] > 10% après 6 mois ou plus tard
·> 65% de métaphases Philadelphie positives (Ph+) après 6 mois ou > 35% après 12 mois ou plus tard
·Perte de la réponse hématologique complète (RHC), de la réponse cytogénétique partielle (RCyP), de la réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de la réponse moléculaire majeure (RMM) à n'importe quel moment
·Nouvelles mutations de BCR::ABL1 susceptibles d'entraîner une résistance au médicament à l'étude ou un développement clonal dans les métaphases Ph+ à n'importe quel moment.
L'intolérance au dernier ITK a été définie comme des toxicités non hématologiques qui n'ont pas répondu à un traitement optimal ou des toxicités hématologiques qui sont réapparues après une réduction de la posologie à la dose la plus faible recommandée.
Dans cette étude, 233 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et stratifiés selon leur statut de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à l'inclusion pour recevoir soit Scemblix 40 mg deux fois par jour (N = 157), soit du bosutinib 500 mg une fois par jour (N = 76). Les données cliniques sont limitées pour la posologie de 80 mg une fois par jour. Les analyses pharmacologiques indiquent qu'il existe un profil clinique comparable pour les deux posologies. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à une toxicité inacceptable ou un échec du traitement. Les patients chez qui une mutation T315I ou V299L était connue à un moment quelconque avant le début de l'étude n'ont pas été inclus dans l'étude ASCEMBL.
Les patients atteints de LMC Ph+ - PC étaient à 51,5% des femmes et à 48,5% des hommes, avec un âge médian de 52 ans (plage: 19 à 83 ans). Sur les 233 patients, 18,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 2,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (74,7%), asiatiques (14,2%) et noirs (4,3%). Sur les 233 patients, 80,7% et 18% avaient un statut de performance selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou de 1, respectivement. La proportion de patients ayant reçu auparavant 2, 3, 4, 5 lignes de traitement par ITK ou plus était de 48,1%, 31,3%, 14,6% et 6%, respectivement. La durée médiane du traitement était de 156 semaines (plage: 0,1 à 256,3 semaines) chez les patients recevant Scemblix et 30,5 semaines (plage: 1 à 239,3 semaines) chez les patients recevant du bosutinib.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR) à 24 semaines, le taux de MMR à 96 semaines étant le critère d'évaluation secondaire déterminant. Le taux de MMR est défini comme un ratio BCR::ABL1 ≤0,1% selon l'International Scale [IS]. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de rémission cytogénétique complète (RCyC) à 24 et 96 semaines, défini par l'absence de métaphases Philadelphie positives dans la moelle osseuse avec un minimum de 20 métaphases examinées.
Les principaux résultats concernant l'efficacité obtenus dans le cadre de l'étude ASCEMBL sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC Ph+ - PC précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ASCEMBL)
| Scemblix 40 mg
deux fois par jour | Bosutinib 500 mg
une fois par jour | Différence
(IC à 95%) | Valeur p |
Taux MMR, % (IC à 95%) après 24 semaines | N = 157 25,48
(18,87; 33,04) | N = 76 13,16
(6,49; 22,87) | 12,241
(2,19; 22,30) | 0,0292 |
Taux MMR, % (IC à 95%) après 96 semaines | N = 157 37,58,
(29,99; 45,65) | N = 76 15,79
(8,43; 25,96) | 21,741
(10,53, 32,95) | 0,0012 |
Taux RCyC, % (IC à 95%) après 24 semaines | N = 1033 40,78
(31,20; 50,9) | N = 623 24,19
(14,22; 36,74) | 17,3 (3,62; 30,99) | non testé formellement |
Taux RCyC, % (IC à 95%) après 96 semaines | N = 1033 39,81
(30,29; 49,92) | N = 623 16,13
(8,02; 27,67) | 23,87 (10,30; 37,43) | non testé formellement |
1En cas d'ajustement selon le statut de rémission cytogénétique complète à l'inclusion 2Test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon le statut de rémission cytogénétique complète à l'inclusion 3Analyse RCyC basée sur les patients qui n'étaient pas en RCyC à l'inclusion |
Dans l'étude ASCEMBL, une ou plusieurs mutations de BCR::ABL1 ont été détectées à l'inclusion chez 12,7% des patients traités par Scemblix et chez 13,2% des patients sous bosutinib. Une MMR à 24 semaines a été observée chez 35,3% et 24,8% des patients recevant Scemblix, respectivement avec et sans mutation de BCR::ABL1 à l'inclusion.
Patients âgés
Dans l'étude ASCEMBL, 44 des 233 patients (18,9%) étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 6 (2,6%) étaient âgés de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence de sécurité ou d'efficacité de Scemblix n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes. Le nombre de patients âgés de 75 ans ou plus n'est pas suffisant pour évaluer s'il existe des différences en termes de sécurité ou d'efficacité.
Pédiatrie
Aucune étude de sécurité ni d'efficacité n'a été menée auprès d'enfants et d'adolescents de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique
Absorption
L'asciminib est rapidement absorbé, les taux plasmatiques maximaux (Tmax) médians étant atteints 2 à 3 heures après l'administration orale, quelle que soit la dose. La moyenne géométrique (géoCV%) de la Cmax à l'état d'équilibre est de 1781 ng/ml (23%) et 793 ng/ml (49%) après utilisation de Scemblix à une dose de 80 mg une fois par jour et de 40 mg deux fois par jour, respectivement. La moyenne géométrique (géoCV%) de l'ASCtau est de 5262 ng*h/ml (48%) après utilisation de Scemblix à une dose de 40 mg deux fois par jour. Selon les calculs de modélisation, l'absorption de l'asciminib est estimée à environ 100%, tandis que sa biodisponibilité est d'environ 73%.
La biodisponibilité de l'asciminib peut être diminuée par l'utilisation concomitante de médicaments par voie orale contenant de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine comme excipient. L'utilisation concomitante d'une dose répétée d'itraconazole en solution buvable contenant de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine, à raison d'un total de 8 g par dose, avec une dose d'asciminib de 40 mg a entraîné une diminution de 40,2% de l'ASCinf de l'asciminib chez des volontaires sains.
Influence de la consommation de nourriture
L'ingestion de nourriture diminue la biodisponibilité de l'asciminib, un repas riche en graisses ayant un impact plus important sur la pharmacocinétique de l'asciminib qu'un repas pauvre en graisses. L'ASC et la Cmax de l'asciminib sont réduites de 62,3% et 68,2% respectivement lors d'un repas riche en graisses et de 30% et 34,8% respectivement lors d'un repas pauvre en graisses, par rapport à une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Distribution
Le volume de distribution apparent de l'asciminib à l'état d'équilibre est de 111 l, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. L'asciminib est principalement distribué dans le plasma avec un rapport sang/plasma moyen de 0,58, quelle que soit la dose. L'asciminib est lié à 97,3% aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de la dose.
Métabolisme
L'asciminib est principalement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A4 et par glucuronidation médiée par l'UGT2B7 et l'UGT2B17. L'asciminib est le principal composant circulant dans le plasma (92,7% de la dose utilisée).
Élimination
L'asciminib est principalement excrété dans les fèces, seule une petite partie étant éliminée par les reins. 80 et 11% de la dose d'asciminib ont été respectivement retrouvés dans les fèces et l'urine de volontaires sains après administration orale d'une dose unique de 80 mg d'asciminib marqué au [14C]. L'excrétion de l'asciminib inchangé dans les fèces représente 56,7% de la dose ingérée. L'asciminib est éliminé par sécrétion biliaire via la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
La clairance orale totale (CL/F) de l'asciminib est de 6,31 l/heure, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d'accumulation de l'asciminib est de 5,2 heures aux doses de 40 mg deux fois par jour et de 80 mg une fois par jour.
Linéarité/non-linéarité
L'asciminib présente une augmentation légèrement plus que proportionnelle à la dose en termes d'exposition à l'état d'équilibre (ASC et Cmax) sur la plage de doses de 10 à 200 mg administrées une ou deux fois par jour.
La moyenne géométrique du rapport d'accumulation est environ deux fois plus élevée, quelle que soit la dose. L'état d'équilibre est atteint en trois jours à la dose de 40 mg deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'exposition systémique à l'asciminib n'est pas influencée de manière cliniquement significative par le sexe, l'âge (20 à 88 ans), l'appartenance ethnique ou le poids corporel (42 à 184 kg).
Troubles de la fonction hépatique
Une étude spécifique sur les troubles de la fonction hépatique a été menée, incluant chaque fois 8 participants ayant une fonction hépatique normale, un trouble léger de la fonction hépatique (score Child-Pugh A de 5 à 6), un trouble modéré de la fonction hépatique (score Child-Pugh B de 7 à 9) ou un trouble sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C de 10 à 15). L'ASCinf de l'asciminib est augmentée de 22%, 3% et 66%, respectivement, chez les participants présentant un trouble de la fonction hépatique léger, modéré ou sévère, par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale, après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg de Scemblix (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Une étude spécifique sur les troubles de la fonction rénale a été menée avec 6 participants présentant une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire absolu [DFGa] ≥90 ml/min) et 8 participants présentant des troubles graves de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse (DFGa de 15 à < 30 ml/min). L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib sont augmentées de 56% et 8%, respectivement, chez les participants présentant un trouble grave de la fonction rénale par rapport aux participants présentant une fonction rénale normale, après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg de Scemblix (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les modèles pharmacocinétiques de population montrent une augmentation de 11,5% de l'ASC0–24h médiane à l'état d'équilibre de l'asciminib chez les participants présentant un trouble de la fonction rénale léger à modéré par rapport aux participants ayant une fonction rénale normale.
Données précliniques
L'asciminib a fait l'objet d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
Pharmacologie de sécurité
Des effets cardiovasculaires de gravité moyenne (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression systolique, diminution de la pression artérielle moyenne et diminution de la pression pulsée) ont été observés dans des études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien. Chez les chiens, aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé jusqu'à l'exposition libre maximale à l'asciminib de 6,3 micromolaires.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des modifications histopathologiques du foie (hypertrophie centrolobulaire des hépatocytes, légère hyperplasie des canaux biliaires, augmentation des nécroses hépatocytaires isolées et hypertrophie hépatocellulaire diffuse) ont été observées chez le rat et le singe. Ces changements sont survenus à des expositions ASC soit équivalentes (rats), soit 8 à 18 fois supérieures (chiens et singes) à celles obtenues chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour ou 80 mg une fois par jour. Ces changements étaient totalement réversibles.
Une hypertrophie/hyperplasie minime de la muqueuse (augmentation de l'épaisseur de la muqueuse avec allongement fréquent des villosités) s'est produite dans le duodénum de rats à des expositions ASC 30 et 22 fois supérieures à celles atteintes chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour et 80 mg une fois par jour, respectivement. Ces changements étaient totalement réversibles.
Une hypertrophie minimale ou légère des glandes surrénales et une réduction légère à modérée de la vacuolisation dans la zone fasciculée sont survenues à des expositions ASC soit équivalentes (singes), soit 19 à 13 fois supérieures (rats) à celles observées chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour ou 80 mg une fois par jour. Ces changements étaient totalement réversibles.
Carcinogénicité et mutagénicité
L'asciminib n'a pas montré de potentiel mutagène, clastogène ou aneugène, ni in vitro ni in vivo.
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats, des modifications de prolifération non néoplasiques ont été observées chez les femelles sous forme d'une hyperplasie des cellules de Sertoli ovariennes à partir d'une dose de 30 mg/kg/jour. À la dose maximale testée de 66 mg/kg/jour, des tumeurs bénignes des cellules de Sertoli ovariennes ont été observées chez les rates. Les expositions à l'asciminib mesurées par l'ASC à une posologie de 66 mg/kg/jour ont été généralement 8 fois et 5 fois plus élevées chez les rates que chez les patients ayant reçu respectivement une dose de 40 mg deux fois par jour ou une dose de 80 mg une fois par jour. Chez les rats mâles en revanche, aucune néoplasie et aucune hyperplasie n'ont été constatées en lien avec l'asciminib, quelle que soit la dose.
La pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études de développement embryo-fœtal, des femelles gravides ont reçu pendant l'organogenèse des doses orales d'asciminib de 25, 150 et 600 mg/kg/jour chez le rat et de 15, 50 et 300 mg/kg/jour chez le lapin.
Dans des études sur le développement embryo-fœtal, on a observé chez le rat une légère augmentation des malformations fœtales (anasarques et malformations cardiaques) ainsi qu'une augmentation des variantes viscérales et squelettiques. Chez le lapin, une incidence accrue de résorptions indiquant une mortalité embryo-fœtale et une faible incidence de malformations cardiaques indiquant une tératogénicité ont été observées. Chez le rat, pour une NOAEL fœtale de 25 mg/kg/jour, les expositions ASC étaient égales ou inférieures à celles obtenues chez des patients recevant une dose de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour. Chez le lapin, pour une NOAEL fœtale de 15 mg/kg/jour, les expositions ASC correspondaient à celles obtenues chez des patients recevant une dose de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour, ou étaient inférieures.
Fertilité
À des doses de 200 mg/kg/jour, un léger effet sur la motilité et le nombre de spermatozoïdes masculins a été observé, probablement à des expositions ASC 19 et 13 fois supérieures à celles obtenues chez des patients recevant respectivement 40 mg deux fois par jour et 80 mg une fois par jour.
Phototoxicité
Chez la souris, l'asciminib a présenté des effets phototoxiques dose-dépendants à partir de 200 mg/kg/jour. Pour une NOAEL de 60 mg/kg/jour, l'exposition basée sur la Cmax dans le plasma était respectivement 15 et 6 fois supérieure à l'exposition chez des patients recevant 40 mg deux fois par jour et 80 mg une fois par jour.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
68441 (Swissmedic)
Présentation
Boîte de 60 comprimés pelliculés de 20 ou 40 mg d'asciminib [A].
Titulaire de l’autorisation
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz
Mise à jour de l’information
Avril 2024