AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

SUNLENCA^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Principio attivo

Lenacapavir come lenacapavir sodico.

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile

Macrogol 300 (E1521), acqua per preparazioni iniettabili.

Un flaconcino monodose da 1,5 ml di Sunlenca contiene 10,99 mg di sodio.

Compressa rivestita con film

Nucleo della compressa: mannitolo (E421), cellulosa microcristallina (E460), croscarmellosa sodica, copovidone, magnesio stearato, polossamero 407.

Film di rivestimento: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Una compressa rivestita con film di Sunlenca contiene un massimo di 17,93 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile di lenacapavir sodico equivalente a 463,5 mg di lenacapavir per flaconcino monodose da 1,5 ml (309 mg/ml) per iniezione sottocutanea (s.c.).

Soluzione sterile, trasparente, di colore da giallastro a marrone, priva di particelle visibili.

Compressa rivestita con film di lenacapavir sodico equivalente a 300 mg di lenacapavir.

Compresse rivestite con film di colore beige, a forma di capsula, da 10 mm x 21 mm, con impresso «GSI» su un lato e «62L» sull'altro lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sunlenca, in associazione con un regime antiretrovirale di background ottimizzato, è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in adulti multitrattati con infezione da HIV-1 multifarmaco-resistente il cui attuale regime antiretrovirale risulta inefficace a causa di resistenza, intollerabilità o problemi di sicurezza (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Prima di iniziare il trattamento con lenacapavir, il medico curante deve selezionare attentamente i pazienti che accettano di attenersi allo schema delle iniezioni programmate e informarli dell'importanza di rispettare le visite programmate per la somministrazione del medicamento al fine di mantenere la soppressione virale e ridurre il rischio di aumento di rimbalzo della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza associato alla mancata assunzione delle dosi. L'operatore sanitario deve inoltre informare i pazienti dell'importanza dell'aderenza a un regime di background ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per ridurre ulteriormente il rischio di aumento della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza.

Per avviare il trattamento con lenacapavir, le iniezioni di Sunlenca devono essere somministrate con compresse di Sunlenca rivestite con film.

Ogni iniezione deve essere somministrata da un operatore sanitario.

Posologia abituale

Avvio della terapia

Il giorno 1 e il giorno 2 di trattamento, la dose raccomandata di Sunlenca è di 600 mg al giorno assunti sotto forma di compresse. Il giorno 8 di trattamento, la dose raccomandata è di 300 mg assunti sotto forma di compresse. Il giorno 15 di trattamento, la dose raccomandata è di 927 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea.

Terapia di mantenimento

La dose raccomandata è di 927 mg di Sunlenca somministrati mediante iniezione sottocutanea una volta ogni 6 mesi (26 settimane) dalla data dell'ultima iniezione (+/- 2 settimane).

TABELLA 1: Regime di trattamento raccomandato per Sunlenca: Posologia iniziale e di mantenimento

^a Due iniezioni in due sedi diverse.

^b Dalla data dell'ultima iniezione.

Dose dimenticata

Dose dimenticata (dimenticanza di una compressa rivestita con film nella fase di avvio del trattamento)

Se la dose orale del giorno 2 (600 mg) viene dimenticata per:

·meno di 6 giorni, il paziente deve assumere la dose orale il prima possibile e assumere altri 300 mg il giorno 8.

·6 giorni o più, il paziente deve assumere la dose orale il prima possibile e assumere 300 mg il giorno 15.

Se la dose orale del giorno 8 (300 mg) viene dimenticata per:

·meno di 6 giorni, il paziente deve assumere la dose orale da 300 mg il prima possibile.

·6 giorni o più, il paziente deve assumere la dose orale dimenticata il giorno 15.

Indipendentemente da quando viene assunta la dose orale del giorno 2 o 8, le iniezioni sottocutanee devono essere somministrate il giorno 15, come indicato nella Tabella 1.

Se il paziente vomita entro 3 ore dall'assunzione di una dose orale di Sunlenca, deve assumere un'altra dose orale. Se il paziente vomita dopo più di 3 ore dall'assunzione di una dose orale di Sunlenca, non ha bisogno di assumere un'altra dose orale di Sunlenca e deve proseguire con il regime di trattamento prestabilito.

Dose dimenticata (dimenticanza di un'iniezione sottocutanea durante la terapia di mantenimento)

Durante il periodo di mantenimento, se sono trascorse più di 28 settimane dall'ultima iniezione e se è clinicamente indicato proseguire il trattamento con Sunlenca, riprendere con il regime posologico originale a partire dal giorno 1 (cfr. Tabella 1).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Sunlenca in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (Child-Pugh classe A o B). Sunlenca non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (Child-Pugh classe C) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Sunlenca in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina [CrCl] ≥15 ml/min). Sunlenca non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl < 15 ml/min) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Sunlenca in pazienti anziani (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Sunlenca non è stata studiata nei bambini di età inferiore a 18 anni. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Soluzione iniettabile

Per uso sottocutaneo.

Le iniezioni di Sunlenca devono essere somministrate nell'addome (due iniezioni in due sedi diverse) da un operatore sanitario. Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione, cfr. «Istruzioni per l'uso» nel foglietto illustrativo. Le «Istruzioni per l'uso» sono riportate anche nella scheda contenuta nel kit per iniezione.

Utilizzare una tecnica asettica. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione nei flaconcini per la presenza di particelle o alterazioni di colore. Sunlenca iniettabile è una soluzione da giallastra a marrone. Non usare Sunlenca iniettabile se la soluzione contiene particelle o presenta alterazioni di colore. Dopo che la soluzione è stata prelevata dai flaconcini, le iniezioni sottocutanee devono essere somministrate il prima possibile (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

I componenti del kit per iniezione sono esclusivamente monouso (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»). È necessario utilizzare un dispositivo di accesso al flaconcino. Per una dose completa sono necessarie due iniezioni da 1,5 ml.

Compresse rivestite con film

Per uso orale.

Sunlenca può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa.

Controindicazioni

La co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni, è controindicata (cfr. la rubrica «Interazioni»).

La co-somministrazione con potenti inibitori sia del CYP3A che della P-gp e di UGT1A1 insieme (ossia sostanze che inibiscono fortemente tutte e 3 le vie di segnalazione), come atazanavir/cobicistat, è controindicata (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Proprietà a lungo termine di un'iniezione di lenacapavir

Concentrazioni residue di lenacapavir possono rimanere nella circolazione dei pazienti per periodi prolungati (fino a 12 mesi o più) dopo l'iniezione. Pertanto, il rilascio di lenacapavir oltre il periodo di somministrazione attiva deve essere considerato già prima della scelta della terapia nella valutazione del rapporto rischio-beneficio individuale e quando si interrompe il medicamento (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» (Uso di altri medicamenti dopo l'interruzione del trattamento con lenacapavir), «Gravidanza, allattamento», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Posologia eccessiva»).

Rischio di resistenza dopo l'interruzione del trattamento

Se il trattamento con Sunlenca viene interrotto, per ridurre al minimo il rischio di sviluppare resistenza virale è essenziale adottare un regime antiretrovirale alternativo totalmente soppressivo, se possibile, al più tardi 28 settimane dopo l'ultima iniezione di Sunlenca.

Se si sospetta un fallimento virologico, deve essere adottato un regime alternativo, ove possibile.

Uso di altri medicamenti dopo l'interruzione di lenacapavir

Dopo l'interruzione di Sunlenca, concentrazioni residue di lenacapavir possono rimanere nella circolazione sistemica dei pazienti per periodi prolungati. Tali concentrazioni possono influenzare le esposizioni ad altri medicamenti (ossia substrati sensibili del CYP3A) somministrati entro 9 mesi dall'ultima dose sottocutanea di Sunlenca (cfr. la rubrica «Interazioni»). Sulla base dei meccanismi metabolici e di eliminazione noti, non si prevede che queste concentrazioni influenzino le esposizioni ad altri agenti antiretrovirali somministrati dopo l'interruzione di Sunlenca.

Si deve considerare un possibile aumento delle concentrazioni residue di lenacapavir quando, dopo l'interruzione di lenacapavir, si utilizzano potenti inibitori sia del CYP3A che della P-gp e di UGT1A1 insieme (cioè agenti che inibiscono fortemente tutte e tre le vie di segnalazione) come atazanavir/cobicistat.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV in grave deficienza immunitaria al momento dell'istituzione di una terapia antiretrovirale combinata (cART) può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della cART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario.

Nell'ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come ad es. la malattia di Basedow-Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere informati che Sunlenca o un'altra terapia antiretrovirale non può curare l'infezione da HIV e che essi possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono continuare ad essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Co-somministrazione con altri medicamenti

La co-somministrazione con medicamenti che sono moderati induttori di CYP3A e P-gp (ad es. efavirenz, rifapentina e rifabutina) non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Sunlenca contiene meno di 1 mmol (23 mg) per iniezione o compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di lenacapavir

Lenacapavir è un substrato di CYP3A, P-gp e UGT1A1. I medicamenti che sono potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, come ad es. rifampicina, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la co-somministrazione è controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Anche i medicamenti che sono moderati induttori di CYP3A e P-gp, come ad es. efavirenz, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I medicamenti che sono potenti inibitori sia del CYP3A che della P-gp e di UGT1A1 insieme (ossia di tutte e 3 le vie di segnalazione), come ad es. atazanavir/cobicistat, possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir. Pertanto, la co-somministrazione è controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Potenti inibitori solo del CYP3A, ad es. voriconazolo, o potenti inibitori sia del CYP3A che della P-gp insieme (ad es. cobicistat) non determinano un aumento clinicamente significativo delle esposizioni a lenacapavir.

Influsso di lenacapavir sulla farmacocinetica di altre sostanze

Lenacapavir è un inibitore moderato del CYP3A. Si raccomanda cautela quando Sunlenca viene somministrato in combinazione con un substrato del CYP3A sensibile con uno stretto indice terapeutico. Lenacapavir non è un inibitore clinicamente significativo della P-gp e della BCRP e non inibisce l'OATP.

Le interazioni tra lenacapavir e gli eventuali medicamenti co-somministrati sono elencate nella Tabella 2 (l'intervallo di confidenza [IC] al 90% dei rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati [geometric least squares mean, GLSM] si trovava all'interno «↔», al di sopra «↑» o al di sotto «↓» dei limiti di equivalenza predefiniti; un valore pari a 1,00 indica l'assenza di cambiamenti nei parametri farmacocinetici; «q.d.» indica una volta al giorno e «b.i.d.» due volte al giorno).

TABELLA 2: Interazioni tra Sunlenca e altri medicamenti

¹ La tabella non include tutte le interazioni.

^a A digiuno.

^b Questo studio è stato condotto usando una dose singola di lenacapavir da 300 mg.

^c Considerato un potente induttore del CYP3A e un induttore della P-gp e della UGT.

^d Con un pasto.

^e Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore della UGT1A1 e della P-gp.

^f Considerato un induttore moderato del CYP3A e un induttore della P-gp.

^g Considerato un potente inibitore del CYP3A e un induttore della P-gp.

^h Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore e induttore della P-gp.

ⁱ Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 600 mg dose singola dopo una dose di carico di 600 mg due volte al giorno per 2 giorni; con ogni medicamento co-somministrato sono state somministrate dosi singole di 600 mg di lenacapavir.

^j Considerato un substrato della P-gp.

^k Tenofovir alafenamide viene convertito in tenofovir in vivo.

^l Considerato un substrato dell’OATP.

^m Considerato un substrato della BCRP.

ⁿ Considerato un substrato del CYP3A.

^o Il principale metabolita attivo di midazolam.

^p Considerato un potente inibitore del CYP3A.

^q Questo studio è stato condotto usando una dose di carico di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno per un giorno, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno.

^r Non omologato in Svizzera.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di lenacapavir in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili solo in numero limitato. Gli effetti di lenacapavir sulla gravidanza nell'essere umano non sono noti.

Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti per quanto riguarda una tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Sunlenca deve essere usato in gravidanza o in donne in età fertile che pianificano una gravidanza o che non utilizzano un metodo contraccettivo affidabile solo se il potenziale beneficio giustifica il possibile rischio per il feto.

Concentrazioni residue di lenacapavir possono rimanere nella circolazione sistemica dei pazienti per periodi prolungati (fino a 12 mesi o più) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Occorre considerare una possibile esposizione tardiva del feto.

Allattamento

Le donne con HIV non devono allattare i propri bambini per evitare la trasmissione dell'HIV al lattante.

Non è noto se lenacapavir sia escreto nel latte materno. In seguito alla somministrazione nei ratti durante la gestazione, sono stati rilevati bassi livelli di lenacapavir nel plasma di cuccioli di ratto allattati, senza effetti sui cuccioli stessi.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di lenacapavir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di lenacapavir sulla fertilità maschile o femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non si prevede che Sunlenca abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati relativi a pazienti adulti con HIV multitrattati che hanno ricevuto Sunlenca in uno studio di fase 2/3 (GS-US-200-4625; «CAPELLA»; n = 72) fino alla settimana 52 (durata mediana dello studio: 54 settimane) e su dati di supporto relativi a pazienti adulti con HIV naïve al trattamento che hanno ricevuto Sunlenca in uno studio di fase 2 (GS-US-200-4334; «CALIBRATE»; n = 157) fino alla settimana 54 (durata mediana dell'esposizione: 66 settimane).

Gli effetti indesiderati più comuni in pazienti adulti multitrattati sono stati reazioni in sede di iniezione (injection site reactions, ISR) (63%) e nausea (4%).

Elenco degli effetti indesiderati

La Tabella 3 riporta un elenco tabulato degli effetti indesiderati. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10 000).

TABELLA 3: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

^a La frequenza si basa su tutti i pazienti (coorti 1 e 2) dello studio CAPELLA (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

^b Include tumefazione in sede di iniezione, dolore, eritema, nodulo, indurimento, prurito, stravaso, fastidio, massa, ematoma, edema e ulcera.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni locali in sede di iniezione (ISR)

La maggior parte dei pazienti ha avuto ISR di entità lieve (grado 1, 42%) o moderata (grado 2, 18%). Il 3% dei pazienti ha avuto una ISR grave (grado 3), che si è risolta nell'arco di 1-8 giorni. Nessun paziente ha avuto ISR di grado 4.

Le ISR segnalate in più dell'1% dei pazienti sono state tumefazione (31%), dolore (31%), eritema (25%), nodulo (24%), indurimento (15%), prurito (4%) e stravaso (3%). Le ISR segnalate nell'1% dei pazienti sono state fastidio, massa, ematoma, edema e ulcera.

La durata mediana di tutte le ISR, ad eccezione dei noduli e degli indurimenti, è stata di 6 giorni. La durata mediana dei noduli e degli indurimenti è stata rispettivamente di 180 e 118 giorni.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Finora sono disponibili solo esperienze limitate di sovradosaggio di lenacapavir.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità. Il trattamento di un sovradosaggio di Sunlenca consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché lenacapavir è altamente legato alle proteine, è improbabile che venga eliminato in maniera significativa con la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AX31

Meccanismo d'azione

Lenacapavir è un inibitore selettivo multistadio della funzione del capside dell'HIV-1 che si lega direttamente all'interfaccia tra le subunità proteiche del capside (CA). Lenacapavir inibisce la replicazione dell'HIV-1 interferendo con molti stadi essenziali del ciclo di vita del virus, inclusa la captazione nucleare mediata dal capside del DNA provirale dell'HIV-1 (impedendo alle proteine di importazione nel nucleo di legarsi al capside), l'assemblaggio e il rilascio del virus (interferendo con il funzionamento di Gag/Gag-Pol e riducendo la produzione di subunità del CA), e la formazione del nucleo del capside (alterando la velocità di associazione delle subunità del capside, il che genera capsidi malformati).

L'effetto di lenacapavir è specifico per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).

Farmacodinamica

Attività antivirale e selettività in vitro

L'attività antivirale di lenacapavir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e linfociti T CD4+. I valori della CE₅₀ e della selettività (CC₅₀/CE₅₀) per il virus dell'HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild-type, WT) erano compresi, rispettivamente, tra 30 e 190 pM e tra 140 000 e > 1 670 000. La CE₉₅ di lenacapavir aggiustata per le proteine era 4 nM (3,87 ng per ml) nella linea cellulare dei linfociti T MT-4 per il virus dell'HIV-1 wild-type.

In uno studio condotto usando lenacapavir in associazione con rappresentanti delle principali classi di agenti antiretrovirali (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa [NRTI], inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [NNRTI], inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi [INSTI] e inibitori della proteasi [PI]), sono stati osservati effetti antivirali sinergici. Non è stato riscontrato alcun antagonismo per queste combinazioni.

Lenacapavir ha mostrato attività antivirale nelle colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G e H.

Lenacapavir ha mostrato un'attività da 15 a 25 volte inferiore nei confronti degli isolati di HIV-2 rispetto agli isolati di HIV-1.

Resistenza

Coltura cellulare

Varianti di HIV-1 con ridotta suscettibilità a lenacapavir sono state selezionate in coltura cellulare. In selezioni della resistenza in vitro con lenacapavir sono state identificate 7 mutazioni nel CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S e T107N, singolarmente o in duplice combinazione. La suscettibilità fenotipica a lenacapavir era ridotta da 4 a > 3226 volte rispetto al virus WT. Le varianti di HIV-1 con una suscettibilità a lenacapavir > 10 volte più bassa rispetto al virus WT hanno mostrato una capacità di replicazione diminuita in linfociti T CD4+ e macrofagi primari umani (rispettivamente 0,03-28% e 1,9-72% rispetto al virus WT).

Pazienti multitrattati

Nello studio GS-US-200-4625 («CAPELLA»), il 29% (21/72) dei pazienti multitrattati soddisfaceva i criteri per le analisi della resistenza alla settimana 52 (HIV-1 RNA ≥50 copie/ml al momento del fallimento virologico confermato [risposta virologica subottimale alla settimana 4, nuovo aumento della carica virale o viremia all'ultima visita]) ed è stato analizzato per la comparsa di mutazioni associate a lenacapavir. Nell'11,1% (n = 8) di questi pazienti sono state identificate mutazioni del capside associate a lenacapavir. L'8,3% (n = 6) dei pazienti presentava una mutazione M66I nel CA, singolarmente o in associazione con altre mutazioni del capside associate a Sunlenca, come N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C e T107A. Un paziente aveva una mutazione K70H nel CA comparsa assieme a T107T/N e un paziente presentava entrambe le mutazioni Q67H e K70R nel CA.

Le analisi fenotipiche hanno indicato che le mutazioni M66I e K70H erano associate a una diminuzione media della suscettibilità a lenacapavir, rispettivamente, di 234 e 265 volte rispetto al virus WT. Lo schema della resistenza di Q67H + K70R nel CA era associato a una riduzione della suscettibilità a lenacapavir di 15 volte.

Resistenza crociata

L'attività antivirale in vitro di lenacapavir è stata determinata nei confronti di un ampio spettro di isolati di HIV-1 di pazienti e mutanti sito-specifici di HIV-1 con resistenza alle quattro classi principali di agenti antiretrovirali (NRTI, NNRTI, INSTI e PI; n = 58), nonché dei virus resistenti agli inibitori della maturazione (n = 24) e dei virus resistenti alla classe degli inibitori dell'ingresso (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc ed enfuvirtide; n = 42). Questi dati indicano che lenacapavir conserva la piena attività nei confronti di tutte le varianti testate, dimostrando in questo modo un profilo di resistenza non sovrapposto. Inoltre, l'attività antivirale di lenacapavir negli isolati di pazienti non è stata influenzata dalla presenza di polimorfismi Gag che si verificano naturalmente.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio del t/QT con disegno a gruppi paralleli, lenacapavir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTcF. A dosi sovraterapeutiche di lenacapavir (9 volte superiori alle dosi terapeutiche di Sunlenca), l'aumento medio previsto (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90%) dell'intervallo QTcF è stato di 2,6 (4,8) ms e non è stata rilevata alcuna associazione (p = 0,36) tra le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir osservate e la variazione dell'intervallo QTcF.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Sunlenca nei pazienti con infezione da HIV-1 multitrattati, multifarmaco-resistenti si basano su dati a 52 settimane dello studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, parzialmente randomizzato GS-US-200-4625 («CAPELLA»).

Lo studio CAPELLA ha coinvolto 72 pazienti multitrattati con HIV-1 con resistenza multiclasse. I pazienti dovevano avere una carica virale ≥400 copie/ml, resistenza documentata ad almeno due medicamenti antiretrovirali appartenenti a ognuna di almeno 3 delle 4 classi di medicamenti antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI e INSTI), nonché avere ≤2 medicamenti antiretrovirali pienamente efficaci, appartenenti alle 4 classi di medicamenti antiretrovirali, rimanenti a disposizione al basale a causa di resistenza, intolleranza, disponibilità del medicamento, controindicazione o altre problematiche di sicurezza.

Lo studio era formato da due coorti. Nella coorte randomizzata (coorte 1) sono stati inclusi i pazienti con un declino dell'HIV-1 RNA < 0,5 log₁₀ rispetto alla visita di screening. Nella coorte non randomizzata (coorte 2) sono stati inclusi i pazienti con un declino dell'HIV-1 RNA ≥0,5 log₁₀ rispetto alla visita di screening o arruolati dopo che la coorte 1 aveva raggiunto la dimensione del campione pianificata. Ai pazienti sono stati somministrati 600 mg, 600 mg e 300 mg di lenacapavir per via orale rispettivamente nei giorni 1, 2 e 8, seguiti da 927 mg per via sottocutanea il giorno 15 e successivamente 927 mg per via sottocutanea ogni 6 mesi (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Coorte 1 (n = 36, randomizzata): nel periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, i pazienti della coorte 1 sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 in cieco a ricevere lenacapavir oppure un placebo, mentre proseguivano il regime terapeutico fallimentare. Questo periodo è servito per determinare l'attività virologica di Sunlenca. Dopo il periodo di monoterapia funzionale, i pazienti che avevano ricevuto Sunlenca hanno proseguito il trattamento in associazione a un regime di background ottimizzato (OBR); i pazienti che durante questo periodo avevano ricevuto il placebo hanno iniziato ad assumere Sunlenca in associazione a un OBR.

I pazienti della coorte 1 avevano un'età media di 52 anni (intervallo: da 24 a 71), il 72% era di sesso maschile, il 46% di etnia bianca, il 46% di etnia nera e il 9% di etnia asiatica. Il 29% dei pazienti era di origine ispanica/latina. Al basale, il valore medio dell'HIV-1 RNA nel plasma era di 4,5 log₁₀ copie/ml (intervallo: da 2,3 a 5,4). Il 4% dei pazienti che hanno ricevuto lenacapavir e il 50% dei pazienti che hanno ricevuto placebo avevano una carica virale al basale superiore a 100 000 copie/ml. La conta media delle cellule CD4+ al basale era 127 cellule/mm³ (intervallo: da 6 a 827). Nel 75% dei pazienti, la conta delle cellule CD4+ era inferiore a 200 cellule/mm³. La percentuale di pazienti con resistenza nota ad almeno due principi attivi delle classi dei NRTI, NNRTI, PI e INSTI nella coorte randomizzata era rispettivamente del 97%, 94%, 78% e 75%. Nella coorte 1, il 53% dei pazienti non aveva principi attivi pienamente efficaci, il 31% aveva un principio attivo pienamente efficace e il 17% aveva due o più principi attivi pienamente efficaci nel regime terapeutico fallimentare iniziale.

Coorte 2 (n = 36, non randomizzata): i pazienti della coorte 2 hanno iniziato il trattamento con Sunlenca e un OBR al giorno 1.

I pazienti della coorte 2 avevano un'età media di 48 anni (intervallo: da 23 a 78), il 78% era di sesso maschile, il 36% di etnia bianca, il 31% di etnia nera, il 33% di etnia asiatica e il 14% dei pazienti era di origine ispanica/latina. Al basale, il valore medio dell'HIV-1 RNA nel plasma era di 4,5 log₁₀ copie/ml (intervallo: da 1,3 a 5,7). Il 19% dei pazienti aveva una carica virale al basale superiore a 100 000 copie/ml. La conta media delle cellule CD4+ al basale era 195 cellule/mm³ (intervallo: da 3 a 1296). Nel 53% dei pazienti, la conta delle cellule CD4+ era inferiore a 200 cellule/mm³. La percentuale di pazienti con resistenza nota ad almeno due principi attivi delle classi dei NRTI, NNRTI, PI e INSTI nella coorte non randomizzata era rispettivamente del 100%, 100%, 83% e 64%. Nella coorte 2, il 31% dei pazienti non aveva principi attivi pienamente efficaci, il 42% aveva un principio attivo pienamente efficace e il 28% aveva due o più principi attivi pienamente efficaci nel regime terapeutico fallimentare iniziale.

L'endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti della coorte 1 che aveva ottenuto, rispetto al valore iniziale, una riduzione dell'HIV-1 RNA ≥0,5 log₁₀ copie/ml alla fine del periodo della monoterapia funzionale. I risultati dell'analisi dell'endpoint primario hanno dimostrato la superiorità di Sunlenca rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 4.

TABELLA 4: Percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione della carica virale ≥0,5 log₁₀ (coorte 1)

I risultati alle settimane 26 e 52 sono forniti nella Tabella 5 e nella Tabella 6.

TABELLA 5: Esiti virologici (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) alle settimane 26^a e 52^b con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (coorte 1)

^a L'intervallo di osservazione della settimana 26 era definito come il periodo di tempo compreso tra il giorno 184 e il giorno 232 (compresi).

^b L'intervallo di osservazione della settimana 52 era definito come il periodo di tempo compreso tra il giorno 324 e il giorno 414 (compresi).

^c Include i pazienti con ≥50 copie/ml nell'intervallo di osservazione della settimana 26 o della settimana 52; i pazienti che hanno interrotto precocemente lo studio a causa di mancata efficacia o perdita dell'efficacia; i pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi (EA), morte, mancata efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti che hanno interrotto lo studio a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla fine dell'intervallo di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nell'intervallo specificato.

^e Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione per motivi diversi da EA, decesso, mancata efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up ecc.

TABELLA 6: Esiti virologici (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) in base alle covariate al basale alle settimane 26^a e 52^b con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (coorte 1)

ARV = antiretrovirale; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi; OBR = regime di background ottimizzato

^a L'intervallo di osservazione della settimana 26 era compreso tra i giorni 184 e 232 (compresi).

^b L'intervallo di osservazione della settimana 52 era compreso tra i giorni 324 e 414 (compresi).

Nella coorte 1, alle settimane 26 e 52, la variazione media rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era rispettivamente di 72 cellule/mm³ (intervallo: da -101 a 522) e 68 cellule/mm³ (intervallo: da -194 a 467).

Nella coorte 2, alla settimana 26, l'81% (29/36) dei pazienti aveva ottenuto un HIV-1 RNA < 50 copie/ml e la variazione media rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era di 88 cellule/mm³ (intervallo: da -103 a 459).

Farmacocinetica

Assorbimento

Somministrazione orale

In seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime di lenacapavir sono raggiunte 4 ore dopo la somministrazione di Sunlenca. La biodisponibilità assoluta di lenacapavir in seguito alla somministrazione orale è bassa (dal 6 al 10% circa). Lenacapavir è un substrato della P-gp.

Rispetto alle condizioni di digiuno, la AUC, la C_max e il T_max di lenacapavir erano simili dopo un pasto a basso contenuto lipidico (~400 kcal, 25% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~1000 kcal, 50% di lipidi). Lenacapavir orale può essere somministrato con o senza cibo.

Somministrazione sottocutanea

Lenacapavir è completamente assorbito dopo somministrazione sottocutanea. A causa del lento rilascio dalla sede della somministrazione sottocutanea, il profilo di assorbimento di lenacapavir somministrato per via sottocutanea è complesso e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte 77-84 giorni dopo la dose.

Parametri farmacocinetici

Nella Tabella 7 sono riportate le esposizioni di lenacapavir simulate allo stato stazionario dopo il regime di somministrazione raccomandato nei pazienti multitrattati con HIV.

TABELLA 7: Parametri farmacocinetici di lenacapavir dopo la somministrazione orale e sottocutanea

CV = coefficiente di variazione; s.c. = sottocutaneo

a Esposizioni simulate utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha rivelato che l'esposizione a lenacapavir (AUC_tau, C_max e C_trough) nei pazienti con HIV-1 multitrattati era dal 28,5% al 84,1% più elevata rispetto ai partecipanti allo studio senza infezione da HIV-1.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente era di 19 240 litri dopo somministrazione orale ed era compreso tra 9500 e 11 700 litri dopo somministrazione sottocutanea.

Lenacapavir è altamente legato alle proteine plasmatiche (> 98,5%).

Metabolismo

Dopo una singola somministrazione endovenosa di lenacapavir radiomarcato in soggetti sani, la parte predominante della radioattività totale nel plasma era lenacapavir immodificato (69%).

Il metabolismo ha rivestito un ruolo minore nell'eliminazione di lenacapavir. Lenacapavir è stato metabolizzato mediante ossidazione, N-dealchilazione, idrogenazione, idrolisi delle ammidi, glucuronidazione, coniugazione degli esosi, coniugazione dei pentosi e coniugazione del glutatione, principalmente attraverso il CYP3A e l'UGT1A1. Nessun metabolita singolo circolante rappresentava più del 10% dell'esposizione plasmatica correlata al farmaco.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione endovenosa di lenacapavir radiomarcato in soggetti sani, il 76% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e < 1% nelle urine. Lenacapavir immodificato era la frazione predominante nelle feci (33%).

L'emivita mediana dopo somministrazione orale e sottocutanea era compresa, rispettivamente, tra 10 e 12 giorni e tra 8 e 12 settimane. La clearance media apparente era di 55 l/h dopo somministrazione orale e di 4,2 l/h dopo somministrazione sottocutanea.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di lenacapavir dopo somministrazione di singole dosi orali non è lineare. L'aumento della C_max e dell'AUC di lenacapavir è meno che proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 50 a 1800 mg.

La farmacocinetica di lenacapavir dopo l'iniezione sottocutanea di singole dosi (309 mg/ml) è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 309 a 927 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio dedicato condotto in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh classe B). Le esposizioni medie a lenacapavir sono risultate superiori nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh classe B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (rispettivamente 1,47 e 2,61 volte per l'AUC_inf e la C_max); tuttavia, questo aumento non è stato considerato clinicamente rilevante. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (Child-Pugh classe C) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio dedicato condotto in pazienti con compromissione renale grave (clearance stimata della creatinina ≥15 e < 30 ml/minuto). Le esposizioni a lenacapavir sono risultate superiori nei pazienti con compromissione renale grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (rispettivamente 1,84 e 2,62 volte per l'AUC_inf e la C_max); tuttavia, questo aumento non è stato considerato clinicamente rilevante. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale terminale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Poiché lenacapavir è legato alle proteine per oltre il 98,5%, è improbabile che la dialisi alteri le esposizioni a lenacapavir.

Pazienti anziani

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'età (da ≥65 a 78 anni) non influisce in misura significativa sulle esposizioni sistemiche a lenacapavir.

Sesso ed etnia

Le analisi farmacocinetiche di popolazione con dati ottenuti da studi sugli adulti non hanno identificato differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a lenacapavir dovute al sesso, all'etnia o al peso.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali di tossicologia non clinica su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità

Lenacapavir non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità.

Cancerogenicità

Lenacapavir non è risultato cancerogeno in uno studio su topi transgenici rasH2 della durata di 6 mesi a dosi fino a 300 mg/kg/dose una volta ogni 13 settimane, con conseguente esposizione di circa 37 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata per l'uomo. È stato effettuato uno studio di cancerogenicità della durata di 104 settimane in ratti maschi e femmine con dosi di lenacapavir da 0, 102, 309 o 927 mg/kg somministrate per iniezione sottocutanea una volta ogni 13 settimane. Alla dose più alta (927 mg/kg) è stato osservato un aumento dell'incidenza di sarcomi maligni in sede di iniezione che era correlato al trattamento. I sarcomi si sono verificati in 11/110 animali, ognuno dei quali presentava fino a 16 sedi di iniezione; questo equivale a un'incidenza < 1% di tutte le sedi di iniezione in tutti gli animali alla dose elevata. Nei ratti, questa dose ha comportato un'esposizione di circa 27 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata per l'uomo sulla base dell'AUC. Questi tumori sono considerati come una reazione secondaria a un'irritazione cronica del tessuto e a un'infiammazione granulomatosa in ratti predisposti alla formazione di sarcomi in sede di iniezione sottocutanea. La rilevanza clinica di questi reperti non è nota. A nessuna dose sono state riscontrate neoplasie associate all'esposizione sistemica a lenacapavir.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità maschile e femminile a esposizioni a lenacapavir fino a 5 volte la dose umana raccomandata. Nei ratti e nei conigli, non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo embriofetale a esposizioni rispettivamente fino a 13 e 108 volte l'esposizione alla dose umana raccomandata. Nei ratti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo pre- e post-natale a esposizioni fino a 4 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata per l'uomo. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale è stato osservato un passaggio di lenacapavir dalle madri di ratti ai cuccioli, ma non è noto se il trasporto sia avvenuto attraverso la placenta o il latte; pertanto, non si sa se lenacapavir passi nella placenta o venga escreto nel latte umano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce (soluzione iniettabile) o dall'umidità (compresse rivestite con film).

Stabilità nella siringa

Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo che la soluzione è stata aspirata nella siringa.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Per una guida illustrata alla somministrazione di Sunlenca, consultare le istruzioni per l'uso presenti all'interno della confezione.

Numero dell'omologazione

68385, 68386 (Swissmedic)

Confezioni

Sunlenca, soluzione iniettabile: 1x 2 [A]

Sunlenca iniettabile è fornito in un kit di somministrazione che contiene:

·2 flaconcini monouso in vetro trasparente di Sunlenca, ciascuno contenente una quantità sufficiente per il prelievo di 463,5 mg/1,5 ml (309 mg/ml) di lenacapavir. I flaconcini sono chiusi con un tappo in elastomero e un sigillo in alluminio con cappuccio a strappo;

·2 dispositivi di accesso ai flaconcini, 2 siringhe monouso e 2 aghi di sicurezza per iniezione sottocutanea (da 22 gauge, 12,7 mm).

Sunlenca 300 mg, compresse rivestite con film: 1x 5 [A]

Le compresse di Sunlenca sono fornite in un blister che contiene:

·5 compresse di Sunlenca da 300 mg di lenacapavir ciascuna, in un blister trasparente sigillato con un foglio in alluminio. Il blister, inserito tra cartoncini sigillati a prova di bambino, è all'interno di una bustina laminata flessibile e sigillata con gel di silice essiccante.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Ottobre 2024

Istruzioni per l'uso - Sunlenca 463,5 mg soluzione iniettabile

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

La confezione contiene

Tutti i componenti sono monouso.

Per una dose completa sono necessarie due iniezioni da 1,5 ml. È necessario utilizzare il dispositivo di accesso al flaconcino.

Verificare che:

·il flaconcino contenga una soluzione di colore da giallastro a marrone, priva di particelle

·il contenuto non sia danneggiato

·il prodotto non sia scaduto