AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Vabysmo^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principio attivo

Faricimabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

L-histidinum, acidum aceticum, L-methioninum, polysorbatum 20 (da mais modificato con tecnologia genetica), natrii chloridum, saccharum (da barbabietola da zucchero modificata con tecnologia genetica), aqua ad iniectabile.

Una dose singola (0,05 ml di soluzione iniettabile) contiene 0,028 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Flaconcino con soluzione iniettabile per uso intravitreale.

Un millilitro (ml) di Vabysmo soluzione iniettabile contiene 120 mg di faricimab (120 mg/ml).

Vabysmo soluzione iniettabile è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a gialla-brunastra in un flaconcino di vetro monodose che contiene 28,8 mg di faricimab in 0,24 ml di soluzione, da cui si ottiene una quantità di soluzione iniettabile pari a 0,05 ml, che contiene 6 mg di faricimab come dose singola.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all'età (nAMD).

Trattamento dell'edema maculare diabetico (DME).

Trattamento dell'edema maculare conseguente a un'occlusione venosa retinica (occlusione venosa retinica di branca [BRVO] e occlusione venosa retinica centrale [CRVO]).

Posologia/Impiego

Generalità

Solo per iniezione intravitreale Vabysmo deve essere somministrato da un medico qualificato con esperienza nell'iniezione intravitreale. Ogni flaconcino monodose è destinato al trattamento di un solo occhio.

Trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all'età (nAMD)

La dose raccomandata di Vabysmo è di 6 mg (0,05 ml) somministrati mediante iniezione intravitreale con un intervallo di 4 settimane tra un'iniezione e l'altra (circa ogni 28 ± 7 giorni ossia una volta al mese) per le prime 4 dosi. In seguito il trattamento può essere personalizzato nell'ambito di uno schema di trattamento T&E («treat-and-extend»). A seconda della valutazione medica dello spessore retinico centrale (Central Subfield Thickness, CST) e/o dell'acuità visiva dei singoli pazienti, l'intervallo tra le dosi può essere prolungato a un massimo di 16 settimane (4 mesi).

In caso di peggioramento del CST e/o dell'acuità visiva, si deve ridurre nuovamente di conseguenza l'intervallo tra le somministrazioni (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti, Farmacodinamica»).

In alcuni pazienti possono essere necessarie iniezioni ogni 4 settimane (circa ogni 28 ± 7 giorni ossia una volta al mese).

Il monitoraggio tra le visite per la somministrazione delle dosi dovrebbe essere effettuato in base alle condizioni del paziente e al giudizio del medico.

Edema maculare diabetico (DME)

La dose raccomandata di Vabysmo è di 6 mg (0,05 ml) somministrati mediante iniezione intravitreale con un intervallo di 4 settimane tra un'iniezione e l'altra (circa ogni 28 ± 7 giorni ossia una volta al mese) per le prime 4 dosi. In seguito il trattamento può essere personalizzato nell'ambito di uno schema di trattamento T&E («Treat-and-extend»). A seconda della valutazione medica del CST e/o dell'acuità visiva dei singoli pazienti, l'intervallo tra le dosi può essere prolungato a un massimo di 16 settimane (4 mesi). In caso di peggioramento del CST e/o dell'acuità visiva, si deve ridurre nuovamente di conseguenza l'intervallo tra le somministrazioni (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacodinamica»).

Il monitoraggio tra le visite per la somministrazione delle dosi deve essere effettuato in base alle condizioni del paziente e secondo il giudizio del medico, non è tuttavia necessario il monitoraggio mensile tra le iniezioni.

Edema maculare in seguito a un'occlusione venosa retinica (BRVO e CRVO)

La dose raccomandata di Vabysmo è di 6 mg (0,05 ml) per iniezione intravitreale a intervalli di 4 settimane ciascuno (ogni 28 ± 7 giorni circa, ovvero una volta al mese); tre o più iniezioni mensili successive possono essere necessarie per raggiungere l'acuità visiva massima e/o affinché non sia più riconoscibile alcuna attività della malattia. In seguito il trattamento può essere personalizzato nell'ambito di uno schema di trattamento T&E («Treat-and-extend»). A seconda di come il medico giudica il CST e/o l'acuità visiva del singolo paziente l'intervallo fra i trattamenti può essere prolungato. In caso di peggioramento del CST e/o dell'acuità visiva, l'intervallo fra i trattamenti deve essere accorciato di conseguenza e il nuovo prolungamento dell'intervallo fra i trattamenti deve essere valutato accuratamente dopo la stabilizzazione (cfr. «Proprietà/effetti, Farmacodinamica»). Non sono stati studiati intervalli fra le somministrazioni con più di 4 mesi tra un'iniezione e l'altra.

Il monitoraggio tra le visite per la somministrazione della dose va effettuato in base alle condizioni del paziente e al giudizio del medico, non è tuttavia necessario un monitoraggio mensile tra le iniezioni.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si consiglia di documentare, ad ogni trattamento, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Durata della terapia

Vabysmo è destinato alla terapia di lunga durata.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di Vabysmo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Vabysmo nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Non è però necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici con Vabysmo nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Non è però necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei sei studi clinici di fase III, circa il 58% (1496/2571) dei pazienti che dopo la randomizzazione ha ricevuto un trattamento con Vabysmo era di età ≥65 anni. L'analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un effetto dell'età sulla farmacocinetica oculare di faricimab, che tuttavia non è stato classificato come clinicamente significativo. In questi studi non si sono riscontrate differenze sostanziali a livello dell'efficacia o della sicurezza di faricimab con l'aumentare dell'età. Nei pazienti di età ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. la rubrica la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vabysmo nei pazienti pediatrici non sono state studiate.

Gruppi di pazienti speciali

Non sono necessari aggiustamenti particolari della dose in nessuna delle popolazioni studiate (ad es. nelle persone anziane o per sesso o provenienza etnica differenti).

Somministrazione ritardata della dose

Se un'iniezione viene saltata o effettuata in ritardo, il paziente deve essere esaminato dal medico alla visita immediatamente successiva. In seguito il trattamento va proseguito secondo il giudizio del medico.

Se i parametri visivi e/o anatomici indicano che il paziente non trae beneficio da un proseguimento del trattamento, Vabysmo deve essere interrotto.

Modo di somministrazione

Vabysmo va ispezionato visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore.

Subito dopo l'iniezione intravitreale va sorvegliato nei pazienti un eventuale aumento della pressione intraoculare, ad esempio mediante controllo della perfusione nella testa del nervo ottico o mediante tonometria. È necessario avere a disposizione un'attrezzatura sterile per paracentesi.

Dopo l'iniezione intravitreale i pazienti vanno sollecitati a riferire immediatamente qualsiasi sintomo che indichi endoftalmite (ad es. perdita di visus, dolori oculari, arrossamento oculare, fotofobia, disturbi della vista).

Le istruzioni per l'uso contengono un'introduzione dettagliata alla somministrazione di Vabysmo (cfr. la rubrica «Istruzioni per l'uso»).

Controindicazioni

Vabysmo è controindicato nei pazienti con infezione oculare o perioculare.

Vabysmo è controindicato nei pazienti con infiammazione intraoculare in atto.

Vabysmo è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a faricimab o a una delle sostanze ausiliarie. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi con eruzione cutanea, prurito, orticaria, eritema o grave infiammazione intraoculare.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni conseguenti all'iniezione intravitreale

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Vabysmo, sono state associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco di retina regmatogeno, lacerazione della retina e cataratta traumatica iatrogena. Nel somministrare Vabysmo vanno utilizzate sempre tecniche di iniezione sterili adeguate. I pazienti vanno sollecitati a riferire immediatamente sintomi, quali dolori, perdita di visus, fotofobia, visione offuscata, mosche volanti o arrossamenti che indichino endoftalmite o una delle condizioni sopraccitate, per poter avviare rapidamente un trattamento adeguato.

Nel giro di 60 minuti dalle iniezioni intravitreali, anche quelle con Vabysmo, è stato osservato un aumento transitorio della pressione intraoculare (IOP). Nei pazienti con glaucoma non sufficientemente trattato sono necessarie particolari misure precauzionali (Vabysmo non deve essere iniettato se la IOP è ≥30 mmHg). In ogni caso sono da controllare sia la pressione intraoculare che la perfusione della testa del nervo ottico e/o l'acuità visiva, che se necessario vanno trattate.

Effetti sistemici

Vi sono segnalazioni di effetti indesiderati sistemici, tra cui eventi tromboembolici arteriosi, ed esiste il rischio teorico che questi potrebbero essere associati all'inibizione del VEGF. Negli studi clinici su faricimab è stata constatata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi nei pazienti con nAMD, DME, BRVO e CRVO.

Immunogenicità

Il principio attivo di Vabysmo è una proteina terapeutica. Esiste quindi la possibilità di una reazione immunologica a Vabysmo. I pazienti vanno sollecitati a segnalare qualsiasi segno o sintomo di infiammazione intraoculare, come ad esempio perdita di visus, dolori oculari, aumento della sensibilità alla luce, mosche volanti o arrossamento oculare crescente, dal momento che si può trattare di segni clinici di ipersensibilità.

Trattamento bilaterale

La sicurezza e l'efficacia di Vabysmo utilizzato su entrambi gli occhi non sono state studiate.

Utilizzo concomitante di altri medicamenti anti-VEGF

Non esistono dati sull'utilizzo concomitante di Vabysmo e medicamenti anti-VEGF nello stesso occhio.

Interruzione del trattamento

Nei pazienti seguenti si deve innanzitutto interrompere il trattamento:

·Pazienti con distacco di retina regmatogeno, foro maculare allo stadio 3 o 4, lacerazione retinica; il trattamento va ripreso solo una volta che è stata effettuata la dovuta correzione.

·Pazienti con riduzione, correlata al trattamento, della massima acuità visiva (BCVA) di ≥30 lettere in confronto all'ultima valutazione dell'acuità visiva; il trattamento va continuato non prima della scadenza fissata per il trattamento successivo.

·Pazienti nei quali nel corso dei 28 giorni precedenti è stata effettuata un'operazione intraoculare o ne è programmata una nei 28 giorni successivi; il trattamento va continuato non prima della scadenza fissata per il trattamento successivo.

Lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico

Tra i fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico in seguito a terapia con anti-VEGF nella nAMD, si annovera il distacco di grande estensione e/o massivo dell'epitelio pigmentato. Nei pazienti con fattori di rischio di lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico è pertanto richiesta prudenza se si introduce una terapia con Vabysmo.

Gruppi di pazienti con dati limitati

Esistono solo esperienze limitate relative al trattamento di pazienti affetti da DME con valore HbA1c superiore a 10%, con retinopatia diabetica proliferativa (DR) con rischio elevato, o di pazienti affetti da nAMD, DME, BRVO e CRVO con infezione sistemica in atto. Inoltre non vi è altresì alcuna esperienza nel trattamento con Vabysmo di pazienti affetti da diabete, BRVO e CRVO con ipertensione non controllata. Queste lacune sperimentali devono essere tenute in considerazione dai medici quando trattano tali pazienti.

Abuso di medicamenti e dipendenza

Per Vabysmo non esiste alcuna indicazione riguardo alla possibilità di un utilizzo abusivo o dipendenza.

Ulteriori indicazioni

Vabysmo soluzione iniettabile per uso intravitreale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con Vabysmo.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento con Vabysmo e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose di Vabysmo.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Vabysmo in donne in gravidanza.

In uno studio su scimmie Cynomolgo, non sono stati registrati effetti indesiderati (cfr. la sezione «Tossicità per la riproduzione» nella rubrica «Dati preclinici»).

È stato mostrato che l'inibizione del VEGF provoca malformazioni, riassorbimento embrio-fetale e peso ridotto nel feto. L'inibizione del VEGF ha anche ripercussioni comprovate sullo sviluppo follicolare, la funzionalità del corpo luteo e la fertilità. Non esistono studi specifici sulle ripercussioni dell'inibizione dell'Ang-2 sulla gravidanza. Stando a dati non clinici, l'inibizione dell'Ang-2 può avere ripercussioni paragonabili a quelle dell'inibizione del VEGF. L'esposizione sistemica in seguito a somministrazione oculare di Vabysmo è molto bassa.

Non è noto se faricimab possa attraversare la barriera placentare o essere dannoso per il bambino non ancora nato se somministrato a donne incinte. In ragione del meccanismo d'azione degli inibitori di VEGF e Ang-2 esiste un rischio potenziale per la funzione riproduttiva femminile e lo sviluppo embrio-fetale. Anche se l'esposizione sistemica è molto bassa in seguito a somministrazione oculare, faricimab non dovrebbe essere usato durante la gravidanza, a meno che il trattamento sia necessario in considerazione delle condizioni cliniche della paziente.

Parto

La sicurezza dell'uso di Vabysmo durante il travaglio e il parto non è stata studiata.

Allattamento

Non è noto se Vabysmo sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi delle ripercussioni di Vabysmo sulla produzione del latte o la sua presenza nel latte materno. Dal momento che molti medicamenti passano nel latte materno ed esiste la possibilità di assorbimento e di un impatto dannoso sulla crescita e lo sviluppo del lattante, è richiesta prudenza con l'utilizzo di Vabysmo durante il periodo dell'allattamento. Il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute andrebbe soppesato con tutti i possibili effetti indesiderati di Vabysmo sul lattante e in relazione alla necessità clinica della madre di utilizzare Vabysmo.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione e la fertilità. In uno studio con faricimab a dosi fino a 3 mg/occhio (8–10 volte l'esposizione clinica in base all'AUC) in scimmie Cynomolgo per 6 mesi non sono state registrate ripercussioni sugli organi riproduttivi. L'inibizione del VEGF ha anche ripercussioni comprovate sullo sviluppo follicolare, la funzionalità del corpo luteo e la fertilità. In ragione del meccanismo d'azione degli inibitori di VEGF e Ang-2 esiste un rischio potenziale per la funzione riproduttiva femminile e lo sviluppo embrio-fetale. Poiché l'esposizione sistemica in seguito a somministrazione oculare è bassa, questo rischio viene tuttavia considerato minimo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Vabysmo può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine in ragione di possibili disturbi visivi transitori in seguito all'iniezione intravitreale e della visita oculistica ad essa associata. I pazienti non devono mettersi alla guida di un veicolo né impiegare macchine finché la funzionalità visiva non è completamente ripristinata.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza negli studi clinici

I seguenti dati sulla sicurezza provengono da studi di fase III con controllo attivo (aflibercept).

La popolazione di sicurezza era composta da 4489 pazienti in totale, provenienti da sei studi clinici di fase III (2567 pazienti trattati con Vabysmo; 664 affetti da nAMD, 1262 affetti da DME e 641 con BRVO/CRVO). Gli effetti collaterali più gravi sono stati cataratta grave (0,8%), uveite (0,5%), endoftalmite (0,4%), vitreite (0,4%), lacerazione della retina (0,2%), distacco di retina regmatogeno (0,1%) e cataratta traumatica (< 0,1%).

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente nei pazienti trattati con Vabysmo sono stati cataratta (10%), emorragia congiuntivale (7%), distacco del vitreo (4%), aumento della pressione intraoculare (4%), opacità del cristallino (4%), dolori oculari (3%) e lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico (solo nella nAMD) (3%).

Elenco degli effetti indesiderati

I dati sulla sicurezza qui di seguito comprendono tutti gli effetti indesiderati dei sei studi clinici di fase III nelle indicazioni nAMD, DME, BRVO e CRVO e quelli derivanti dal monitoraggio post-marketing, per i quali esiste la concreta possibilità di un'implicazione causale con il procedimento dell'iniezione o con il medicamento. Le reazioni indesiderate sono classificate secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Riassunto degli effetti indesiderati

^* Effetti indesiderati identificati sulla base di segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato. Poiché questi dati si basano su segnalazioni volontarie da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimarne in maniera affidabile la frequenza.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

In seguito all'uso intravitreale di inibitori del VEGF esiste un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, tra cui ictus e infarto miocardico. Negli studi clinici con Vabysmo in pazienti con nAMD, DME, BRVO e CRVO l'incidenza degli eventi tromboembolici arteriosi è stata bassa. Considerando tutte le indicazioni non è stata osservata alcuna differenza rilevante tra i gruppi trattati con Vabysmo e quelli trattati con un preparato di confronto.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Rari casi di vasculite retinica e/o vasculite occlusiva retinica sono stati riportati nel contesto della sorveglianza post-marketing. Vasculite retinica e vasculite occlusiva retinica sono state riportate anche in pazienti trattati con altre terapie IVT.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati studiati dosaggi più alti di quelli necessari raccomandati per il trattamento. Una posologia eccessiva con un volume di iniezione superiore a quello raccomandato può comportare un aumento della pressione intraoculare.

In caso di posologia eccessiva, la pressione intraoculare deve essere monitorata ed eventualmente trattata, se il medico curante lo considera necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01LA09

Meccanismo d'azione

Faricimab è un anticorpo umanizzato bispecifico del tipo delle immunoglobuline G1 (IgG1), che esercita la sua azione inibendo due vie di segnale distinte mediante la neutralizzazione sia della Ang-2 (angiopoietina-2) che del VEGF-A (fattore di crescita dell'endotelio vascolare A). La Ang-2 provoca instabilità vascolare, promuovendo una destabilizzazione dell'endotelio, la perdita di periciti e l'angiogenesi patologica e aumentando così la permeabilità vascolare e le infiammazioni. Inoltre, rende i vasi sanguigni sensibili all'attività del VEGF-A, potenziando ulteriormente la destabilizzazione vascolare. L'Ang-2 e il VEGF-A aumentano in modo sinergistico la permeabilità vascolare e inducono la neovascolarizzazione. Attraverso l'inibizione sia dell'Ang-2 che del VEGF-A, faricimab riduce la permeabilità vascolare e le infiammazioni, inibisce l'angiogenesi patologica e ripristina la stabilità vascolare.

Farmacodinamica

Nei sei studi di fase III descritti qui di seguito è stata registrata a partire dal giorno 7 una soppressione delle concentrazioni oculari mediane dell'Ang-2 libera e del VEGF-A libero rispetto ai valori basali.

nAMD

Con l'utilizzo di Vabysmo si sono ottenute, tra l'inizio dello studio e la settimana 48, riduzioni dello spessore medio del sottocampo centrale della fovea (Central Subfield Thickness, CST) simili a quelle associate all'utilizzo di aflibercept. La riduzione media del CST tra l'inizio dello studio e le visite di controllo per quanto concerne l'endpoint primario (media delle settimane 40, 44 e 48) negli studi TENAYA e LUCERNE con somministrazione di Vabysmo a intervalli di 8 (q8w), 12 (q12w) o 16 settimane (q16w) è stata pari rispettivamente a -137 μm e -137 μm, contro -129 μm e -131 μm registrati con l'utilizzo di aflibercept. Queste riduzioni medie del CST sono state mantenute per tutto il secondo anno. Vabysmo e aflibercept hanno avuto un effetto paragonabile sulla riduzione del fluido intraretinico (IRF), del fluido sottoretinico (SRF) e del distacco dell'epitelio pigmentato (PED). Nelle visite di controllo relative all'endpoint primario, le percentuali di pazienti senza IRF negli studi TENAYA e LUCERNE sono state pari a 76–82% e 78–85% rispettivamente sotto trattamento con Vabysmo, vs 74–85% e 78–84% rispettivamente sotto trattamento con aflibercept. La percentuale di pazienti senza SRF nei due studi è stata pari a 70–79% e 66–78% rispettivamente sotto trattamento con Vabysmo, vs 66–78% e 62–76% rispettivamente sotto trattamento con aflibercept. La percentuale di pazienti senza PED nei due studi è stata pari a 3–8% e 3–6% rispettivamente sotto trattamento con Vabysmo, vs 8–10% e 7–9% rispettivamente sotto trattamento con aflibercept. Queste riduzioni dell'IRF, dell'SRF e del PED sono state mantenute nel secondo anno (settimana 104 - 108).

In entrambi gli studi, nei pazienti sotto trattamento con Vabysmo e nei pazienti sotto trattamento con aflibercept, alla settimana 48 sono state registrate variazioni paragonabili dell'estensione complessiva delle lesioni dovute a neovascolarizzazione coroideale (CNV) e riduzioni paragonabili dell'estensione della CNV con fuoriuscita di sangue e fluido rispetto all'inizio dello studio.

DME

Sia nello studio YOSEMITE che nello studio RHINE, la riduzione rispetto al valore di partenza del CST medio è risultata numericamente superiore nei pazienti trattati con Vabysmo ogni 8 settimane (q8w) e in quelli che avevano ricevuto Vabysmo con uno schema posologico estendibile fino a q16w, in confronto ad aflibercept q8w dalla settimana 4 alla settimana 100. In entrambi gli studi la percentuale di pazienti senza IRF e senza DME (definita come ottenimento di un CST inferiore a 325 µm [nell'OCT]) nel corso del tempo è stata maggiore in tutti i bracci con Vabysmo rispetto al braccio con aflibercept. In entrambi gli studi è stata registrata una riduzione dell'SRF paragonabile in tutti i bracci di trattamento con Vabysmo e con aflibercept nel corso del tempo. La riduzione media del CST tra l'inizio dello studio e le visite di controllo relative all'endpoint primario (media delle settimane 48, 52 e 56) nello studio YOSEMITE è stata pari a 207 µm e197 µm rispettivamente nei pazienti trattati con Vabysmo con uno schema posologico q8w e in quelli trattati con Vabysmo nell'ambito di uno schema posologico estendibile fino a q16w, in confronto a 170 µm nei pazienti trattati con aflibercept con uno schema q8w; nello studio RHINE i valori corrispondenti sono stati 196 µm, 188 µm e 170 µm. Queste riduzioni medie del CST si sono mantenute senza interruzione durante il secondo anno. Le percentuali di pazienti senza DME nelle visite di controllo relative all'endpoint primario (min–max) sono state, nello studio YOSEMITE nei pazienti trattati con Vabysmo con uno schema q8w e in quelli che avevano ricevuto Vabysmo nell'ambito di uno schema posologico estendibile fino a q16w, 77–87% e 80–82%, in confronto a 64–71% nei pazienti trattati con aflibercept con uno schema q8w; nello studio RHINE le rispettive percentuali erano 85–90%, 83–87% e 71–77%. I risultati si sono mantenuti senza interruzione nel corso del secondo anno.

Le percentuali di pazienti senza IRF alle visite di controllo relative all'endpoint primario (media delle settimane 48, 52 e 56) nello studio YOSEMITE sono state pari a 42–48% e 34–43% rispettivamente nei pazienti trattati con Vabysmo con uno schema posologico q8w e in quelli trattati con Vabysmo nell'ambito di uno schema posologico estendibile fino a q16w, in confronto a 22–25% nei pazienti trattati con aflibercept con uno schema q8w; nello studio RHINE le rispettive percentuali sono state 39–43%, 33–41% e 23–29%. Questi risultati si sono mantenuti senza interruzione nel corso del secondo anno.

BRVO e CRVO

Nell'ambito di studi di fase III su pazienti con occlusione venosa retinica di branca (BRVO; BALATON) e occlusione venosa retinica centrale/occlusione della diramazione della vena centrale della retina (C/HRVO; COMINO), con la somministrazione di Vabysmo ogni 4 settimane (q4w) sono state osservate riduzioni del CST medio tra l'inizio dello studio e la settimana 24 che erano paragonabili a quelle osservate con aflibercept q4w. La riduzione media del CST tra l'inizio dello studio e la settimana 24 è stata pari nello studio BALATON a 311,4 μm con Vabysmo q4w contro 304,4 μm con aflibercept q4w e nello studio COMINO a 461,6 μm con Vabysmo q4w contro 448,8 μm con aflibercept q4w. Le riduzioni del CST si sono mantenute fino alla settimana 72 compresa, quando i pazienti sono stati passati a uno schema di somministrazioni di Vabysmo estendibile fino a q16w.

Le percentuali di pazienti senza IRF, senza SRF e senza edema maculare (definito come il raggiungimento di un CST inferiore a 325 µm) nel corso del tempo fino alla settimana 24 compresa sono state in entrambi gli studi tutte paragonabili tra il braccio con Vabysmo e il braccio con aflibercept. Questi risultati si sono mantenuti fino alla settimana 72, quando i pazienti sono stati passati a uno schema di somministrazioni di Vabysmo estendibile fino a q16w.

Nello studio BALATON, la percentuale di pazienti senza edema maculare alla settimana 24 è stata 95,3% nel braccio con Vabysmo q4w contro 93,9% nel braccio con aflibercept q4w, la percentuale di pazienti senza IRF è stata pari a 72,5% nel braccio con Vabysmo q4w contro 66% nel braccio con aflibercept q4w. La percentuale di pazienti senza SRF è stata pari a 91,3% nel braccio con Vabysmo q4w contro 90,3% nel braccio con aflibercept q4w.

Nello studio COMINO, la percentuale di pazienti senza edema maculare alla settimana 24 è stata 93,7% nel braccio con Vabysmo q4w contro 92% nel braccio con aflibercept q4w, la percentuale di pazienti senza IRF è stata pari a 76,2% nel braccio con Vabysmo q4w contro 70,8% nel braccio con aflibercept q4w. La percentuale di pazienti senza SRF è stata pari a 96,4% nel braccio con Vabysmo q4w contro 93,4% nel braccio con aflibercept q4w.

Efficacia clinica

Trattamento della degenerazione maculare neovascolare correlata all'età (nAMD)

La sicurezza e l'efficacia di faricimab sono state prese in esame in due studi a due bracci, randomizzati (1:1), multicentrici, in doppio cieco (TENAYA e LUCERNE) in pazienti con nAMD messi a confronto con un trattamento con anti-VEGF. Il trattamento (faricimab 6 mg o aflibercept 2 mg) avveniva in entrambi i casi per iniezione intravitreale, inizialmente a intervalli di 4 settimane. Nel braccio aflibercept l'intervallo tra le dosi dopo le prime 3 iniezioni di aflibercept è stato di 8 settimane (q8w) per il resto dello studio. Nel braccio faricimab l'intervallo tra le dosi è stato aggiustato individualmente dopo le prime 4 dosi. L'intervallo definitivo (fisso) tra le dosi è stato di 8 settimane (q8w), 12 settimane (q12w) o al massimo 16 settimane (q16w) in funzione, come definito nel protocollo dello studio, del cambiamento nel CST rilevato da SD-OCT e/o della variazione della BCVA rilevata mediante il punteggio ETDRS per le lettere e la valutazione clinica della presenza/assenza di emorragia maculare da parte del medico curante alla settimana 20 e 24. A partire dalla settimana 60, i pazienti nel braccio Vabysmo sono passati a uno schema posologico estendibile, in cui l'intervallo di dosaggio poteva essere prolungato gradualmente di un massimo di 4 settimane alla volta (fino a q16w) o ridotto gradualmente di un massimo di 8 settimane alla volta (fino a q8w) sulla base di una valutazione oggettiva automatizzata di criteri correlati all'acuità visiva e anatomici predefiniti per l'attività di malattia. I pazienti nel braccio aflibercept hanno mantenuto lo schema di dosaggio q8w per tutta la durata dello studio. Entrambi gli studi hanno avuto una durata di 112 settimane.

Gli studi hanno incluso un totale di 1329 pazienti non precedentemente trattati, 1135 (85%) dei quali hanno partecipato in modo continuativo agli studi fino alla settimana 112. Un totale di 1326 pazienti (664 dei quali nel braccio faricimab) ha ricevuto almeno una dose. L'età media [fascia d'età] della popolazione studiata è stata di 75,9 anni [da 50 a 99 anni].
L'endpoint primario di efficacia era la variazione media del BVCA rispetto al valore di partenza entro il primo anno (in base alla media dei valori alle settimane 40, 44 e 48), determinato con la tavola delle lettere dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) a una distanza di 4 metri. In entrambi gli studi è stata dimostrata l'ipotesi primaria (non inferiorità): i pazienti trattati con Vabysmo a intervalli fino a q16w e i pazienti trattati con aflibercept con schema q8w hanno mostrato nel primo anno una variazione media della BCVA paragonabile rispetto al valore basale. Alla settimana 112 sono stati osservati miglioramenti significativi dell'acuità visiva rispetto al valore basale in entrambi i bracci di trattamento. I risultati dei due studi sono illustrati in dettaglio nelle tabelle 2 e 3 e nella figura 1.

Percentuali di pazienti negli intervalli di trattamento personalizzati alla settimana 48 negli studi TENAYA e LUCERNE:

·q16w: 46%, 45%

·q12w: 34%, 33%

·q8w: 20%, 22%

Percentuali di pazienti negli intervalli di trattamento personalizzati alla settimana 112 negli studi TENAYA e LUCERNE:

·q16w: 59%, 67%

·q12w: 15%, 14%

·q8w: 26%, 19%

Tabella 2: Risultati di efficacia nelle visite di controllo relative all'endpoint primario^a e nel secondo anno^b nello studio TENAYA

^a Media dei valori alle settimane 40, 44 e 48. ^b Media dei valori alle settimane 104, 108, 112.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (massima acuità visiva corretta).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: Metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Tabella 3: Risultati di efficacia nelle visite di controllo relative all'endpoint primario^a e nel secondo anno^b nello studio LUCERNE

^a Media dei valori alle settimane 40, 44 e 48. ^b Media dei valori alle settimane 104, 108, 112.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (massima acuità visiva corretta).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: Metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Figura 1: Studi di fase III aggregati nella nAMD (TENAYA e LUCERNE): Rappresentazione della variazione della BCVA dell'occhio studiato tra la settimana 112 e il valore di partenza: Metodo MMRM (stima primaria) (popolazione ITT)

Sia nello studio TENAYA che nello studio LUCERNE i miglioramenti della BCVA e del CST alla settimana 60 rispetto all'inizio dello studio erano paragonabili in entrambi i bracci di trattamento e coincidevano con quelli alla settimana 48.

I risultati di efficacia in tutti i sottogruppi analizzabili (ad es. in base a età, sesso, provenienza etnica, acuità visiva all'inizio dello studio, tipo di lesione, dimensioni della lesione) in ciascuno studio e anche nell'analisi aggregata sono risultati corrispondenti ai risultati della popolazione totale.

In entrambi gli studi, con la somministrazione di Vabysmo si sono ottenuti miglioramenti clinicamente significativi nel questionario sulla funzionalità visiva del National Eye Institute (National Eye Institute Visual Function Questionnaire o NEI VFQ-25) tra l'inizio dello studio e la settimana 48, che erano paragonabili a quelli ottenuti con l'utilizzo di aflibercept q8w. I pazienti nei bracci con Vabysmo degli studi TENAYA e LUCERNE hanno ottenuto alla settimana 48 un miglioramento di ≥4 punti del risultato combinato del NEI VFQ-25 rispetto al valore iniziale.

Trattamento dell'edema maculare diabetico (DME)

La sicurezza e l'efficacia di faricimab rispetto a un trattamento anti-VEGF in pazienti con DME sono state valutate per un periodo di 2 anni in due studi a 3 bracci, randomizzati (1:1:1), multicentrici, in doppio cieco (YOSEMITE e RHINE). I pazienti nei tre bracci dello studio hanno ricevuto iniezioni intravitreali da 6 mg di faricimab q8w (dopo 6 iniezioni mensili all'inizio del trattamento), 6 mg di faricimab a intervalli tra le iniezioni personalizzati fino a un massimo q16w (dopo 4 iniezioni mensili all'inizio del trattamento) o 2 mg di aflibercept q8w (dopo 5 iniezioni mensili all'inizio del trattamento). Nel braccio faricimab con estensione fino a q16w dell'intervallo tra le dosi, la somministrazione è stata effettuata seguendo uno schema T&E standardizzato. A seconda della variazione del CST rilevata con OCT e/o variazione della BCVA rilevata mediante il punteggio ETDRS per le lettere, l'intervallo tra le iniezioni personalizzato ha potuto essere prolungato di 4 settimane o accorciato di 4 o 8 settimane ad ogni appuntamento per la somministrazione del preparato nel quadro dello studio (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Gli studi hanno incluso un totale di 1891 pazienti (di cui il 94% circa era affetto da diabete mellito di tipo 2), 1622 dei quali (85,8%) hanno completato gli studi (fino alla settimana 100). 1887 in totale sono stati trattati fino alla fine della settimana 56 con almeno una dose (1262 con Vabysmo). L'età media [fascia di età] dei pazienti esaminati era di 62,2 anni [da 24 a 91 anni]. La popolazione dello studio comprendeva sia pazienti naïve nei confronti dell'anti-VEGF (78%) sia pazienti che avevano avuto una terapia precedente con anti-VEGF (22%).
L'endpoint primario di efficacia era la variazione media della BCVA dall'inizio dello studio alla fine del primo anno (media delle settimane 48, 52 e 56), ottenuta mediante la tavola delle lettere dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) a una distanza di 4 metri. In entrambi gli studi è stata confermata l'ipotesi primaria (non inferiorità) in ciascuno dei due bracci di trattamento: i pazienti trattati con Vabysmo con schema q8w o con schema posologico estendibile a fino a q16w e i pazienti trattati con aflibercept con schema q8w hanno presentato a 1 anno una variazione media simile della BCVA in confronto al rispettivo valore iniziale. Questi miglioramenti di visus si sono mantenuti senza interruzione nel corso del secondo anno.

Dopo 4 dosi mensili iniziali i pazienti nel braccio con Vabysmo con intervallo tra le dosi estendibile fino a q16w hanno potuto ricevere fino alla settimana 96 compresa un totale di almeno 6 e al massimo 21 iniezioni. Alla settimana 52, il 74 e il 71% dei pazienti rispettivamente nei due bracci con Vabysmo con intervallo tra le dosi estendibile fino a q16w negli studi YOSEMITE e RHINE avevano raggiunto un intervallo tra le dosi di rispettivamente q16w o q12w (q16w nel 53% e nel 51%, q12w nel 21% e nel 20% dei pazienti). Dei pazienti negli studi YOSEMITE e RHINE il 75% e l'84% rispettivamente aveva mantenuto un intervallo tra le dosi ≥ q12w senza accorciamento dell'intervallo a meno di q12w fino alla settimana 96 compresa; dei pazienti con un intervallo tra le dosi inferiore a q16w alla settimana 52, il 70% e l'82% ha mantenuto l'intervallo q16w senza accorciamento dell'intervallo fino alla settimana 96 compresa. Alla settimana 96 il 78% dei pazienti rispettivamente nei due bracci con Vabysmo con intervallo tra le dosi estendibile fino a q16w aveva raggiunto in entrambi gli studi un intervallo tra le dosi di q16w o q12w (q16w per il 60% e 65% dei pazienti rispettivamente, q12w per il 18% e il 14%). Nel 4% e nel 6% dei pazienti negli studi YOSEMITE e RHINE rispettivamente l'intervallo è stato esteso a q8w, e i pazienti hanno mantenuto un intervallo tra le dosi ≤ q8w fino alla settimana 96 compresa; il 3% e il 5% rispettivamente ha ottenuto solo un intervallo q4w entro la fine della settimana 96.

Nelle tabelle 4, 5, 6, 7 e nella figura 2 sotto sono riportati in modo dettagliato i risultati delle analisi degli studi YOSEMITE e RHINE.

Tabella 4: Risultati di efficacia nelle visite di controllo relative all'endpoint primario nel primo^a e nel secondo^b anno nello studio YOSEMITE

^a Media dei valori alle settimane 48, 52, 56; ^b Media dei valori alle settimane 92, 96, 100.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (massima acuità visiva corretta).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Avvertenza: i dati mostrati sulla percentuale ponderata con CMH per il braccio aflibercept sono relativi al confronto tra Vabysmo q8w e aflibercept. Tuttavia, i corrispondenti dati sulla percentuale ponderata con CMH per il confronto tra Vabysmo con schema posologico estendibile e aflibercept sono simili ai dati mostrati sopra.

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (scala per la valutazione della retinopatia diabetica dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).

Tabella 5: Percentuale di pazienti con miglioramento dell'ETDRS-DRSS di ≥2 livelli rispetto al basale alla settimana 52 e alla settimana 96 nello studio YOSEMITE (popolazione valutabile per la DR)

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Avvertenza: i dati mostrati sulla percentuale ponderata con CMH per il braccio aflibercept sono relativi al confronto tra Vabysmo q8w e aflibercept. Tuttavia, i corrispondenti dati sulla percentuale ponderata con CMH per il confronto tra faricimab con schema posologico estendibile e aflibercept sono simili ai dati mostrati sopra.

Tabella 6: Risultati di efficacia nelle visite di controllo relative all'endpoint primario nel primo^a e nel secondo^b anno nello studio RHINE

^a Media dei valori alle settimane 48, 52, 56; ^b Media dei valori alle settimane 92, 96, 100.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (massima acuità visiva corretta).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Avvertenza: i dati mostrati sulla percentuale ponderata con CMH per il braccio aflibercept sono relativi al confronto tra Vabysmo q8w e aflibercept. Tuttavia, i corrispondenti dati sulla percentuale ponderata con CMH per il confronto tra Vabysmo con schema posologico estendibile e aflibercept sono simili ai dati mostrati sopra.

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (scala per la valutazione della retinopatia diabetica dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).

Tabella 7: Percentuale di pazienti con miglioramento dell'ETDRS-DRSS di ≥2 livelli rispetto al basale alla settimana 52 e alla settimana 96 nello studio RHINE (popolazione valutabile per la DR)

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Avvertenza: i dati mostrati sulla percentuale ponderata con CMH per il braccio aflibercept sono relativi al confronto tra Vabysmo q8w e aflibercept. Tuttavia, i corrispondenti dati sulla percentuale ponderata con CMH per il confronto tra Vabysmo con schema posologico estendibile e aflibercept sono simili ai dati mostrati sopra.

Figura 2: Studi di fase III aggregati nella DME (YOSEMITE e RHINE): Rappresentazione della variazione della BCVA dell'occhio studiato tra la settimana 100 e il valore di partenza: Metodo MMRM (stima primaria) (popolazione ITT)

I risultati di efficacia in pazienti non precedentemente trattati con anti-VEGF prima dell'inclusione nello studio come anche in tutti i sottogruppi analizzabili (ad es. in base a età, sesso, provenienza etnica, HbA1c all'inizio dello studio, acuità visiva all'inizio dello studio) in ogni studio combaciavano con i risultati di ciascuna popolazione generale.

L'effetto del trattamento è risultato indipendente dal controllo della glicemia. Nei pazienti la cui HbA1c era migliorata di > 0,5% nel corso del tempo, o era peggiorata, o non si era modificata di più dello 0,5% del valore di partenza, sono stati ottenuti risultati analoghi sotto trattamento con faricimab.

Trattamento dell'edema maculare a seguito di BRVO o CRVO

La sicurezza e l'efficacia di faricimab sono state studiate in pazienti affetti da edema maculare a seguito di BRVO (BALATON) o C/HRVO (COMINO). Entrambi gli studi erano composti da una fase iniziale di trattamento della durata di 24 settimane, randomizzata (1:1), con controllo attivo (aflibercept). Successivamente, tutti i pazienti (compresi quelli inizialmente trattati con aflibercept) sono stati trattati con faricimab in base a uno schema di somministrazioni personalizzato fino alla settimana 68 (ultima visita alla settimana 72). L'intervallo tra le somministrazioni poteva venir esteso di 4 settimane per volta fino a q16w al massimo, o accorciato nuovamente in caso di bisogno (peggioramento del CST e/o dell'acuità visiva) di 4, 8 o 12 settimane, a seconda dell'attività della malattia (giudicata in base a una valutazione predefinita, automatizzata e obiettiva di criteri relativi al visus e anatomici). Nei pazienti in cui è stato necessario un accorciamento dell'intervallo fra i trattamenti, questo non è stato prolungato nuovamente dopo la stabilizzazione dell'attività della malattia, fatta eccezione per i pazienti con un intervallo minimo (4 settimane) fra le iniezioni.

Sono stati inclusi complessivamente 1'282 pazienti in entrambi gli studi (553 in BALATON e 729 in COMINO), e 1'276 pazienti sono stati trattati fino alla settimana 24 compresa con almeno una dose (641 con Vabysmo).

In entrambi gli studi è stata constatata efficacia relativamente all'endpoint primario, definito come la variazione della BCVA tra l'inizio dello studio e la settimana 24, misurata mediante l'ETDRS-Letter-Score. In entrambi gli studi, alla settimana 24 i pazienti trattati con Vabysmo q4w hanno presentato una variazione media della BCVA non inferiore a quella misurata nei pazienti in trattamento con aflibercept q4w, e questi miglioramenti del visus si sono mantenuti fino alla settimana 72 compresa, quando i pazienti sono stati passati a uno schema di somministrazioni di Vabysmo estendibile fino a q16w.

Tra la settimana 24 e la settimana 68, l'81,5% dei pazienti dello studio BALATON e il 74,0% dei pazienti dello studio COMINO che avevano ricevuto Vabysmo 6 mg con somministrazioni estendibili fino a q16w avevano raggiunto intervalli tra le somministrazioni di q16w o q12w. Di tali pazienti, 72,1% nello studio BALATON e 61,6% nello studio COMINO hanno completato almeno un ciclo con somministrazioni q12w e hanno mantenuto intervalli tra le somministrazioni di q16w o q12w senza accorciamento degli intervalli a meno di q12w fino alla settimana 68 compresa; 1,2% dei pazienti dello studio BALATON e 2,5% dei pazienti dello studio COMINO hanno ricevuto solo una somministrazione q4w fino alla settimana 68 compresa.

Nelle tabelle 8 e 9 e nelle figure 3 e 4 sotto sono riportati i risultati dettagliati di entrambi gli studi.

Tabella 8: Risultati di efficacia relativi all'endpoint primario alla settimana 24 e alla fine dello studio per lo studio BALATON

^a Media delle settimane 64, 68, 72.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (massima acuità visiva corretta).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Tabella 9: Risultati di efficacia relativi all'endpoint primario alla settimana 24 e alla fine dello studio per lo studio COMINO

^a Media delle settimane 64, 68, 72.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (massima acuità visiva corretta).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

IC: intervallo di confidenza.

CMH: metodo di Cochran–Mantel–Haenszel; test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per la valutazione delle variabili categoriali.

Figura 3: Studio di fase III BALATON: grafico della variazione della BVCA fino alla settimana 72 rispetto al valore basale: metodo MMRM (stima primaria) (popolazione ITT)

Figura 4: Studio di fase III COMINO: Grafico della variazione della BVCA fino alla settimana 72 rispetto al valore basale: metodo MMRM (stima primaria) (popolazione ITT)

Pazienti anziani

Nei sei studi clinici di fase III, circa il 58% (1496/2571) dei pazienti che dopo la randomizzazione ha ricevuto un trattamento con Vabysmo era di età ≥65 anni. L'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato effetti per quanto riguarda l'età sulla farmacocinetica oculare di faricimab, che è stata classificata come non clinicamente rilevante (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» e la sezione «Pazienti anziani» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Vabysmo non sono stati studiati nella popolazione pediatrica.

Altre informazioni

Immunogenicità

Nei pazienti sotto trattamento con Vabysmo può subentrare una reazione immunitaria (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In seguito all'utilizzo di Vabysmo per un periodo di fino a 112 (nAMD), 100 (DME) e 72 (BRVO/CRVO) settimane, sono stati rilevati anticorpi anti-faricimab derivanti dal trattamento in circa 13,8%, 9,6% e 14,4% dei pazienti affetti rispettivamente da nAMD, DME e BRVO/CRVO che avevano ricevuto faricimab dopo la randomizzazione. L'importanza clinica degli anticorpi anti-faricimab in termini di sicurezza non è attualmente chiara. Nei pazienti con anticorpi anti-faricimab vi è stata un'incidenza più alta di effetti indesiderati con infiammazione intraoculare. L'incidenza complessiva di positività degli anticorpi anti-faricimab e delle infiammazioni intraoculari nel complessivo della popolazione in studio si assesta tuttavia sull'1% circa. Gli anticorpi anti-faricimab non erano associati a ripercussioni sull'efficacia clinica o sulla farmacocinetica sistemica.

Farmacocinetica

Assorbimento

Vabysmo è somministrato per via intravitreale (IVT), per indurre un effetto locale a livello dell'occhio. Non sono stati effettuati studi clinici con altri tipi di somministrazione.

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione (comprendente nAMD e DME N = 2246) si stima che le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di faricimab libero (non legato a VEGF-A e Ang-2) vengano raggiunte circa 2 giorni dopo la somministrazione della dose. Si stima che i valori medi della C_max (± SD) del composto libero nel plasma in pazienti con nAMD o DME siano pari a 0,23 (0,07) µg/ml e 0,22 (0,07) µg/ml rispettivamente. Si prevede che in seguito a somministrazione ripetuta (q8w) si raggiungano livelli di valle di faricimab libero nel plasma di 0,002–0,003 µg/ml.

In base alla C_max e all'AUC, faricimab ha presentato una farmacocinetica proporzionale alla dose nell'intervallo posologico 0,5–6 mg. In base alle stime relative all'esposizione nel modello farmacocinetico di popolazione non si è trovato alcun accumulo di faricimab nel cristallino o nel plasma dopo somministrazione mensile.

L'analisi farmacocinetica in pazienti affetti da nAMD, DME, BRVO e CRVO (N = 2'977) ha dimostrato che la farmacocinetica di faricimab in questi pazienti è paragonabile.

Distribuzione

No dati.

Metabolismo

Il metabolismo di faricimab non è stato studiato direttamente. Si parte dal presupposto che faricimab, analogamente alle molecole di IgG endogene, non venga catabolizzato a piccoli peptidi e aminoacidi nei lisosomi.

Eliminazione

Il profilo della concentrazione plasmatica di faricimab nel corso del tempo si è ridotto in parallelo al profilo concentrazione-tempo nel cristallino e nell'umore acqueo. L'emivita oculare media stimata e l'emivita sistemica apparente di faricimab corrispondono entrambe a 7,5 giorni circa.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non è stato condotto alcuno studio formale di farmacocinetica in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

Non è stato condotto alcuno studio formale di farmacocinetica in pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'analisi della farmacocinetica nei pazienti di tutti gli studi clinici, tra cui 1115 pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, 669 con disturbi moderati e 54 con disturbi gravi, non ha evidenziato differenze per quanto riguarda la farmacocinetica sistemica di faricimab in seguito alla somministrazione intravitreale di Vabysmo.

Pazienti anziani

Nei sei studi clinici di fase III, circa il 58% (1496/2571) dei pazienti che dopo la randomizzazione ha ricevuto un trattamento con Vabysmo era di età ≥65 anni. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un effetto dell'età sulla farmacocinetica oculare di faricimab, che tuttavia non è stato classificato come clinicamente significativo.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vabysmo non sono stati studiati nei pazienti pediatrici.

Ulteriori parametri demografici

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica oculare e sistemica di faricimab. Questo effetto è stato considerato clinicamente non rilevante e non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica sistemica di Vabysmo non è influenzata dall'appartenenza etnica né dal sesso.

Dati preclinici

Genotossicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale mutageno di faricimab.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno di faricimab.

Fertilità

In uno studio con faricimab a dosi fino a 3 mg/occhio (8–10 volte l'esposizione clinica in base all'AUC) in scimmie Cynomolgo su un periodo di 6 mesi non sono state registrate ripercussioni sugli organi riproduttivi.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio dello sviluppo embrio-fetale in scimmie Cynomolgo che a partire dalla 20^a settimana di gestazione hanno ricevuto 5 iniezioni endovenose settimanali di Vabysmo da 1 mg/kg o 3 mg/kg, non sono state osservate ripercussioni sulla gravidanza o sui feti. L'esposizione sierica (C_max) in scimmie alla dose NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) di 3 mg/kg era più di 500 volte più alta di quella osservata nell'uomo con una dose di 6 mg somministrata mediante iniezione intravitreale ogni 4 settimane.

Altre indicazioni

Preparazione e impiego

Vabysmo è una soluzione sterile, da limpida a opalescente, da incolore a gialla-brunastra, senza agenti conservanti.

Vabysmo va ispezionato visivamente una volta tolto dal frigorifero e prima di essere somministrato. Se sono visibili particelle, se la soluzione è torbida o ha cambiato colore, il flaconcino non deve essere utilizzato.

Il contenuto del flaconcino e l'ago filtro da trasferimento sono sterili e monouso. Non utilizzare se la confezione, il flaconcino e/o l'ago filtro da trasferimento sono danneggiati o se è stata superata la data di scadenza.

Operare in condizioni sterili durante la preparazione dell'iniezione intravitreale.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non esistono studi di compatibilità, esso non va miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non scuotere. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il flaconcino non aperto può essere mantenuto per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente tra i 20 °C e i 25 °C.

Assicurarsi che l'iniezione venga effettuata non appena finita la preparazione della dose.

Indicazioni per la manipolazione

Per istruzioni posologiche consultare la rubrica «Posologia/impiego».

Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione consultare la rubrica «Istruzioni per l'uso».

Smaltimento di medicamenti non usati/scaduti

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato.

Per l'impiego e lo smaltimento di siringhe e altri dispositivi medici taglienti bisogna attenersi rigorosamente alle seguenti indicazioni:

·Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.

·Gettare tutti gli aghi e le siringhe usati in un contenitore per rifiuti acuminati (contenitore di sicurezza monouso).

Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

68395 (Swissmedic).

Confezioni

Vabysmo 28,8 mg/0,24 ml, soluzione iniettabile in flaconcino con 1 ago filtro incluso: 1  [B]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2024.

Istruzioni per l'uso

Le informazioni seguenti sono destinate agli operatori sanitari ovvero a coloro che esercitano una professione sanitaria.