AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Vabysmo^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff

Faricimabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

L-histidinum, acidum aceticum, L-methioninum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, saccharum (aus gentechnisch veränderter Zuckerrübe hergestellt), aqua ad iniectabile.

Eine Einzeldosis (0,05 ml Injektionslösung) enthält 0,028 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit einer Injektionslösung zur intravitrealen Anwendung.

Ein Milliliter (ml) Vabysmo Injektionslösung enthält 120 mg Faricimab (120 mg/ml).

Vabysmo Injektionslösung ist eine klare bis opalisierende, farblose bis bräunlich-gelbe Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche aus Glas, die 28,8 mg Faricimab in 0,24 ml Lösung enthält. Dies ergibt eine Anwendungsmenge zur Injektion von 0,05 ml Lösung, die 6 mg Faricimab enthält, als Einzeldosis.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration (nAMD).

Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME).

Behandlung eines Makulaödems infolge eines retinalen Venenverschlusses (retinaler Venenastverschluss BRVO und retinaler Zentralvenenverschluss CRVO).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Nur für die intravitreale Injektion. Vabysmo ist von einem qualifizierten Arzt/einer qualifizierten Ärztin zu verabreichen, der/die Erfahrung mit intravitrealen Injektionen hat. Jede Durchstechflasche ist nur für die Behandlung eines einzelnen Auges zu verwenden.

Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD)

Die empfohlene Vabysmo-Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml) zur intravitrealen Injektion über die ersten 4 Gaben im Abstand von jeweils 4 Wochen (ungefähr alle 28 ± 7 Tage bzw. einmal monatlich). Im Anschluss kann die Behandlung im Rahmen eines T&E-Behandlungsschemas («Treat-and-extend») individualisiert werden. Je nach ärztlicher Beurteilung der zentralen Netzhautdicke (Central Subfield Thickness, CST) und/oder der Sehschärfe des einzelnen Patienten kann das Dosierungsintervall auf maximal alle 16 Wochen (4 Monate) ausgedehnt werden.

Bei einer Verschlechterung der CST und/oder Sehschärfe ist das Behandlungsintervall wieder entsprechend zu verkürzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).

Bei manchen Patienten können Injektionen alle 4 Wochen (ungefähr alle 28 ± 7 Tage bzw. einmal monatlich) notwendig sein.

Die Überwachung zwischen den Terminen zur Dosisgabe sollte nach Status des Patienten/der Patientin und nach Ermessen des Arztes/der Ärztin stattfinden.

Diabetisches Makulaödem (DME)

Die empfohlene Vabysmo-Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml) zur intravitrealen Injektion über die ersten 4 Gaben im Abstand von jeweils 4 Wochen (ungefähr alle 28 ± 7 Tage bzw. einmal monatlich). Im Anschluss kann die Behandlung im Rahmen eines T&E-Behandlungsschemas («Treat-and-extend») individualisiert werden. Je nach ärztlicher Beurteilung der CST und/oder der Sehschärfe des einzelnen Patienten kann das Dosierungsintervall auf maximal alle 16 Wochen (4 Monate) ausgedehnt werden. Bei einer Verschlechterung der CST und/oder Sehschärfe ist das Behandlungsintervall wieder entsprechend zu verkürzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).

Die Überwachung zwischen den Terminen zur Dosisgabe sollte nach Status des Patienten/der Patientin und nach Ermessen des Arztes/der Ärztin stattfinden, eine monatliche Überwachung zwischen den Injektionen ist aber nicht erforderlich.

Makulaödem als Folge eines retinalen Venenverschlusses (BRVO und CRVO)

Die empfohlene Vabysmo-Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml) zur intravitrealen Injektion im Abstand von jeweils 4 Wochen (ungefähr alle 28 ± 7 Tage bzw. einmal monatlich); drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen können erforderlich sein, bis die maximale Sehschärfe erreicht ist und/oder keine Zeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind. Im Anschluss kann die Behandlung im Rahmen eines T&E-Behandlungsschemas («Treat-and-extend») individualisiert werden. Je nach ärztlicher Beurteilung der CST und/oder der Sehschärfe des einzelnen Patienten kann das Dosierungsintervall ausgedehnt werden. Bei einer Verschlechterung der CST und/oder Sehschärfe ist das Behandlungsintervall entsprechend zu verkürzen und die erneute Verlängerung des Behandlungsintervalls nach Stabilisierung sorgfältig abzuwägen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Behandlungsintervalle über 4 Monate Abstand zwischen den Injektionen wurden nicht untersucht.

Die Überwachung zwischen den Terminen zur Dosisgabe sollte nach Status des Patienten/der Patientin und nach Ermessen des Arztes/der Ärztin stattfinden, eine monatliche Überwachung zwischen den Injektionen ist aber nicht erforderlich.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapiedauer

Vabysmo ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Es werden keine Anpassungen der Dosis von Vabysmo empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es sind mit Vabysmo keine speziellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist aber keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Mit Vabysmo sind keine speziellen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist aber keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

In den sechs klinischen Phase-III-Studien waren ungefähr 58% (1'496/2'571) der Patienten, die nach der Randomisierung eine Behandlung mit Vabysmo erhielten, ≥65 Jahre alt. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab eine Auswirkung des Alters auf die okuläre Pharmakokinetik von Faricimab, die aber nicht als klinisch bedeutsam eingestuft wurde. In diesen Studien wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit von Faricimab mit zunehmendem Alter festgestellt. Bei Patienten ≥65 Jahren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Besondere Patientengruppen

Bei keiner der untersuchten Populationen (z.B. bei älteren Personen oder aufgrund von Geschlecht oder Ethnie) sind besondere Dosisanpassungen erforderlich.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Injektion ausgelassen wird oder sich verzögert, sollte der Patient/die Patientin beim nächstmöglichen Termin ärztlich untersucht werden. Anschliessend ist die Behandlung nach Ermessen des Arztes/der Ärztin fortzusetzen.

Wenn visuelle und/oder anatomische Ergebnisse darauf hinweisen, dass der Patient/die Patientin von einer Fortsetzung der Behandlung nicht profitiert, sollte Vabysmo abgesetzt werden.

Art der Anwendung

Vabysmo sollte vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe und Farbveränderungen unterzogen werden.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten die Patienten hinsichtlich einer Erhöhung des Augeninnendrucks überwacht werden, beispielsweise durch Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder durch Tonometrie. Es sollten sterile Vorrichtungen für eine etwaige Parazentese bereit liegen.

Nach einer intravitrealen Injektion sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome, die auf eine Endophthalmitis hindeuten (z.B. Visusverlust, Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie, Sehstörungen), unverzüglich zu melden.

Die Hinweise für die Anwendung enthalten eine umfassende Anleitung zur Verabreichung von Vabysmo (siehe «Anleitung für die Anwendung»).

Kontraindikationen

Vabysmo ist bei Patienten mit okulärer oder periokulärer Infektion kontraindiziert.

Vabysmo ist bei Patienten mit aktiver intraokulärer Entzündung kontraindiziert.

Vabysmo ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Faricimab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Überempfindlichkeitsreaktionen können sich als Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Erythem oder schwere intraokuläre Entzündung äussern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reaktionen infolge der intravitrealen Injektion

Intravitreale Injektionen, einschliesslich solcher mit Vabysmo, wurden mit Endophthalmitis, intraokulärer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Netzhautriss und iatrogener, traumatisch bedingter Katarakt in Verbindung gebracht. Bei der Verabreichung von Vabysmo sind stets adäquate aseptische Injektionstechniken anzuwenden. Die Patienten sind anzuweisen, Symptome wie Schmerzen, Visusverlust, Photophobie, verschwommenes Sehen, Mouches volantes oder Rötungen, die auf eine Endophthalmitis oder eines der oben genannten Ereignisse hindeuten, unverzüglich zu melden, um eine umgehende und angemessene Behandlung zu ermöglichen.

Innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen, auch solchen mit Vabysmo, wurde ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks (IOP) beobachtet. Bei Patienten mit unzureichend behandeltem Glaukom sind besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich (Vabysmo darf nicht injiziert werden, wenn der IOP ≥30 mmHg beträgt). In allen Fällen sind sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes und/oder das Sehvermögen entsprechend zu kontrollieren und gegebenenfalls zu behandeln.

Systemische Wirkungen

Es liegen Berichte über systemische unerwünschte Ereignisse, einschliesslich arterieller thromboembolischer Ereignisse, vor und es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese mit der VEGF-Hemmung zusammenhängen könnten. In den klinischen Studien zu Faricimab wurde eine niedrige Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit nAMD, DME, BRVO und CRVO festgestellt.

Immunogenität

Der aktive Wirkstoff von Vabysmo ist ein therapeutisches Protein. Daher besteht die Möglichkeit einer immunologischen Reaktion auf Vabysmo. Die Patienten sollten angewiesen werden, jegliche Anzeichen oder Symptome einer intraokulären Entzündung, wie beispielsweise Visusverlust, Augenschmerzen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, Mouches volantes oder eine sich verstärkende Augenrötung, zu melden, da es sich dabei um klinische Zeichen einer Überempfindlichkeit handeln kann.

Beidseitige Behandlung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei der Anwendung in beiden Augen sind nicht untersucht worden.

Gleichzeitige Anwendung anderer Anti-VEGF-Arzneimittel

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Vabysmo mit Anti-VEGF-Arzneimitteln im selben Auge vor.

Unterbruch der Behandlung

Bei folgenden Patienten sollte die Behandlung zunächst unterbrochen werden:

·Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung, Makulaforamen im Stadium 3 oder 4, Netzhautriss; die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn eine entsprechende Korrektur durchgeführt worden ist.

·Bei Patienten mit behandlungsbedingter Abnahme der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) um ≥30 Buchstaben im Vergleich zur letzten Beurteilung der Sehschärfe; die Behandlung sollte frühestens beim nächsten geplanten Behandlungstermin fortgesetzt werden.

·Bei Patienten, bei denen innerhalb der vorgängigen 28 Tage eine intraokuläre Operation durchgeführt worden ist oder innerhalb der nächsten 28 Tagen geplant ist; die Behandlung sollte frühestens beim nächsten geplanten Behandlungstermin fortgesetzt werden.

Einriss im retinalen Pigmentepithel

Zu den Risikofaktoren, die mit der Entwicklung eines Einrisses im retinalen Pigmentepithel nach einer Anti-VEGF-Therapie bei nAMD verbunden sind, zählt eine grossflächige und/oder starke Pigmentepithelablösung. Bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Einriss im retinalen Pigmentepithel ist daher bei der Einleitung einer Vabysmo-Therapie Vorsicht geboten.

Patientengruppen mit begrenzten Daten

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Behandlung von DME-Patienten mit einem HbA1c-Wert über 10%, mit proliferativer diabetischer Retinopathie (DR) mit hohem Risiko oder mit Patienten mit nAMD, DME, BRVO und CRVO mit aktiver systemischer Infektion vor. Zudem gibt es auch keine Erfahrung mit der Vabysmo-Behandlung von Diabetes-, BRVO- und CRVO-Patienten mit unkontrollierter Hypertonie. Diese Informationslücken sollten von ärztlicher Seite bei der Behandlung solcher Patienten bedacht werden.

Arzneimittelmissbrauch und –abhängigkeit

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass bei Vabysmo die Möglichkeit einer missbräuchlichen Arzneimittelanwendung und einer Abhängigkeit besteht.

Weitere Hinweise

Vabysmo, Injektionslösung zur intravitrealen Anwendung, enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien mit Vabysmo durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Vabysmo und für mindestens 3 Monate nach der letzten Vabysmo-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Vabysmo bei Schwangeren vor.

In einer Studie an trächtigen Cynomolgus-Affen, wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).

Es wurde gezeigt, dass eine VEGF-Hemmung Fehlbildungen, embryo-fetale Resorption und ein verringertes fetales Gewicht verursacht. Die Hemmung von VEGF hat auch nachweislich Auswirkungen auf die Follikelentwicklung, die Gelbkörper-Funktion und die Fertilität. Es liegen keine speziellen Studien zu den Auswirkungen einer Hemmung von Ang-2 auf eine Schwangerschaft vor. Nicht-klinischen Daten zufolge kann die Ang-2-Hemmung Auswirkungen haben, die mit denen einer VEGF-Hemmung vergleichbar sind. Die systemische Exposition nach okulärer Verabreichung von Vabysmo ist sehr niedrig.

Es ist nicht bekannt, ob Faricimab die Plazentaschranke überwinden oder dem ungeborenen Kind schaden kann, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von VEGF- und Ang-2-Inhibitoren besteht ein potenzielles Risiko für die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit und die embryo-fetale Entwicklung. Obgleich die systemische Exposition nach okulärer Anwendung sehr gering ist, sollte Faricimab nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Geburtsvorgang

Die sichere Anwendung von Vabysmo während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vabysmo in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Vabysmo auf die Milchbildung oder seinem Vorhandensein in der Muttermilch durchgeführt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und das Potenzial für Absorption und Schädigung des Wachstums und der Entwicklung des Säuglings besteht, ist bei der Anwendung von Vabysmo in der Stillzeit Vorsicht geboten. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit sollte in Verbindung mit der klinischen Notwendigkeit von Vabysmo für die Mutter und sämtlichen möglichen unerwünschten Wirkungen durch Vabysmo auf das gestillte Kind bedacht werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Reproduktion oder Fertilität durchgeführt. In einer Studie mit Faricimab in Dosen von bis zu 3 mg/Auge (das 8- bis 10-Fache der klinischen Exposition basierend auf dem AUC-Wert) bei Cynomolgus-Affen über 6 Monate wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane festgestellt. Die Hemmung von VEGF hat nachweislich Auswirkungen auf die Follikelentwicklung, die Gelbkörper-Funktion und die Fertilität. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von VEGF- und Ang-2-Inhibitoren besteht ein potenzielles Risiko für die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit und die embryo-fetale Entwicklung. Da die systemische Exposition nach okulärer Verabreichung niedrig ist, wird dieses Risiko jedoch als gering erachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vabysmo kann aufgrund möglicher vorübergehender Sehstörungen nach der intravitrealen Injektion und der damit verbundenen Augenuntersuchung einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Patienten sollten sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, bis die Sehfunktion ausreichend wiederhergestellt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils aus klinischen Studien

Die folgenden Sicherheitsdaten stammen aus aktiv kontrollierten (Aflibercept) Phase-III-Studien.

Die Sicherheitspopulation setzte sich aus insgesamt 4'489 Patienten der sechs klinischen Phase-III-Studien zusammen (2'567 mit Vabysmo behandelte Patienten; 664 mit nAMD, 1'262 mit DME und 641 mit BRVO/CRVO). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwerwiegende Katarakt (0,8%), Uveitis (0,5%), Endophthalmitis (0,4%), Vitritis (0,4%), Netzhautriss (0,2%), rhegmatogene Netzhautablösung (0,1%) und traumatisch bedingte Katarakt (< 0,1%).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei mit Vabysmo behandelten Patienten waren Katarakt (10%), Bindehautblutung (7%), Glaskörperabhebung (4%), erhöhter Augeninnendruck (4%), Glaskörpertrübungen (4%), Augenschmerzen (3%) und Einriss im retinalen Pigmentepithel (nur nAMD) (3%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die nachstehend genannten Sicherheitsdaten umfassen alle unerwünschten Wirkungen aus den sechs klinischen Phase-III-Studien in den Indikationen nAMD, DME, BRVO und CRVO sowie aus der Überwachung nach Markteinführung, bei denen begründbar die Möglichkeit der Kausalitätszuordnung zu dem Injektionsverfahren oder dem Arzneimittel besteht. Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet und unter Verwendung der folgenden Konvention angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

^* Es handelt sich um unerwünschte Wirkungen, die auf der Grundlage von Spontanmeldungen nach der Markteinführung identifiziert wurden. Da diese Daten auf freiwilligen Angaben aus einer Population ungewisser Grösse beruhen, ist die verlässliche Abschätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Inhibitoren besteht ein theoretisches Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Myokardinfarkt. In den klinischen Studien mit Vabysmo bei Patienten mit nAMD, DME, BRVO und CRVO war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse niedrig. Unter Berücksichtigung aller Indikationen wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen den mit Vabysmo und den mit einem Vergleichspräparat behandelten Gruppen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung von Vabysmo gab es Meldungen über seltene Fälle von retinaler Vaskulitis und/oder okklusiver retinaler Vasculitis. Auch bei Patienten, die mit anderen IVT-Therapien behandelt wurden, wurde über retinale Vaskulitis und okklusive retinale Vaskulitis berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine höheren Dosen als für die empfohlene Behandlung erforderlich untersucht. Eine Überdosierung mit einem höheren als dem empfohlenen Injektionsvolumen kann zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Augeninnendruck überwacht und gegebenenfalls behandelt werden, falls dies vom behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin als notwendig erachtet wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

S01LA09

Wirkungsmechanismus

Bei Faricimab handelt es sich um einen humanisierten bispezifischen Antikörper vom Immunglobulintyp G1 (IgG1), der seine Wirkung ausübt, indem er durch Neutralisation sowohl von Ang-2 (Angiopoietin-2) als auch von VEGF-A (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) zwei separate Signalwege hemmt. Ang-2 verursacht eine vaskuläre Instabilität, indem es die Destabilisierung des Endothels, den Verlust von Perizyten und die pathologische Angiogenese fördert und so Gefässleckagen und Entzündungen potenziert. Darüber hinaus sensibilisiert es Blutgefässe für die Aktivität von VEGF-A, was die vaskuläre Destabilisierung weiter verstärkt. Ang-2 und VEGF-A erhöhen synergistisch die Gefässpermeabilität und regen die Neovaskularisation an. Durch die Hemmung sowohl von Ang-2 als auch von VEGF-A reduziert Faricimab die vaskuläre Permeabilität und Entzündung, hemmt die pathologische Angiogenese und stellt die Gefässstabilität wieder her.

Pharmakodynamik

In den sechs nachstehend beschriebenen Phase-III-Studien wurde ab Tag 7 eine Suppression der medianen okulären Konzentrationen von freiem Ang-2 und freiem VEGF-A gegenüber dem Ausgangswert festgestellt.

nAMD

Bei Anwendung von Vabysmo wurden zwischen Studienbeginn und Woche 48 ähnliche Reduktionen der mittleren Dicke des zentralen Bereichs der Fovea (Central Subfield Thickness, CST) festgestellt wie bei Anwendung von Aflibercept. Die mittlere CST-Reduktion zwischen Studienbeginn und den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Mittelwert aus den Wochen 40, 44 und 48) betrug in den Studien TENAYA und LUCERNE bei Anwendung von Vabysmo im Abstand von 8 (q8w), 12 (q12w) oder 16 Wochen (q16w) -137 μm bzw. -137 μm gegenüber -129 μm und -131 μm bei Anwendung von Aflibercept. Diese mittleren CST-Reduktionen blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten. Vabysmo und Aflibercept hatten eine vergleichbare Wirkung auf die Reduktion intraretinaler Flüssigkeit (IRF), subretinaler Flüssigkeit (SRF) und der Pigmentepithelablösung (PED). Bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts betrugen die prozentualen Anteile der Patienten ohne IRF in den Studien TENAYA und LUCERNE 76% bis 82% bzw. 78% bis 85% unter Behandlung mit Vabysmo vs. 74% bis 85% bzw. 78% bis 84% unter Behandlung mit Aflibercept. Die prozentualen Anteile der Patienten ohne SRF in den beiden Studien betrugen 70% bis 79% bzw. 66% bis 78% unter Behandlung mit Vabysmo vs. 66% bis 78% bzw. 62% bis 76% unter Behandlung mit Aflibercept. Die prozentualen Anteile der Patienten ohne PED in den beiden Studien betrugen 3% bis 8% bzw. 3% bis 6% unter Behandlung mit Vabysmo vs. 8% bis 10% bzw. 7% bis 9% unter Behandlung mit Aflibercept. Diese Reduktionen der IRF, der SRF und der PED blieben im 2. Jahr (Woche 104 – 108) erhalten.

In beiden Studien wurden bei den Patienten unter Behandlung mit Vabysmo und bei den Patienten unter Behandlung mit Aflibercept in Woche 48 vergleichbare Veränderungen der Gesamtfläche der Läsionen aufgrund einer choroidalen Neovaskularisation (CNV) und vergleichbare Verringerungen der CNV-Fläche mit Austreten von Blut und Flüssigkeit gegenüber dem Studienbeginn festgestellt.

DME

Sowohl in der Studie YOSEMITE als auch in der Studie RHINE war die Reduktion der mittleren CST gegenüber dem Anfangswert bei Patienten, die alle 8 Wochen (q8w) mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, im Vergleich zu Aflibercept q8w von Woche 4 bis Woche 100 numerisch höher. In beiden Studien war der Anteil der Patienten ohne IRF und ohne DME (definiert als Erreichen einer CST von unter 325 µm in der OCT) im Zeitverlauf in den jeweiligen Vabysmo-Armen höher als im Aflibercept-Arm. In beiden Studien wurden in den jeweiligen Vabysmo- und Aflibercept-Behandlungsarmen im Zeitverlauf ähnliche Reduktionen der SRF festgestellt. Die mittlere CST-Reduktion zwischen Studienbeginn und den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Mittelwert aus den Wochen 48, 52 und 56) betrug in der Studie YOSEMITE bei den Patienten, die q8w mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, 207 µm bzw. 197 µm verglichen mit 170 µm bei den q8w mit Aflibercept behandelten Patienten; in der Studie RHINE lauteten die entsprechenden Zahlen 196 µm, 188 µm und 170 µm. Diese mittleren CST-Reduktionen blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten. Der Anteil der Patienten ohne DME bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Min.-Max.) betrug in der Studie YOSEMITE bei den Patienten, die q8w mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, 77% bis 87% bzw. 80% bis 82%, verglichen mit 64% bis 71% bei den q8w mit Aflibercept behandelten Patienten; in der Studie RHINE lauteten die entsprechenden Zahlen 85% bis 90%, 83% bis 87% und 71% bis 77%. Die Ergebnisse blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten.

Die Anteile der Patienten ohne IRF bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Mittelwert aus den Wochen 48, 52 und 56) betrugen in der Studie YOSEMITE bei den Patienten, die q8w mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, 42% bis 48% bzw. 34% bis 43%, verglichen mit 22% bis 25% bei den q8w mit Aflibercept behandelten Patienten; in der Studie RHINE lauteten die entsprechenden Zahlen 39% bis 43%, 33% bis 41% und 23% bis 29%. Diese Ergebnisse blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten.

BRVO und CRVO

In Phase-III-Studien bei Patienten mit retinalem Venenastverschluss (BRVO; BALATON) und Zentralvenenverschluss/Hemizentralvenenverschluss (C/HRVO; COMINO) wurden bei Anwendung von Vabysmo alle 4 Wochen (q4w) Reduktionen der mittleren CST zwischen Studienbeginn und Woche 24 beobachtet, die mit denen unter Aflibercept q4w vergleichbar waren. Die mittlere CST-Reduktion zwischen Studienbeginn und Woche 24 betrug in der Studie BALATON 311,4 μm unter Vabysmo q4w gegenüber 304,4 μm unter Aflibercept q4w und in der Studie COMINO 461,6 μm unter Vabysmo q4w gegenüber 448,8 μm unter Aflibercept q4w. CST-Reduktionen blieben bis einschliesslich Woche 72 bestehen, wenn die Patienten auf ein bis zu q16w ausdehnbares Vabysmo-Dosierungsschema umgestellt wurden.

Die Anteile der Patienten ohne IRF, ohne SRF und ohne Makulaödem (definiert als Erreichen einer CST unter 325 µm) im Zeitverlauf bis einschliesslich Woche 24 waren in beiden Studien jeweils zwischen dem Vabysmo- und dem Aflibercept-Arm vergleichbar. Diese Ergebnisse blieben bis einschliesslich Woche 72 bestehen, wenn die Patienten auf ein bis zu q16w ausdehnbares Vabysmo-Dosierungsschema umgestellt wurden.

In der Studie BALATON betrug in Woche 24 der Anteil der Patienten ohne Makulaödem im Vabysmo-Arm q4w 95,3 % gegenüber 93,9 % im Aflibercept-Arm q4w; der Anteil der Patienten ohne IRF betrug im Vabysmo-Arm q4w 72,5 % gegenüber 66 % im Aflibercept-Arm q4w. Der Anteil der Patienten ohne SRF betrug im Vabysmo-Arm q4w 91,3 % gegenüber 90,3 % im Aflibercept-Arm q4w.

In der Studie COMINO betrug in Woche 24 der Anteil der Patienten ohne Makulaödem im Vabysmo-Arm q4w 93,7 % gegenüber 92,0 % im Aflibercept-Arm q4w. Der Anteil der Patienten ohne IRF betrug im Vabysmo-Arm q4w 76,2 % gegenüber 70,8 % im Aflibercept-Arm q4w; der Anteil der Patienten ohne SRF betrug im Vabysmo-Arm q4w 96,4 % gegenüber 93,4 % im Aflibercept-Arm q4w.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in zwei 2-armigen, randomisierten (1:1), multizentrischen, doppelt maskierten Studien (TENAYA und LUCERNE) bei Patienten mit nAMD vergleichend zu einer anti-VEGF Behandlung untersucht. Die Behandlung (Faricimab 6 mg bzw. Aflibercept 2 mg) erfolgte jeweils mittels intravitrealer Injektion, initial im Abstand von 4 Wochen. Im Aflibercept-Arm betrug das Dosierungsintervall nach 3 initialen Aflibercept-Injektionen für den Rest der Studie 8 Wochen (q8w). Im Faricimab-Arm wurde das Dosierungsintervall nach 4 initialen Dosen individuell angepasst. Das endgültige (fixe) Dosierungsintervall betrug 8 Wochen (q8w), 12 Wochen (q12w) oder maximal 16 Wochen (q16w) abhängig von der laut Prüfplan definierten Veränderung der CST bei Messung per SD-OCT und/oder der Veränderung der BCVA bei Messung anhand des ETDRS-Letter-Scores sowie der klinischen Beurteilung des Vorhandenseins/Nichtvorhandenseins einer Makulablutung durch den behandelnden Arzt/die behandelnde Ärztin in Woche 20 und 24. Ab Woche 60 wurden die Patienten im Vabysmo-Arm auf ein ausdehnbares Dosierungsschema umgestellt, bei dem das Dosierungsintervall basierend auf einer automatisierten objektiven Bewertung vorgängig definierter visusbezogener und anatomischer Kriterien für die Krankheitsaktivität durch stufenweise Erhöhung um jeweils bis zu 4 Wochen (bis q16w) ausgedehnt oder durch stufenweise Reduktion um jeweils bis zu 8 Wochen (bis q8w) verkürzt werden konnte. Die Patienten im Aflibercept-Arm behielten während des gesamten Studienzeitraums die Dosierung q8w bei. Beide Studien hatten jeweils eine Dauer von 112 Wochen.

Die Studien schlossen insgesamt 1'329 nicht vorbehandelte Patienten ein, von denen 1'135 (85%) durchgängig bis Woche 112 an den Studien teilnahmen. Insgesamt erhielten 1'326 (664 Patienten im Faricimab-Arm) mindestens eine Dosis. Das Durchschnittsalter [Altersbereich] der untersuchten Population lag bei 75,9 Jahren [50 bis 99 Jahre].
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert innerhalb des ersten Jahres (basierend auf dem Mittelwert über die Wochen 40, 44 und 48) ermittelt anhand der Buchstabentafel aus der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) bei einem Abstand von 4 Metern. In beiden Studien wurde die primäre Hypothese (Nichtunterlegenheit) bestätigt: die mit Vabysmo im Abstand von bis zu q16w behandelten Patienten und die mit Aflibercept q8w behandelten Patienten wiesen im 1. Jahr eine vergleichbare mittlere Veränderung der BCVA gegenüber ihrem jeweiligen Ausgangswert auf. In beiden Behandlungsarmen wurden bis Woche 112 deutliche Visusverbesserungen gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert beobachtet. Ausführliche Ergebnisse beider Studien sind in den Tabellen 2 und 3 sowie in Abbildung 1 nachstehend dargestellt.

Anteile der Patienten in den personalisierten Behandlungsintervall-Gruppen in Woche 48 in den Studien TENAYA bzw. LUCERNE:

·q16w: 46%, 45%

·q12w: 34%, 33%

·q8w: 20%, 22%

Anteile der Patienten in den personalisierten Behandlungsintervall-Gruppen in Woche 112 in den Studien TENAYA bzw. LUCERNE:

·q16w: 59%, 67%

·q12w: 15%, 14%

·q8w: 26%, 19%

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts^a sowie im 2. Jahr^b in der Studie TENAYA

^a Durchschnitt der Wochen 40, 44 und 48. ^b Durchschnitt der Wochen 104, 108, 112.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts^a sowie im 2. Jahr^b in der Studie LUCERNE

^a Durchschnitt der Wochen 40, 44 und 48. ^b Durchschnitt der Wochen 104, 108, 112.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Abbildung 1: Gepoolte Phase-III-Studien bei nAMD (TENAYA und LUCERNE): Plot der Veränderung der BCVA im Studienauge bis Woche 112 gegenüber dem Ausgangswert: MMRM-Methode (primäre Schätzung) (ITT-Population)

Sowohl in der Studie TENAYA als auch in der Studie LUCERNE waren die Verbesserungen der BCVA und CST in Woche 60 gegenüber dem Studienbeginn in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar und stimmten mit denen in Woche 48 überein.

Die Wirksamkeitsergebnisse in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. nach Alter, Geschlecht, Ethnie, Sehschärfe zum Studienbeginn, Läsionstyp, Läsionsgrösse) in jeder Studie sowie der gepoolten Analyse entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

In beiden Studien wurden durch Gabe von Vabysmo im Abstand von bis zu q16w klinisch bedeutsame Verbesserungen des kombinierten Ergebnisses des Sehfunktion-Fragebogens des National Eye Institute (National Eye Institute Visual Function Questionnaire bzw. NEI VFQ-25) zwischen Studienbeginn und Woche 48 erzielt, die mit denen bei Anwendung von Aflibercept q8w vergleichbar waren. Die Patienten in den Vabysmo-Armen der Studien TENAYA und LUCERNE erzielten in Woche 48 eine Verbesserung des kombinierten Ergebnisses des NEI VFQ-25 gegenüber dem Ausgangswert um ≥4 Punkte.

Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in zwei 3-armigen, randomisierten (1:1:1), multizentrischen, doppelt maskierten Studien (YOSEMITE und RHINE) über eine Dauer von 2 Jahren bei Patienten mit DME vergleichend zu einer anti-VEGF Behandlung untersucht. Patienten in den drei Studienarmen erhielten intravitreale Injektionen von Faricimab 6 mg q8w (nach 6 monatlichen Injektionen zu Beginn der Behandlung), Faricimab 6 mg mit personalisiertem Injektionsintervall bis maximal q16w (nach 4 monatlichen Injektionen zu Beginn der Behandlung) bzw. Aflibercept 2 mg q8w (nach 5 monatlichen Injektionen zu Beginn der Behandlung). In dem Faricimab-Arm mit bis zu q16w ausdehnbarer Dosierung erfolgte die Dosierung nach einem standardisierten T&E-Schema. Je nach Veränderung der CST bei Messung per OCT und/oder Veränderung der BCVA bei Messung anhand des ETDRS-Letter-Scores, konnte das personalisierte Injektionsintervall in der Faricimab-Gruppe bei jedem Termin zur Gabe des Studienpräparates um 4 Wochen verlängert oder um 4 oder 8 Wochen verkürzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Studien schlossen insgesamt 1'891 Patienten ein (davon ca. 94% mit Diabetes mellitus Typ 2), von denen 1'622 Patienten (85,8%) die Studien komplett (bis Woche 100) absolvierten. Insgesamt 1'887 wurden bis Ende der Woche 56 mit mindestens einer Dosis behandelt (1'262 mit Vabysmo). Das Durchschnittsalter [Altersbereich] der untersuchten Patienten lag bei 62,2 Jahren [24 bis 91 Jahre]. Die Studienpopulation umfasste sowohl anti-VEGF naive Patienten (78%) als auch Patienten mit vorheriger anti-VEGF Therapie (22%).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA vom Studienbeginn bis zum Ende des ersten Jahres (Mittelwert aus den Wochen 48, 52 und 56) ermittelt anhand der Buchstabentafel aus der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) bei einem Abstand von 4 Metern. In beiden Studien wurde die primäre Hypothese (Nichtunterlegenheit) in jeweils beiden Behandlungsarmen bestätigt: die mit Vabysmo q8w oder mit Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung behandelten Patienten und die mit Aflibercept q8w behandelten Patienten wiesen nach dem 1. Jahr eine vergleichbare mittlere Veränderung der BCVA gegenüber ihrem jeweiligen Ausgangswert auf. Diese Visusverbesserungen blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten.

Nach 4 anfänglichen monatlichen Dosen konnten die Patienten in dem Vabysmo-Arm mit bis zu q16w ausdehnbarem Dosierungsintervall bis einschliesslich Woche 96 insgesamt mindestens 6 bis maximal 21 Injektionen erhalten haben. In Woche 52 hatten 74% bzw. 71% der Patienten in den jeweiligen Vabysmo-Armen mit bis zu q16w ausdehnbarer Dosierung in den Studien YOSEMITE und RHINE ein Dosierungsintervall von q16w oder q12w erreicht (q16w bei 53% bzw. 51%, q12w bei 21% und 20%). Von den Patienten in den Studien YOSEMITE bzw. RHINE behielten 75% bzw. 84% ein Dosierungsintervall ≥ q12w ohne Verkürzung des Intervalls auf unter q12w bis einschliesslich Woche 96 bei; von den Patienten unter q16w-Dosierungsintervall in Woche 52 behielten 70% bzw. 82% das q16w-Intervall ohne Verkürzung des Intervalls bis einschliesslich Woche 96 bei. In Woche 96 hatten 78% der Patienten im jeweiligen Vabysmo-Arm mit bis zu q16w ausdehnbarer Dosierung in beiden Studien ein Dosierungsintervall von q16w oder q12w erreicht (q16w bei 60% bzw. 65%, q12w bei 18% und 14%). Bei 4% bzw. bei 6% der Patienten in den Studien YOSEMITE bzw. RHINE wurde das Intervall auf q8w ausgedehnt, und die Patienten behielten ein Dosierungsintervall ≤ q8w bis einschliesslich Woche 96 bei; 3% bzw. 5% erhielten nur ein q4w-Intervall bis Ende der Woche 96.

In Tabelle 4, 5, 6, 7 und Abbildung 2 unten sind ausführliche Ergebnisse der Analysen aus den Studien YOSEMITE und RHINE aufgeführt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei den Besuchen im 1. Jahr^a und im 2. Jahr^b zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts in der Studie YOSEMITE

^a Durchschnitt der Wochen 48, 52, 56; ^bDurchschnitt der Wochen 92, 96, 100.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Die gezeigten Daten zu den CMH-gewichteten Prozent für den Aflibercept-Arm beziehen sich auf den Vergleich zwischen Vabysmo q8w und Aflibercept. Die entsprechenden Daten zu den CMH-gewichteten Prozent für den Vergleich zwischen Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung und Aflibercept sind jedoch ähnlich wie die oben gezeigten Daten.

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (Skala zur Beurteilung einer diabetischen Retinopathie aus der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).

Tabelle 5: Anteil der Patienten mit Verbesserung des ETDRS-DRSS um ≥2 Stufen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 und in Woche 96 in der Studie YOSEMITE (hinsichtlich DR auswertbare Population)

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Die gezeigten Daten zu den CMH-gewichteten Prozenten für den Aflibercept-Arm beziehen sich auf den Vergleich zwischen Vabysmo q8w und Aflibercept. Die entsprechenden Daten zu den CMH-gewichteten Prozenten für den Vergleich zwischen Faricimab mit ausdehnbarer Dosierung und Aflibercept sind jedoch ähnlich wie die oben gezeigten Daten.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse bei den Besuchen im 1. Jahr^a und im 2. Jahr^b zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts in der Studie RHINE

^a Durchschnitt der Wochen 48, 52, 56; ^bDurchschnitt der Wochen 92, 96, 100.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Die gezeigten Daten zu den CMH-gewichteten Prozenten für den Aflibercept-Arm beziehen sich auf den Vergleich zwischen Vabysmo q8w und Aflibercept. Die entsprechenden Daten zu den CMH-gewichteten Prozenten für den Vergleich zwischen Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung und Aflibercept sind jedoch ähnlich wie die oben gezeigten Daten.

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (Skala zur Beurteilung einer diabetischen Retinopathie aus der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).

Tabelle 7: Anteil der Patienten mit Verbesserung des ETDRS-DRSS um ≥2 Stufen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 und in Woche 96 in der Studie RHINE (hinsichtlich DR auswertbare Population)

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Die gezeigten Daten zu den CMH-gewichteten Prozenten für den Aflibercept-Arm beziehen sich auf den Vergleich zwischen Vabysmo q8w und Aflibercept. Die entsprechenden Daten zu den CMH-gewichteten Prozenten für den Vergleich zwischen Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung und Aflibercept sind jedoch ähnlich wie die oben gezeigten Daten.

Abbildung 2: Gepoolte Phase-III-Studien bei DME (YOSEMITE und RHINE): Plot der Veränderung der BCVA im Studienauge bis Woche 100 gegenüber dem Ausgangswert: MMRM-Methode (primäre Schätzung) (ITT-Population)

Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten ohne Anti-VEGF-Vorbehandlung vor der Studienteilnahme sowie in allen anderen auswertbaren Untergruppen (z.B. nach Alter, Geschlecht, Ethnie, HbA1c zum Studienbeginn, Sehschärfe zum Studienbeginn) in jeder Studie entsprachen den Ergebnissen in der jeweiligen Gesamtpopulation.

Die Behandlungswirkung war unabhängig vom glykämischen Management. Bei Patienten, deren HbA1c sich im Zeitverlauf um > 0,5% verbesserte oder verschlechterte oder innerhalb von 0,5% des Ausgangswertes blieb, wurden unter Behandlung mit Faricimab vergleichbare Ergebnisse erzielt.

Behandlung eines Makulaödems als Folge von BRVO oder CRVO

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in zwei multizentrischen Studien bei Patienten mit Makulaödem als Folge von BRVO (BALATON) oder C/HRVO (COMINO) untersucht. Beide Studien bestanden aus einer initialen, 24-wöchigen, randomisierten (1:1), aktiv kontrollierten (Aflibercept) Behandlungsphase. Anschliessend wurden alle Patienten (einschliesslich der ursprünglich mit Aflibercept behandelten) gemäss einem personalisierten Dosierungsschema bis Woche 68 (letzte Visite in Woche 72) mit Faricimab behandelt. Das Dosierungsintervall konnte dabei basierend auf der Krankheitsaktivität (beurteilt anhand einer vorab definierten, automatisierten und objektiven Bewertung visusbezogener und anatomischer Kriterien) um jeweils 4 Wochen bis maximal q16w ausgedehnt und bei Bedarf (Verschlechterung der CST und/oder Sehschärfe) wieder um jeweils 4, 8 oder 12 Wochen verkürzt werden. In Patienten, die eine Verkürzung des Behandlungsintervalls erforderten, wurde dieses nach Stabilisierung der Krankheitsaktivität nicht erneut ausgedehnt. Ausgenommen davon waren Patienten mit einem minimalen (4 Wochen) Abstand zwischen den Injektionen.

Es wurden insgesamt 1'282 Patienten (553 in BALATON und 729 in COMINO) in die beiden Studien aufgenommen, wobei 1'276 Patienten bis einschliesslich Woche 24 mit mindestens einer Dosis behandelt wurden (641 mit Vabysmo).

In beiden Studien wurde die Wirksamkeit in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt, definiert als Veränderung der BCVA zwischen Studienbeginn und Woche 24, gemessen anhand des ETDRS-Letter-Score. In beiden Studien wiesen die mit Vabysmo q4w behandelten Patienten gegenüber den Patienten unter Behandlung mit Aflibercept q4w in Woche 24 eine nicht unterlegene mittlere Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert auf und diese Visusverbesserungen blieben bis einschliesslich Woche 72 bestehen, wenn die Patienten auf ein bis zu q16w ausdehnbares Vabysmo-Dosierungsschema umgestellt wurden.

Zwischen Woche 24 und Woche 68 erzielten 81,5% der Patienten in der Studie BALATON und 74,0% der Patienten in der Studie COMINO, die Vabysmo 6 mg in einer bis zu q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, ein Dosierungsintervall von q16w oder q12w. Von diesen Patienten schlossen 72,1% in der Studie BALATON und 61,6% in der Studie COMINO mindestens einen Zyklus mit Dosierung q12w ab und behielten ein Dosierungsintervall von q16w oder q12w ohne Verkürzung des Intervalls auf unter q12w bis einschliesslich Woche 68 bei; 1,2% der Patienten in der Studie BALATON und 2,5% der Patienten in der Studie COMINO erhielten bis einschliesslich Woche 68 nur eine Dosierung q4w.

In Tabellen 8 und 9, Abbildung 3 und Abbildung 4 unten sind ausführliche Ergebnisse beider Studien gezeigt.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf den primären Endpunkt in Woche 24 sowie zum Studienende in der Studie BALATON

^a Durchschnitt der Wochen 64, 68, 72.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf den primären Endpunkt in Woche 24 sowie zum Studienende in der Studie COMINO

^a Durchschnitt der Wochen 64, 68, 72.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

KI: Konfidenzintervall.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.

Abbildung 3: Phase-III-Studie BALATON: Plot der Veränderung der BCVA bis Woche 72 gegenüber dem Ausgangswert: MMRM-Methode (primäre Schätzung) (ITT-Population)

Abbildung 4: Phase-III-Studie COMINO: Plot der Veränderung der BCVA bis Woche 72 gegenüber dem Ausgangswert: MMRM-Methode (primäre Schätzung) (ITT-Population)

Ältere Patienten

In den sechs klinischen Phase-III-Studien waren ungefähr 58% (1'496/2'571) der Patienten, die nach der Randomisierung eine Behandlung mit Vabysmo erhielten, ≥65 Jahre alt. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab eine Auswirkung des Alters auf die okuläre Pharmakokinetik von Faricimab, die nicht als klinisch bedeutsam eingestuft wurde (siehe «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten» und «Pharmakokinetik, Ältere Patienten»).

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Weitere Informationen

Immunogenität

Bei Patienten unter Behandlung mit Vabysmo kann es zum Auftreten einer Immunreaktion kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach Anwendung von Vabysmo bis zu 112 (nAMD), 100 (DME) und 72 (BRVO/CRVO) Wochen wurden bei etwa 13,8%, 9,6% und 14,4% der Patienten mit nAMD, DME bzw. BRVO/CRVO, die nach Randomisierung Faricimab erhielten, behandlungsbedingte Anti-Faricimab-Antikörper festgestellt. Die klinische Bedeutung von Anti-Faricimab-Antikörpern im Hinblick auf die Sicherheit ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht geklärt. Bei den Patienten mit Anti-Faricimab-Antikörpern gab es eine höhere Inzidenz unerwünschter Wirkungen mit intraokulärer Entzündung. Die Gesamtinzidenz von Anti-Faricimab-Antikörper-Positivität und intraokulären Entzündungen in der gesamten Studienpopulation liegt jedoch bei etwa 1%. Anti-Faricimab-Antikörper waren nicht mit Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit oder die systemische Pharmakokinetik verbunden.

Pharmakokinetik

Absorption

Vabysmo wird intravitreal (IVT) verabreicht, um eine lokale Wirkung im Auge hervorzurufen. Es wurden keine klinischen Studien mit anderen Verabreichungsarten durchgeführt.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (einschliesslich nAMD und DME N = 2'246) werden maximale Plasmakonzentrationen (C_max) von freiem (nicht an VEGF-A und Ang-2 gebundenem) Faricimab schätzungsweise ungefähr 2 Tage nach Dosisgabe erreicht. Die mittleren (± SD) freien C_max-Werte im Plasma bei Patienten mit nAMD oder DME betragen schätzungsweise 0,23 (0,07) µg/ml bzw. 0,22 (0,07) µg/ml. Nach mehrmaliger Gabe (q8w) werden mittlere freie Faricimab-Talspiegel im Plasma von voraussichtlich 0,002 bis 0,003 µg/ml erreicht.

Faricimab wies (basierend auf C_max und AUC) über den Dosisbereich von 0,5 mg bis 6 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik auf. Basierend auf den Expositionsschätzungen im populationspharmakokinetischen Modell fand keine Anreicherung von Faricimab im Glaskörper oder im Plasma nach monatlicher Gabe statt.

Die pharmakokinetische Analyse bei Patienten mit nAMD, DME, BRVO und CRVO (N = 2'977) ergab, dass die Pharmakokinetik von Faricimab bei diesen Patienten vergleichbar ist.

Distribution

Keine Angaben.

Metabolismus

Der Metabolismus von Faricimab wurde nicht direkt untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass Faricimab, ähnlich wie endogene IgG Moleküle, in Lysosomen zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird.

Elimination

Das Profil der Faricimab-Plasmakonzentration im Zeitverlauf verringerte sich parallel zum Konzentrations-Zeit-Profil im Glaskörper und im Kammerwasser. Die geschätzte mittlere okuläre Halbwertszeit und die scheinbare systemische Halbwertszeit von Faricimab betragen jeweils ungefähr 7,5 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurde keine formale Studie zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurde keine formale Studie zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die pharmakokinetischen Analysen bei Patienten aus allen klinischen Studien, einschliesslich 1115 Patienten mit leichter, 669 mit moderater und 54 mit schwerer Nierenfunktionsstörungen, ergaben keine Unterschiede bezüglich der systemischen Pharmakokinetik von Faricimab nach intravitrealer Verabreichung von Vabysmo.

Ältere Patienten

In den sechs klinischen Phase-III-Studien waren ungefähr 58% (1'496/2'571) der Patienten, die nach der Randomisierung eine Behandlung mit Vabysmo erhielten, ≥65 Jahre alt. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab eine Auswirkung des Alters auf die okuläre Pharmakokinetik von Faricimab, die aber nicht als klinisch bedeutsam eingestuft wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Sonstige demographische Faktoren

Die populationspharmakokinetische Analyse hat einen Einfluss des Körpergewichts auf die okuläre bzw. systemische Pharmakokinetik von Faricimab gezeigt. Dieser Effekt wurde als klinisch nicht bedeutsam erachtet, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Basierend auf einer populationskinetischen Analyse wird die systemische Pharmakokinetik von Vabysmo von der ethnischen Zugehörigkeit und dem Geschlecht nicht beeinflusst.

Präklinische Daten

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Feststellung des mutagenen Potenzials von Faricimab durchgeführt.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Faricimab durchgeführt.

Fertilität

In einer Studie mit Faricimab in Dosen von bis zu 3 mg/Auge (das 8- bis 10-Fache der klinischen Exposition basierend auf dem AUC-Wert) bei Cynomolgus-Affen über 6 Monate wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane festgestellt.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei trächtigen Cynomolgus-Affen, die ab dem 20. Gestationstag 5 wöchentliche intravenöse Injektionen von 1 mg/kg oder 3 mg/kg Vabysmo erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Trächtigkeit oder die Föten beobachtet. Die Serumexposition (C_max) bei Affen bei der NOAEL-Dosis (No Observed Adverse Effect Level) von 3 mg/kg war mehr als 500-mal so hoch wie bei Menschen bei einer alle 4 Wochen durch intravitreale Injektion verabreichten Dosis von 6 mg.

Sonstige Hinweise

Vorbereitung der Anwendung

Vabysmo ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis bräunlich-gelbe Lösung ohne Konservierungsstoffe.

Vabysmo sollte beim Herausnehmen aus dem Kühlschrank und vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Sollten Feststoffe, Trübungen oder eine Farbveränderung zu sehen sein, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

Der Inhalt der Durchstechflasche und die Transferfilterkanüle sind steril und nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwenden, wenn die Verpackung, die Durchstechflasche und/oder die Transferfilterkanüle beschädigt sind oder ihr Haltbarkeitsdatum abgelaufen ist.

Bei der Vorbereitung der intravitrealen Injektion eine aseptische Technik anwenden.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Ungeöffnet kann die Durchstechflasche vor der Verwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur, 20 °C bis 25 °C, aufbewahrt werden.

Es ist darauf zu achten, die Injektion sofort nach der Vorbereitung der Dosis durchzuführen.

Hinweise für die Handhabung

Für Dosierungsanweisungen siehe «Dosierung/Anwendung».

Für ausführliche Hinweise zur Verabreichung siehe «Anleitung für die Anwendung».

Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.

Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:

·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.

·Legen Sie alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (stichverletzungssichere Einwegbehälter).

Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68395 (Swissmedic).

Packungen

Vabysmo 28,8 mg/0,24 ml, Injektionslösung in einer Durchstechflasche inkl. 1 Filternadel: 1 [B]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2024.

Anleitung für die Anwendung

Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bzw. Angehörige der Gesundheitsberufe bestimmt.