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▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

SUNLENCA^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composition

Principe actif

Lénacapavir sous forme de lénacapavir sodique.

Excipients

Solution injectable

Macrogol 300 (E1521), eau pour préparations injectables.

Un flacon unidose de 1,5 ml de Sunlenca contient 10,99 mg de sodium.

Comprimé pelliculé

Noyaux des comprimés: mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique, copovidone, stéarate de magnésium, poloxamère 407.

Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Un comprimé pelliculé de Sunlenca contient au maximum 17,93 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable contenant du lénacapavir sodique correspondant à 463,5 mg de lénacapavir par flacon unidose de 1,5 ml (309 mg/ml), destinée à l'injection sous-cutanée (s.c.).

Solution stérile, limpide, jaunâtre à brune sans particules visibles.

Comprimé pelliculé contenant du lénacapavir sodique correspondant à 300 mg de lénacapavir.

Comprimés pelliculés en forme de bâtonnets, de couleur beige, mesurant 10 mm x 21 mm. Sur une face du comprimé est gravé «GSI» et sur l'autre face «62L».

Indications/Possibilités d’emploi

Sunlenca est indiqué, en association avec un traitement antirétroviral de fond optimisé, pour le traitement d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes infectés par le VIH-1 multirésistant et lourdement prétraités, ne répondant pas au schéma antirétroviral actuel en raison d'une résistance, d'une intolérance ou de problèmes de sécurité (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Avant d'instaurer le traitement par lénacapavir, le médecin traitant doit effectuer une sélection rigoureuse des patients, qui acceptent le calendrier d'injection requis, et aviser les patients de l'importance de l'observance des visites programmées, destinées à l'administration du médicament, afin de maintenir la suppression virale et de réduire le risque de rebond virologique et de l'éventuelle apparition d'une résistance associée aux doses oubliées. En outre, le professionnel de santé doit aviser les patients sur l'importance de l'observance du traitement de fond optimisé (TFO) pour réduire davantage le risque de rebond virologique et de l'éventuelle apparition d'une résistance.

Pour l'instauration du traitement par lénacapavir, les injections de Sunlenca doivent être administrées avec des comprimés pelliculés de Sunlenca.

Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé.

Posologie usuelle

Instauration du traitement

Au Jour 1 et au Jour 2 du traitement, la dose recommandée de Sunlenca est de 600 mg par jour pris par voie orale sous forme de comprimés. Au Jour 8 du traitement, la dose recommandée est de 300 mg pris par voie orale sous forme de comprimé. Puis, au Jour 15 du traitement, la dose recommandée est de 927 mg, administrée par injection sous-cutanée.

Traitement d'entretien

La dose recommandée est de 927 mg de Sunlenca administrés par injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois (26 semaines) à compter de la date de la dernière injection (+/- 2 semaines).

Tableau 1: Schéma thérapeutique recommandé pour Sunlenca: posologie pour l'instauration et l'entretien

^a Deux injections, chacune sur un site distinct.

^b À compter de la date de la dernière injection.

Dose oubliée

Dose oubliée (d'un comprimé pelliculé au cours de la phase d'instauration du traitement)

Si la dose orale du Jour 2 (600 mg) a été oubliée et que:

·moins de 6 jours se sont écoulés, le patient doit prendre la dose orale dès que possible et les 300 mg suivants au Jour 8;

·6 jours ou plus se sont écoulés, le patient doit prendre la dose orale oubliée dès que possible et 300 mg au Jour 15.

Si la dose orale du Jour 8 (300 mg) a été oubliée et que:

·moins de 6 jours se sont écoulés, le patient doit prendre la dose orale de 300 mg dès que possible;

·6 jours ou plus se sont écoulés, le patient doit prendre la dose orale oubliée au Jour 15.

Quel que soit le moment où la dose orale du Jour 2 ou du Jour 8 est prise, les injections sous-cutanées doivent être administrées au Jour 15, comme décrit dans le tableau 1.

Si le patient vomit dans les 3 heures suivant la prise d'une dose orale de Sunlenca, une autre dose orale doit être prise. Si le patient vomit plus de 3 heures suivant la prise d'une dose orale de Sunlenca, aucune autre dose orale de Sunlenca ne doit être prise et le schéma thérapeutique prévu doit être poursuivi.

Dose oubliée (d'une injection sous-cutanée pendant le traitement d'entretien)

Pendant la phase d'entretien, si plus de 28 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection et s'il est cliniquement indiqué de poursuivre le traitement par Sunlenca, recommencer le schéma posologique original à partir du Jour 1 (voir tableau 1).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Un ajustement de la posologie de Sunlenca n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Sunlenca n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Un ajustement de la posologie de Sunlenca n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥15 ml/min). Sunlenca n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie de Sunlenca n'est requis chez les patients âgés (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Sunlenca chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Solution injectable

Destinée à l'administration sous-cutanée.

Les injections de Sunlenca doivent être administrées dans l'abdomen par un professionnel de santé (deux injections, chacune sur un site distinct). Vous trouverez des indications concernant la préparation et l'administration dans les «instructions d'utilisation» figurant dans la notice d'emballage. Les «instructions d'utilisation» sont également disponibles sous forme de carte dans le kit d'injection.

Utiliser des techniques aseptiques. Inspecter visuellement la solution contenue dans les flacons pour vérifier l'absence de particules et de décolorations avant l'administration. Sunlenca injection est une solution jaunâtre à brune. Ne pas utiliser Sunlenca injection si la solution contient des particules ou si elle est décolorée. Une fois la solution prélevée dans les flacons, les injections sous-cutanées doivent être administrées le plus rapidement possible (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Les composants du kit d'injection sont exclusivement à usage unique (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). L'utilisation d'un adaptateur pour flacon est nécessaire. Deux injections de 1,5 ml sont requises pour une dose complète.

Comprimés pelliculés

Voie orale.

Sunlenca peut être pris indépendamment d'un repas (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué, écrasé, ni coupé.

Contre-indications

La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1 comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis est contre-indiquée (voir la rubrique «Interactions»).

La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1 combinés (c.-à-d. des substances qui inhibent fortement les 3 voies de signalisation) comme l'association atazanavir/cobicistat est contre-indiquée (voir la rubrique «Interactions»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Propriétés d'action prolongée d'une injection de lénacapavir

Des concentrations résiduelles d'une injection de lénacapavir peuvent rester dans la circulation sanguine des patients pendant des périodes prolongées (jusqu'à 12 mois ou plus). Par conséquent, avant d'opter pour ce traitement, on doît tenir compte de la libération du lénacapavir au-delà de la période posologique active, lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque individuel ainsi qu'à l'arrêt du médicament (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» (Utilisation d'autres médicaments après l'arrêt du lénacapavir), «Grossesse, Allaitement», «Effets indésirables», «Pharmacocinétique» et «Surdosage»).

Risque de résistance après l'arrêt du traitement

En cas d'arrêt du traitement par Sunlenca, afin de réduire au minimum le risque de développement d'une résistance virale, il est essentiel d'utiliser un autre traitement antirétroviral, totalement suppressif si possible, au plus tard 28 semaines après la dernière injection de Sunlenca.

En cas de suspicion d'échec virologique, un autre traitement doit être utilisé si possible.

Utilisation d'autres médicaments après l'arrêt du lénacapavir

Après l'arrêt de Sunlenca, des concentrations résiduelles de lénacapavir peuvent rester dans la circulation systémique des patients pendant des périodes prolongées. Ces concentrations peuvent influencer les expositions à d'autres médicaments (c.-à-d. substrats sensibles du CYP3A) administrés dans les 9 mois après la dernière dose sous-cutanée de Sunlenca (voir la rubrique «Interactions»). Sur la base des mécanismes connus du métabolisme et de l'élimination, ces concentrations ne devraient pas modifier les expositions à d'autres principes actifs antirétroviraux administrés après l'arrêt de Sunlenca.

Une éventuelle augmentation des concentrations résiduelles de lénacapavir doit être prise en compte lorsque des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1 combinés (c'est-à-dire des substances qui inhibent fortement les 3 voies de signalisation), comme l'atazanavir/cobicistat, sont utilisés simultanément après une interruption du lénacapavir.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez des patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (cART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que Sunlenca ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Co-administration avec d'autres médicaments

La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp (p.ex. éfavirenz, rifapentine et rifabutine) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Excipients

Sunlenca contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection ou par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du lénacapavir

Le lénacapavir est un substrat du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1, comme p.ex. la rifampicine, sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques du lénacapavir, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique et à l'apparition d'une résistance; la co-administration est donc contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp, comme p.ex. l'éfavirenz, sont aussi susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques du lénacapavir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les médicaments qui sont en association de puissants inhibiteurs aussi bien du CYP3A, de la P-gp que de l'UGT1A1 (c.-à-d. ciblant les 3 voies de signalisation), comme p.ex. atazanavir/cobicistat, sont susceptibles d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques du lénacapavir. La co-administration est par conséquent contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A seuls (p.ex. voriconazole) ou les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp en association (p.ex. cobicistat) n'entraînent pas d'augmentation cliniquement significative de l'exposition au lénacapavir.

Influence du lénacapavir sur la pharmacocinétique d'autres substances

Le lénacapavir est un inhibiteur modéré du CYP3A. La prudence est de mise en cas de co-administration de Sunlenca avec un substrat sensible du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite. Le lénacapavir n'est pas un inhibiteur cliniquement significatif de la P-gp et de la BCRP et n'inhibe pas l'OATP.

Les interactions entre le lénacapavir et des médicaments potentiellement co-administrés sont répertoriées dans le tableau 2 (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] se situe dans les «↔», au-dessus des «↑» ou au-dessous des «↓» limites d'équivalence prédéterminées; une valeur de 1,00 correspond alors à aucune variation des paramètres pharmacocinétiques, «q.d» signifie une fois par jour et «b.i.d.» signifie deux fois par jour).

TABLEAU 2: Interactions entre Sunlenca et d'autres médicaments

¹ Ce tableau ne mentionne pas toutes les interactions.

^a À jeun.

^b Cette étude a été menée avec une dose unique de 300 mg de lénacapavir.

^c Considéré comme un inducteur puissant du CYP3A et un inducteur de la P-gp et de l’UGT.

^d Avec un repas.

^e Considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de l’UGT1A1 et de la P-gp.

^f Considéré comme un inducteur modéré du CYP3A et un inducteur de la P-gp.

^g Considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de la P-gp.

^h Considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A et un inhibiteur et un inducteur de la P-gp.

ⁱ Cette étude a été menée avec une dose unique de 600 mg de lénacapavir après une dose de charge de 600 mg deux fois par jour pendant 2 jours, les doses uniques de 600 mg de lénacapavir ont été administrées avec chaque médicament co-administré.

^j Considéré comme un substrat de la P-gp.

^k Le ténofovir alafénamide est transformé en ténofovir in vivo.

^l Considéré comme un substrat de l’OATP.

^m Considéré comme un substrat de la BCRP.

ⁿ Considéré comme un substrat du CYP3A.

^o Principal métabolite actif du midazolam.

^p Considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A.

^q Cette étude a été menée avec une dose de charge de 400 mg de voriconazole deux fois par jour pendant un jour, suivie d’une dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour.

^r Non autorisée en Suisse.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation du lénacapavir chez la femme enceinte. Les effets du lénacapavir sur la grossesse chez l'être humain sont inconnus.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).

Sunlenca ne doit être administré pendant la grossesse ou à une femme en âge de procréer qui envisage une grossesse ou qui n'utilise pas de méthode contraceptive fiable, que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Des concentrations résiduelles de lénacapavir peuvent rester dans la circulation sanguine des patients pendant une assez longue durée (jusqu'à 12 mois ou plus) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Une exposition ultérieure potentielle du fœtus doit être prise en compte.

Allaitement

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant.

On ne sait pas si le lénacapavir passe dans le lait maternel. Après administration chez la rate pendant la gestation, le lénacapavir a été détecté à de faibles taux dans le plasma de jeunes rats allaités, sans effets sur ces jeunes rats allaités.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du lénacapavir sur la fertilité masculine ou féminine chez l'être humain. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets du lénacapavir sur la fertilité masculine ou féminine (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne s'attend pas à ce que Sunlenca ait une influence sur l'aptitude à la conduite ou sur l'aptitude à l'utilisation de machines.

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de patients adultes infectés par le VIH, lourdement prétraités, qui ont reçu Sunlenca au cours d'une étude de phase 2/3 (GS-US-200-4625; «CAPELLA»; n = 72) jusqu'à la semaine 52; (durée médiane de l'étude: 54 semaines), ainsi que sur les données complémentaires de patients adultes infectés par le VIH naïfs de traitement, qui ont reçu Sunlenca au cours d'une étude de phase 2 (GS-US-200-4334; «CALIBRATE»; n = 157) jusqu'à la semaine 54 (durée médiane d'exposition: 66 semaines).

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes lourdement prétraités étaient les réactions au site d'injection (injection site reactions, RSI) (63%) et les nausées (4%).

Liste des effets indésirables

Une liste sous forme de tableau récapitulatif des effets indésirables est présentée dans le tableau 3. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000) et «très rare» (< 1/10 000).

TABLEAU 3: Liste sous forme de tableau récapitulatif des effets indésirables

^a Fréquence basée sur tous les patients (cohortes 1 et 2) dans l'étude CAPELLA (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

^b Inclut gonflement au site d'injection, douleur, érythème, nodule, induration, prurit, extravasation, gêne, masse, hématome, œdème et ulcère.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réactions locales au site d'injection (RSI)

La plupart des patients ont présenté des RSI légères (grade 1, 42%) ou modérées (grade 2, 18%). Trois pour cent des patients ont présenté une RSI sévère (grade 3) qui a été résolue dans les 1 à 8 jours. Aucun patient n'a présenté de RSI de grade 4.

Les RSI rapportées chez plus de 1% des patients ont été les suivantes: gonflement (31%), douleur (31%), érythème (25%), nodule (24%), induration (15%), prurit (4%) et extravasation (3%). Les RSI rapportées chez 1% des patients ont été les suivantes: gêne, masse, hématome, œdème et ulcère.

La durée médiane de toutes les RSI, à l'exception des nodules et des indurations, était de 6 jours. La durée médiane des nodules et des indurations était respectivement de 180 et 118 jours.

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

À ce jour, il n'existe que des données limitées concernant un surdosage de lénacapavir.

Traitement

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité. Le traitement d'un surdosage de Sunlenca repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient. Étant donné que le lénacapavir se lie fortement aux protéines, il est peu probable qu'il soit éliminé significativement par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AX31

Mécanisme d'action

Le lénacapavir est un inhibiteur sélectif de la fonction de la capside du VIH-1 qui agit à plusieurs étapes en se liant directement sur l'interface entre les sous-unités de la protéine de capside (CA). Le lénacapavir inhibe la réplication du VIH-1 en interférant avec plusieurs étapes essentielles du cycle viral, y compris l'intégration nucléaire de l'ADN proviral du VIH-1 médiée par la capside (en bloquant la liaison des protéines d'import nucléaire à la capside), l'assemblage et la libération du virus (en interférant avec le fonctionnement Gag/Gag-Pol et en réduisant la synthèse des sous-unités de la CA) et la formation du noyau de la capside (en perturbant la vitesse d'association des sous-unités de la capside, ce qui conduit à des capsides mal formées).

L'effet du lénacapavir est spécifiquement dirigé contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Pharmacodynamique

Activité antivirale et sélectivité in vitro

L'activité antivirale du lénacapavir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE₅₀ et de l'indice de sélectivité (CC₅₀/CE₅₀) étaient comprises entre 30 et 190 pM et entre 140 000 et > 1 670 000, respectivement, pour le virus VIH-1 de type sauvage (WT). La CE₉₅ du lénacapavir ajustée sur les protéines était de 4 nM (3,87 ng par ml) dans la lignée de lymphocytes T MT-4 pour les virus VIH-1 de type sauvage.

Dans une étude du lénacapavir en association avec des représentants des principales classes de principes actifs antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI], inhibiteurs de transfert de brin de l'intégrase [INI] et inhibiteurs de protéase [IP]), des effets antiviraux synergiques ont été observés. Aucun antagonisme n'a été observé pour ces associations.

Le lénacapavir a présenté une activité antivirale dans des cultures cellulaires contre tous les groupes (M, N, O) du VIH-1, y compris les sous-types A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Le lénacapavir était 15 à 25 fois moins actif contre des isolats de VIH-2 que contre ceux de VIH-1.

Résistance

En culture cellulaire

Des variants de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au lénacapavir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans la sélection de résistance in vitro, 7 mutations dans la CA ont été identifiées: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S et T107N seules ou en association double. Comparativement au virus de type sauvage, la sensibilité phénotypique au lénacapavir était réduite de 4 à > 3226 fois. Les variants de VIH-1 présentant une sensibilité > 10 fois plus faible au lénacapavir par rapport au virus de type sauvage ont montré une diminution de la capacité réplicative dans les lymphocytes T CD4+ et macrophages primaires humains (respectivement 0,03 – 28% et 1,9 – 72% du virus de type sauvage).

Chez les patients lourdement prétraités

Dans l'étude GS-US-200-4625 («CAPELLA»), 29% (21/72) des patients ayant été lourdement prétraités ont répondu aux critères pour les analyses de résistance jusqu'à la semaine 52 (taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé [réponse virologique sous-optimale à la semaine 4, rebond virologique ou virémie lors de la dernière visite]) et ont été analysés pour l'apparition de mutations liées au lénacapavir. Des mutations de la capside liées au lénacapavir ont été détectées chez 11,1% (n = 8) de ces patients. La mutation de la CA M66I a été observée chez 8,3% (n = 6) des patients, soit seule, soit en association avec d'autres mutations de la capside liées à Sunlenca, notamment N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C et T107A. Un patient était porteur d'une mutation de la CA K70H conjointement avec T107T/N, et un patient était porteur à la fois de Q67H et de K70R dans la CA.

Les analyses phénotypiques ont indiqué que les mutations M66I et K70H étaient associées à une diminution moyenne de la sensibilité au lénacapavir de 234 fois et de 265 fois, respectivement, par rapport au virus de type sauvage. Le profil de résistance des mutations de la CA Q67H + K70R était associé à une sensibilité 15 fois plus faible au lénacapavir.

Résistance croisée

L'activité antivirale in vitro du lénacapavir a été déterminée sur un large spectre de mutants du VIH-1 obtenus par mutagénèse dirigée et d'isolats du VIH-1 de patients présentant une résistance aux quatre principales classes de principes actifs antirétroviraux (INTI, INNTI, INI et IP; n = 58), ainsi que sur des virus résistants aux inhibiteurs de la maturation (n = 24) et des virus résistants à la classe des inhibiteurs d'entrée (IE) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc et enfuvirtide; n = 42). Ces données indiquent que le lénacapavir est resté totalement actif contre tous les variants testés, démontrant ainsi l'absence d'un profil de résistance croisée. En outre, l'activité antivirale du lénacapavir contre les isolats de patients n'était pas affectée par la présence de polymorphismes naturels de Gag.

Effets sur l'électrocardiogramme

Dans une étude en groupes parallèles de t/QT, le lénacapavir n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTcF. À des expositions suprathérapeutiques au lénacapavir (9 fois plus élevées que l'exposition thérapeutique à Sunlenca), l'augmentation moyenne attendue (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90%) de l'intervalle QTcF était de 2,6 (4,8) ms, et il n'y avait aucune association (p = 0,36) entre les concentrations plasmatiques observées de lénacapavir et la variation de l'intervalle QTcF.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de Sunlenca chez les patients infectés par le VIH-1, lourdement prétraités, présentant une multi-résistance reposent sur des données recueillies sur 52 semaines, issues d'une étude partiellement randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, multicentrique, GS-US-200-4625 («CAPELLA»).

CAPELLA a été menée chez 72 patients lourdement prétraités, infectés par un VIH-1 résistant à plusieurs classes. Les patients devaient présenter une charge virale ≥400 copies/ml, une résistance documentée à au moins deux médicaments antirétroviraux appartenant à au moins 3 des 4 classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP et INI) et ne devaient pas à être, l'inclusion, sous plus de 2 médicaments antirétroviraux entièrement actifs appartenant aux 4 classes de médicaments antirétroviraux restants en raison d'une résistance, d'une intolérance, de l'accès au médicament, d'une contre-indication ou d'autres problèmes de sécurité.

L'étude comportait deux cohortes. Les patients étaient inclus dans la cohorte randomisée (cohorte 1) s'ils avaient présenté une baisse du taux d'ARN du VIH-1< 0,5 log₁₀ par rapport à la visite de sélection. Les patients étaient inclus dans la cohorte non randomisée (cohorte 2) s'ils avaient présenté une baisse du taux d'ARN du VIH-1 ≥0,5 log₁₀ par rapport à la visite de sélection ou après que la cohorte 1 avait atteint la taille prévue de l'échantillon. Les patients avaient reçu 600 mg, 600 mg et 300 mg de lénacapavir par voie orale les jours 1, 2 et 8, respectivement, suivis de 927 mg par voie sous-cutanée le jour 15 et de 927 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois par la suite (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Cohorte 1 (n = 36, randomisée): Pendant la période de monothérapie fonctionnelle de 14 jours, les patients de la cohorte 1 ont été randomisés en aveugle selon un rapport de 2:1 pour recevoir le lénacapavir ou le placebo, tout en poursuivant leur traitement en échec. Cette période servait à déterminer l'activité virologique de Sunlenca. Après la période de monothérapie fonctionnelle, les patients qui avaient reçu Sunlenca ont poursuivi le traitement par Sunlenca en association avec un traitement de fond optimisé (TFO). Les patients qui avaient reçu le placebo pendant cette période ont initié le traitement par Sunlenca en association avec un TFO.

Les patients de la cohorte 1 avaient en moyenne 52 ans (intervalle: 24 à 71), 72% étaient de sexe masculin, 46% étaient blancs, 46% étaient noirs et 9% d'origine asiatique. Vingt-neuf pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log₁₀ copies/ml (intervalle: 2,3 à 5,4). Quatre pour cent des patients qui recevaient le lénacapavir et 50% des patients qui recevaient le placebo avaient à l'inclusion une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml. Le taux médian de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 127 cellules/mm³ (intervalle: 6 à 827). Le taux de lymphocytes CD4+ était inférieur à 200 cellules/mm³ chez 75% des patients. La proportion de patients de la cohorte randomisée présentant une résistance connue à au moins deux principes actifs des classes INTI, INNTI, IP et INI était de 97%, 94%, 78% et 75% respectivement. Dans la cohorte 1, le traitement initial en échec ne comportait aucun principe actif totalement efficace chez 53% des patients; il comportait un principe actif efficace chez 31% des patients et au moins deux principes actifs totalement efficaces chez 17% des patients.

Cohorte 2 (n = 36, non randomisée): Les patients de la cohorte 2 ont initié Sunlenca et un TFO le jour 1.

Les patients de la cohorte 2 avaient en moyenne 48 ans (intervalle: 23 à 78), 78% étaient de sexe masculin, 36% étaient blancs, 31% étaient noirs, 33% étaient d'origine asiatique et 14% des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log₁₀ copies/ml (intervalle: 1,3 à 5,7). Dix-neuf pour cent des patients présentaient une charge virale à l'inclusion supérieure à 100 000 copies/ml. Le taux médian de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 195 cellules/mm³ (intervalle: 3 à 1296). Le taux de lymphocytes CD4+ était inférieur à 200 cellules/mm³ chez 53% des patients. La proportion de patients dans la cohorte non randomisée présentant une résistance connue à au moins deux principes actifs des classes INTI, INNTI, IP et INI était de 100%, 100%, 83% et 64% respectivement. Dans la cohorte 2, le traitement initial en échec ne comportait aucun principe actif totalement efficace chez 31% des patients; il comportait un principe actif efficace chez 42% des patients et au moins deux principes actifs totalement efficaces chez 28% des patients.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients dans la cohorte 1 obtenant une diminution de ≥0,5 log₁₀ copies/ml par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH-1 à la fin de la période de monothérapie fonctionnelle. Les résultats de l'analyse du critère d'évaluation principal ont démontré la supériorité de Sunlenca par rapport au placebo, comme indiqué dans le tableau 4.

TABLEAU 4: Proportion de patients obtenant une diminution de la charge virale de ≥0,5 log₁₀ (cohorte 1)

Les résultats aux semaines 26 et 52 figurent dans le tableau 5 et le tableau 6.

TABLEAU 5: Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) aux semaines 26^a et 52^b avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (cohorte 1)

^a La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).

^b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).

^c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 26 ou 52; les patients ayant arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.

^d Inclut les patients qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou de décès à tout moment à partir du jour 1 et jusqu'à la fin de la période de l'étude, si cela a entraîné l'absence de données virologiques au cours du traitement pendant la période spécifiée.

^e Inclut les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

TABLEAU 6: Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) en fonction des covariables à l'inclusion aux semaines 26^a et 52^b avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (cohorte 1)

ART = antirétroviral; DRV = darunavir; DTG = dolutégravir; INI = inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase; TFO = traitement de fond optimisé

^a La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).

^b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).

Dans la cohorte 1, aux semaines 26 et 52, la variation médiane par rapport à l'inclusion du taux de lymphocytes CD4+ était de 72 cellules/mm³ (intervalle: -101 à 522) et de 68 cellules/mm³ (intervalle: -194 à 467) respectivement.

Dans la cohorte 2, à la semaine 26, 81% (29/36) des patients avaient atteint un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml et la variation médiane par rapport à l'inclusion du taux de lymphocytes CD4+ était de 88 cellules/mm³ (intervalle: -103 à 459).

Pharmacocinétique

Absorption

Administration orale

Après prise orale, les concentrations plasmatiques maximales du lénacapavir sont atteintes 4 heures après l'administration de Sunlenca. La biodisponibilité absolue du lénacapavir suite à l'administration orale est faible (environ 6 à 10%). Le lénacapavir est un substrat de la P-gp.

Par rapport à la prise à jeun, l'administration du lénacapavir avec un repas à faible teneur en graisses (env. 400 kcal, 25% de lipides) ou un repas riche en graisses (env. 1 000 kcal, 50% de lipides) a entraîné des valeurs comparables de l'ASC, de la C_max et du T_max. Le lénacapavir oral peut être administré indépendamment des repas.

Administration sous-cutanée

Le lénacapavir est complètement absorbé suite à l'administration sous-cutanée. En raison de sa libération lente depuis le site de l'injection sous-cutanée, le profil d'absorption du lénacapavir administré par voie sous-cutanée est complexe, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 77 à 84 jours après l'administration.

Paramètres pharmacocinétiques

Les expositions simulées au lénacapavir à l'état d'équilibre suite au schéma d'administration recommandé chez les patients infectés par le VIH lourdement prétraités figurent dans le tableau 7.

TABLEAU 7: Paramètres pharmacocinétiques du lénacapavir suite à l'administration orale et sous-cutanée

CV = coefficient de variation; s.c. = sous-cutané

a.Expositions simulées d'après l'analyse pharmacocinétique de population.

Une analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'exposition au lénacapavir (ASC_tau, C_max et C_rés) était de 28,5% à 84,1% supérieure chez les patients infectés par le VIH-1 lourdement prétraités par rapport à celle des participants de l'étude non infectés par le VIH-1.

Distribution

Le volume de distribution apparent était de 19 240 litres après administration orale et se situait entre 9500 et 11 700 litres après administration sous-cutanée.

Le lénacapavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98,5%).

Métabolisme

Après une administration intraveineuse d'une dose unique de lénacapavir radiomarqué chez des sujets sains, la fraction prédominante de la radioactivité totale dans le plasma était la forme inchangée du lénacapavir (69%).

Le métabolisme a joué un rôle moindre dans l'élimination du lénacapavir. Le lénacapavir a été métabolisé par oxydation, N-désalkylation, hydrogénation, hydrolyse d'amide, glucuronidation, conjugaison avec un hexose, conjugaison avec un pentose et conjugaison avec le glutathion, principalement via le CYP3A et l'UGT1A1. Aucun métabolite circulant unique ne représentait > 10% de l'exposition liée au médicament dans le plasma.

Élimination

Après une administration intraveineuse d'une dose unique de lénacapavir radiomarqué chez des sujets sains, 76% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les selles et < 1% dans l'urine. La forme inchangée du lénacapavir était la fraction prédominante dans les selles (33%).

La demi-vie médiane après administration orale et sous-cutanée était de 10 à 12 jours, et de 8 à 12 semaines, respectivement. La clairance apparente moyenne était de 55 l/h après administration orale et de 4,2 l/h après administration sous-cutanée.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale de doses uniques est non linéaire. La C_max et l'ASC du lénacapavir augmentent moins que proportionnellement à la dose, dans un intervalle posologique de 50 à 1800 mg.

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration par injection sous-cutanée de doses uniques (309 mg/ml) est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 309 à 927 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d'une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude conçue à cet effet, menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'exposition moyenne au lénacapavir était accrue (1,47 à 2,61 fois pour l'ASC_inf et la C_max, respectivement) par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale; cette augmentation n'a toutefois pas été jugée comme cliniquement significative. La pharmacocinétique du lénacapavir n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique d'une dose unique orale de 300 mg de lénacapavir a été évaluée dans une étude conçue à cet effet, menée chez des patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée ≥15 et < 30 ml/min). L'exposition au lénacapavir était plus élevée (1,84 et 2,62 fois pour l'ASC_inf et la C_max respectivement) chez les patients présentant une atteinte rénale sévère que chez les sujets ayant une fonction rénale normale; cette augmentation n'a toutefois pas été jugée cliniquement significative. La pharmacocinétique du lénacapavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, y compris les patients sous dialyse (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné que le lénacapavir se lie aux protéines à plus de 98,5%, la dialyse ne devrait pas altérer l'exposition au lénacapavir.

Patients âgés

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge (≥65 à 78 ans) n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au lénacapavir.

Sexe et origine ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population reposant sur des données obtenues chez des adultes n'ont montré aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au lénacapavir en raison du sexe, de l'origine ethnique ou du poids.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie non clinique sur la sécurité pharmacologique, la toxicité en cas de prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Génotoxicité

Le lénacapavir n'a montré ni un potentiel mutagène ni un potentiel clastogène dans des tests classiques de génotoxicité.

Carcinogénicité

Le lénacapavir n'a fait preuve d'aucune carcinogénicité dans une étude de 6 mois effectuée sur des souris transgéniques rasH2, à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/dose une fois toutes les 13 semaines, ce qui a entraîné une exposition correspondant à environ 37 fois l'exposition humaine à la dose recommandée pour l'être humain.

Toxicité sur la reproduction

Chez les rats, la fertilité des mâles et des femelles n'a pas été affectée lors d'expositions au lénacapavir allant jusqu'à 5 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain. Chez les rats et les lapins, le développement embryo-fœtal n'a pas été affecté par des expositions allant respectivement jusqu'à 13 et 108 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain. Chez les rats, le développement prénatal et postnatal n'a pas été affecté par des expositions allant jusqu'à 4 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'être humain. Le passage du lénacapavir de la mère aux rats nouveau-nés a été observé dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, mais on ne sait pas si ce passage a lieu par le placenta ou le lait. Par conséquent, on ne sait pas si le lénacapavir peut passer dans le placenta ou être excrété dans le lait maternel chez l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière (solution injectable) ou de l'humidité (comprimés pelliculés).

Stabilité dans la seringue

Dès que la solution a été aspirée dans la seringue, le produit doit être utilisé immédiatement pour des raisons microbiologiques.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux dispositions locales.

Vous trouverez un guide illustré sur l'administration de l'injection de Sunlenca dans les instructions d'utilisation se trouvant dans l'emballage.

Numéro d’autorisation

68385, 68386 (Swissmedic)

Présentation

Sunlenca, solution injectable: 1x 2 [A]

Sunlenca injection est disponible dans un kit d'administration, qui contient les éléments suivants:

·2 flacons à usage unique en verre transparent de Sunlenca, chacun contenant la quantité suffisante pour le prélèvement de 463,5 mg/1,5 ml (309 mg/ml) de lénacapavir. Les flacons sont fermés avec un bouchon en élastomère et un opercule en aluminium avec un capuchon amovible;

·2 adaptateurs pour flacon, 2 seringues jetables et 2 aiguilles de sécurité pour injection sous-cutanée (22G, 12,7 mm).

Sunlenca 300 mg, comprimés pelliculés: 1x 5 [A]

Les comprimés de Sunlenca sont conditionnés dans une plaquette, qui contient les éléments suivants:

·5 comprimés de Sunlenca, contenant chacun 300 mg de lénacapavir, dans une plaquette transparente, scellée avec une feuille d'aluminium. La plaquette, qui est placée entre des cartons scellés avec sécurité enfant, est emballée avec un déshydratant gel de silice dans un sachet plastifié souple, scellé.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Février 2023

Instructions d'utilisation - Sunlenca 463,5 mg, solution injectable

Les informations suivantes sont uniquement destinées au personnel médical:

Votre kit contient

Tous les composants sont destinés à un usage unique.

Deux injections de 1,5 ml sont requises pour une dose complète. L'utilisation de l'adaptateur pour flacon est nécessaire.

Assurez-vous que:

·les flacons contiennent une solution jaunâtre à brune sans particules;

·le contenu n'est pas endommagé;

·le produit n'est pas périmé.