AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

RYBREVANT^®, concentrato per soluzione per infusione

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Amivantamab.

Amivantamab è un anticorpo bispecifico basato sull'immunoglobulina G1 [IgG1] prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO] mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Sodio edetato, L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina, polisorbato 80, saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto complessivo di sodio: 17 μg/7 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione. La soluzione è da incolore a giallo pallido.

Ogni flaconcino contiene 350 mg di amivantamab per 7 ml (50 mg di amivantamab per ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

RYBREVANT è indicato

·In combinazione con lazertinib per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21 nel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

·In combinazione con carboplatino e pemetrexed per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione attivanti dell'esone 20 di EGFR (cfr. «Efficacia clinica»).

·In combinazione con carboplatino e pemetrexed per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21 di EGFR, la cui la malattia è progredita durante o dopo il trattamento con osimertinib (cfr. «Efficacia clinica»).

·In monoterapia per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico o non resecabile con mutazioni da inserzione attivanti dell'esone 20 di EGFR, la cui malattia è progredita durante o dopo una chemioterapia a base di platino.

Posologia/Impiego

RYBREVANT deve essere somministrato da un operatore sanitario. In caso di comparsa di reazioni correlate a infusione (infusion-related reaction, IRR), sono necessarie misure adeguate di supporto medico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È necessaria una medicazione pre-infusione (cfr. «Posologia/impiego – Medicazione pre-infusione»). RYBREVANT diluito viene somministrato per via endovenosa secondo le velocità di infusione riportate nelle Tabelle 3 e 4, con la prima dose di infusione nella Settimana 1 suddivisa tra il Giorno 1 e il Giorno 2.

Il paziente è idoneo al trattamento con RYBREVANT in presenza di uno stato mutazionale positivo per EGFR, rilevato utilizzando un test validato eseguito su campioni di plasma o tessuto (cfr. «Farmacodinamica – Efficacia clinica»).

Si raccomanda di proseguire il trattamento con RYBREVANT fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale – adulti (≥18 anni)

RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed

La posologia raccomandata di RYBREVANT in combinazione con 4 cicli di carboplatino e pemetrexed, da proseguire poi in combinazione con pemetrexed fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile, è riportata nella Tabella 1 (velocità di infusione – cfr. la Tabella 3).

Tabella 1: Dose raccomandata e schema posologico di 3 settimane per RYBREVANT

^a Non sono necessari adeguamenti della dose in caso di variazioni del peso corporeo dopo l'inizio del trattamento.

In combinazione con carboplatino e pemetrexed, RYBREVANT deve essere somministrato dopo carboplatino e pemetrexed nel seguente ordine: pemetrexed, carboplatino e poi RYBREVANT. Le istruzioni per il dosaggio di carboplatino e pemetrexed sono riportate nella sezione «Efficacia clinica» e nell'Informazione professionale del relativo titolare dell'omologazione.

Monoterapia o combinazione con lazertinib

La posologia raccomandata di RYBREVANT in monoterapia o in combinazione con lazertinib è riportata nella Tabella 2 (velocità di infusione – cfr. la Tabella 4).

Tabella 2: Dose raccomandata e schema posologico di 2 settimane per RYBREVANT

^a Non sono necessari adeguamenti della dose in caso di variazioni del peso corporeo dopo l'inizio del trattamento.

Nell'uso in combinazione con lazertinib, la somministrazione di RYBREVANT può avvenire in un qualsiasi momento dopo l'assunzione di lazertinib se ciò avviene lo stesso giorno. Per informazioni sulla posologia raccomandata di lazertinib, cfr. l'Informazione professionale di lazertinib.

Medicamenti concomitanti

All'avvio del trattamento con RYBREVANT in combinazione con lazertinib, durante i primi quattro mesi di trattamento deve essere somministrata una profilassi anticoagulante per prevenire eventi tromboembolici venosi (TEV) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se durante i primi quattro mesi di trattamento non si manifestano segni o sintomi di TEV, a discrezione del medico è possibile considerare la sospensione della profilassi anticoagulante.

Velocità di infusione

L'infusione di RYBREVANT deve essere somministrata ogni 3 settimane per via endovenosa alla velocità di infusione indicata nella Tabella 3 oppure ogni 2 settimane alla velocità di infusione indicata nella Tabella 4. Data la frequenza di IRR alla prima dose, è bene considerare un'infusione in una vena periferica alla Settimana 1 e 2 per minimizzare l'esposizione al medicamento in caso di IRR. Nelle settimane successive (a partire dalla Settimana 3) l'infusione può essere somministrata attraverso una linea centrale. Si raccomanda di diluire la prima dose quanto più vicino possibile al momento della somministrazione per garantire una massima flessibilità nel trattamento delle IRR.

Tabella 3: Velocità di infusione per il trattamento con RYBREVANT ogni 3 settimane

Tabella 4: Velocità di infusione per il trattamento con RYBREVANT ogni 2 settimane

Medicazione pre-infusione

Per ridurre il rischio di IRR, la prima infusione di RYBREVANT (Settimana 1, Giorno 1 e 2) deve essere preceduta da antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi (cfr. Tabella 5). Dalla seconda settimana in avanti, prima delle infusioni devono essere somministrati antistaminici e antipiretici (cfr. Tabella 5). In caso di necessità, è possibile somministrare antiemetici.

Tabella 5: Premedicazione

* Necessari a ogni dose.

‡ Necessari alla prima dose (Settimana 1, Giorno 1).

+ Necessari alla seconda dose (Settimana 1, Giorno 2); facoltativi alle dosi successive.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Le riduzioni della dose raccomandate in caso di effetti indesiderati (cfr. Tabella 7) sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6: Riduzioni della dose di RYBREVANT in caso di effetti indesiderati

Gli aggiustamenti della posologia raccomandati in caso di effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Aggiustamenti della posologia di RYBREVANT in caso di effetti indesiderati

Aggiustamenti della posologia raccomandati in caso di effetti indesiderati di RYBREVANT in combinazione con lazertinib

Se nell'ambito della somministrazione di RYBREVANT in combinazione con lazertinib si manifesta un effetto indesiderato che, dopo una interruzione del trattamento e risoluzione, richiede una riduzione della dose, è necessario ridurre prima la dose di RYBREVANT.

Per informazioni sull'aggustamenti della posologia di lazertinib, cfr. l'Informazione professionale di lazertinib.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali con amivantamab in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo moderato o grave della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali con amivantamab in pazienti con disturbo della funzionalità renale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Dei 661 pazienti trattati con RYBREVANT nell'ambito degli studi EDI1001 (CHRYSALIS), NSC3001 (PAPILLON) e NSC3002 (MARIPOSA-2), il 40% aveva almeno 65 anni e il 10% aveva almeno 75 anni. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale in base all'età. Nei pazienti anziani di età > 65 anni, RYBREVANT in combinazione con lazertinib ha mostrato un aumento di tossicità (cfr. le rubriche «Avvertenze e precauzioni» ed «Effetti indesiderati: Pazienti anziani»).

Bambini e adolescenti (di età pari o inferiore ai 17 anni)

RYBREVANT non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose di RYBREVANT programmata viene saltata, la dose deve essere recuperata il prima possibile e lo schema posologico deve essere adattato di conseguenza nel rispetto dell'intervallo di trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Nei pazienti trattati con RYBREVANT in monoterapia o in combinazione con chemioterapia o lazertinib possono verificarsi TEV (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), compresi eventi gravi e fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Eventi di TEV si sono verificati nel 36% dei pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con lazertinib, tra cui di grado 3 nel 10% dei pazienti, di grado 4 nello 0,5% e due casi fatali (0,5%). Nel 62% dei pazienti, il primo evento di TEV si è verificato entro i primi quattro mesi di trattamento; nel 38% dei pazienti, il primo TEV si è verificato dopo il quarto mese. Durante gli studi clinici, gli eventi di TEV si sono verificati nell'1,2% dei pazienti in terapia anticoagulante con RYBREVANT in combinazione con lazertinib. Quando si usa RYBREVANT in combinazione con lazertinib, si raccomanda di somministrare anticoagulanti a titolo profilattico nei primi quattro mesi di trattamento. L'uso di anticoagulanti deve essere conforme alle linee guida cliniche; l'uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato. Se si verifica una recidiva nonostante l'adeguata scoagulazione, il trattamento con RYBREVANT e lazertinib deve essere interrotto.

I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di TEV e trattati in modo medico appropriato (cfr. «Posologia/impiego»).

Reazioni correlate a infusione (IRR)

Reazioni correlate a infusione possono manifestarsi in pazienti trattati con RYBREVANT. Le reazioni correlate a infusione si sono manifestate nel 61% dei pazienti trattati con RYBREVANT. Nel 93% dei casi le IRR sono state di grado 12 e la maggior parte di esse si è manifestata in occasione della prima infusione nell'arco di 60 minuti (mediana). I segni e i sintomi più comuni sono stati brividi, nausea, dispnea, rossore, fastidio al torace e vomito.

Per ridurre il rischio di IRR, la prima infusione (Settimana 1) di RYBREVANT deve essere preceduta dalla somministrazione di antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi. Prima delle infusioni successive devono essere somministrati antistaminici e antipiretici. Durante la prima infusione di RYBREVANT alla Settimana 1, la dose dell'infusione deve essere suddivisa nei Giorni 1 e 2 (cfr. «Posologia/impiego»).

Il trattamento dei pazienti con RYBREVANT deve avvenire in un ambiente in cui sia disponibile un supporto medico adeguato per intervenire in caso di IRR. L'infusione di RYBREVANT deve essere interrotta ai primi segni di IRR. Se clinicamente necessario, devono essere somministrati medicamenti (glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici) per trattare le IRR. Dopo che i sintomi si sono risolti, l'infusione può essere continuata riducendo del 50% la velocità di infusione precedente. In caso di IRR ricorrenti di grado 3 o 4, RYBREVANT deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Malattia polmonare interstiziale (ILD/polmonite)

La malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) o effetti indesiderati ILD-simili (ad es. polmonite) sono stati riportati nel 2,7% dei pazienti trattati con RYBREVANT, con ILD di grado 3-4 che si è verificata nell'1,1% dei pazienti e un caso fatale (0,1%); cfr. «Effetti indesiderati»). Gli effetti indesiderati associati all'ILD si sono verificati nell'1,8% dei pazienti e hanno portato all'interruzione del trattamento. I pazienti con anamnesi di ILD nota, ILD indotta da medicamenti o polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o quelli con segni di ILD clinicamente attiva non sono stati valutati.

I pazienti devono essere monitorati per sintomi suggestivi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, piressia). In caso di comparsa di sintomi, il trattamento con RYBREVANT deve essere sospeso fino a quando questi sintomi non sono stati chiariti. I casi sospetti di ILD devono essere chiariti e trattati di conseguenza, se necessario. Nei pazienti con ILD confermata, RYBREVANT deve essere interrotto (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee e ungueali

Nei pazienti trattati con RYBREVANT possono verificarsi reazioni cutanee e ungueali.

Nei pazienti in trattamento con RYBREVANT sono stati osservati eruzione cutanea (inclusa dermatite acneiforme e necrolisi epidermica tossica), prurito e cute secca. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, quelli di grado 3 si sono verificati nel 15,5% dei pazienti. Il 2,9% dei pazienti ha evidenziato eruzioni cutanee che hanno richiesto l'interruzione di RYBREVANT. Le eruzioni cutanee sono comparse generalmente entro le prime 4 settimane di terapia (tempo mediano all'esordio: 14 giorni).

È stata osservata necrolisi tossica epidermica (toxic epidermal necrolysis, TEN). Il trattamento con RYBREVANT deve interrotto in caso di TEN confermata.

Nei pazienti in trattamento con RYBREVANT è stata osservata tossicità ungueale. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, tossicità ungueale di grado 3-4 si è verificata nel 6,3% dei pazienti.

È necessario prendere in considerazione un approccio profilattico per la prevenzione delle eruzioni cutanee. I pazienti devono essere istruiti a proteggersi dalla luce solare durante la terapia con RYBREVANT e per i 2 mesi successivi. A questo scopo, si raccomandano indumenti protettivi e l'applicazione di una crema solare. Per le zone di cute secca, durante il trattamento con RYBREVANT si raccomandano creme emollienti a base non alcolica. In caso di insorgenza di reazioni cutanee e ungueali, deve essere avviato un trattamento con corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o orale. Per eventi di grado 3, integrare il trattamento con steroidi orali. Potrebbe essere necessario consultare un dermatologo. I pazienti che presentano un'eruzione cutanea grave, con un aspetto o una distribuzione atipica o che non migliora entro 2 settimane devono essere immediatamente indirizzati a un dermatologo. Il trattamento con RYBREVANT deve essere sospeso, somministrato a dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità (cfr. «Posologia/impiego»).

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con RYBREVANT sono state osservate patologie oculari, inclusa cheratite (1,3%). Altri effetti indesiderati hanno incluso occhio secco, visione offuscata, prurito oculare, compromissione della visione, anomala crescita delle ciglia, iperemia oculare, iperemia congiuntivale, blefarite e uveite. La maggior parte degli eventi sono stati di grado da 1 a 2, con eventi di cheratite di grado 3-4 osservati nello 0,2% dei pazienti. I pazienti che presentano sintomi oculari nuovi o in peggioramento devono essere indirizzati immediatamente a un oftalmologo. È consigliabile astenersi dall'uso di lenti a contatto fino a quando i sintomi non saranno stati chiariti.

Età

I pazienti anziani (≥65 anni) sono maggiormente a rischio di sviluppare effetti indesiderati gravi. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti. Nei pazienti di età ≥65 anni trattati con RYBREVANT in combinazione con lazertinib è stato osservato un aumento degli effetti indesiderati sia gravi che di grado 5 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Inoltre, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni, vi è stata una maggiore incidenza di effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione tra medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Poiché sussiste il rischio che RYBREVANT somministrato in gravidanza possa causare danni al feto, le pazienti in età fertile devono essere istruite a fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con RYBREVANT e fino a 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati né relativi all'essere umano né agli animali per valutare il rischio di RYBREVANT somministrato in gravidanza. La somministrazione di altri inibitori di EGFR e MET ad animali gravidi ha aumentato l'incidenza di disturbi dello sviluppo embriofetale, letalità embrionale e aborti. Tenuto conto del suo meccanismo d'azione e dei risultati ottenuti nei modelli animali, RYBREVANT potrebbe causare danni al feto se usato in gravidanza.

RYBREVANT non deve essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente non lo rendano necessario. Se la paziente intraprende una gravidanza in corso di terapia con questo medicamento, deve essere informata del possibile rischio per il nascituro.

Allattamento

Non è noto se RYBREVANT passi nel latte materno o influisca sulla produzione di latte materno nell'essere umano o negli animali.

Dati i potenziali effetti indesiderati gravi di RYBREVANT nel bambino allattato al seno, si consiglia alla madre di non allattare durante il trattamento con RYBREVANT e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di RYBREVANT.

Fertilità

Non sono disponibili dati per determinare i potenziali effetti di RYBREVANT sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

RYBREVANT può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare e di utilizzare macchine (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati» [p.es. capogiro, stanchezza, compromissione della visione]). In caso di sintomi correlati al trattamento, compresi gli effetti indesiderati relativi alla vista, che compromettono la capacità di concentrazione e di reazione, si sconsiglia di guidare e utilizzare macchine fino a quando gli effetti indesiderati non si saranno attenuati.

Effetti indesiderati

I seguenti dati di sicurezza riflettono l'esposizione a RYBREVANT in 1'082 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, tra cui 380 pazienti che hanno ricevuto RYBREVANT in monoterapia nello studio EDI1001 (CHRYSALIS), 151 pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed nello studio NSC3001 (PAPILLON), 130 pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed nello studio NSC3002 (MARIPOSA-2) e 421 pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con lazertinib nello studio NSC3003 (MARIPOSA). I pazienti hanno ricevuto RYBREVANT fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati eruzione cutanea (82%), IRR (61%), tossicità ungueale (58%), ipoalbuminemia (38%), edema (37%), stomatite (36%), stanchezza (32%), stipsi (30%) e nausea (27%), appetito ridotto (24%), alanina aminotransferasi aumentata (26%), aspartato aminotransferasi aumentata (22%) e tromboembolismo venoso (21%). Gli effetti indesiderati di grado 3-4 più comuni sono stati tromboembolia venosa (6,6%), eruzione cutanea (15,5%), e tossicità ungueale (6,3%). Gli effetti indesiderati gravi sono stati TEV (5,8%), ILD (2,1%), IRR (1,5%) ed eruzione cutanea (2%). Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento con RYBREVANT a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati IRR (2,9%), ILD (1,9%), tossicità ungueale (1,9%) ed eruzione cutanea (2,9%).

La Tabella 8 riporta gli effetti indesiderati osservati in tutti i pazienti trattati con RYBREVANT negli studi EDI1001, NSC3001, NSC3002 e NSC3003. Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8: Effetti indesiderati osservati nei pazienti NSCLC negli studi EDI1001, NSC3001, NSC3002 e NSC3003 trattati con RYBREVANT (N=1'082)

* solo in combinazione con la chemioterapia (n=281)

^a Albumina ematica diminuita, ipoalbuminemia

^b Capogiro, capogiro da sforzo, vertigine

^c Blefarite, iperemia congiuntivale, congiuntivite, irritazione corneale, occhio secco, episclerite, patologia dell'occhio, prurito oculare, congiuntivite non infettiva, iperemia oculare

^d Visione offuscata, acuità visiva ridotta, compromissione della visione

^e Crescita delle ciglia, tricomegalia

^f Trombosi della vena ascellare, trombosi venosa profonda, embolia, embolia venosa, trombosi della vena giugulare, trombosi della vena porta, embolia polmonare, infarto del polmone, trombosi del seno sigmoideo, trombosi del seno sagittale superiore, trombosi, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto

^g Malattia polmonare interstiziale, polmonite

^h Cheilite angolare, ulcera aftosa, cheilite, glossite, ulcerazione delle labbra, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, stomatite

ⁱ Fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, disturbi epigastrici, dolore gastrointestinale

^j Acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, eritema multiforme, follicolite, impetigine, eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea perineale, dermatite periorale, pustola, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa,  esantema pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, esfoliazione cutanea, lesione cutanea

^k Unghia incarnita, disturbo del letto ungueale, infezione del letto ungueale, infiammazione del letto ungueale, fessura della cuticola ungueale, patologia delle unghie, distrofia ungueale, infezione delle unghie, striature ungueali, tossicità ungueale, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, paronichia

^l Cute secca, eczema, eczema asteatosico, screpolature della pelle, xeroderma, xerosi

^m Edema oculare, edema palpebrale, edema facciale, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale, gonfiore periorbitale, tumefazione periferica, gonfiore del volto

ⁿ Astenia, affaticamento

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Nei pazienti trattati con RYBREVANT in monoterapia o in combinazione con chemioterapia o con lazertinib, si sono verificati TEV, tra cui trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, nel 20,6% dei pazienti, con il 6,6% degli eventi di grado 3-4. Sono stati riportati anche due casi fatali di TEV in pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con lazertinib.

Nei pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con la chemioterapia, gli TEV si sono verificati nel 13,2% dei pazienti, con il 2,8% degli eventi di grado 3.

Eventi TEV, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (PE), sono stati riportati nel 36% dei 421 pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con lazertinib nello studio MARIPOSA. La maggior parte dei casi era di grado 1 o 2, con eventi di grado 3-4 verificatisi nell'11% dei pazienti trattati con RYBREVANT in combinazione con lazertinib. Eventi di grado 5 si sono verificati nello 0,5% dei pazienti (2 pazienti). Per informazioni sulla profilassi anticoagulante e sul trattamento degli eventi TEV, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Reazioni correlate all'infusione (IRR)

Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 61% dei pazienti trattati con RYBREVANT. Il 93% delle IRR erano di grado 1-2. L'80% delle IRR si sono verificate entro 60 minuti (mediana) dalla prima infusione. I segni e i sintomi più comuni sono brividi, nausea, dispnea, rossore, fastidio al torace e vomito.

Dopo un'interruzione della dose prolungata di oltre 6 settimane, occasionalmente possono verificarsi IRR alla ripresa del trattamento con RYBREVANT.

Malattia polmonare interstiziale

Malattia polmonare interstiziale o effetti indesiderati ILD-simili sono stati riportati con l'uso sia di RYBREVANT sia di altri inibitori dell'EGFR. Malattia polmonare interstiziale o polmonite sono state osservate nel 2,7% dei pazienti trattati con RYBREVANT, con ILD di grado 3-4 che si è verificata nell'1,1% dei pazienti e un caso fatale (0,1%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Gli effetti indesiderati associati a ILD si sono verificati nell'1,8% dei pazienti e hanno portato all'interruzione del trattamento.

Reazioni cutanee e ungueali

L'eruzione cutanea (compresa la dermatite acneiforme) si è verificata nell'82% dei pazienti trattati con RYBREVANT. La maggior parte dei casi era di grado 1 o 2, mentre l'eruzione cutanea di grado 3-4 si è verificata nel 15,5% dei pazienti. Nel 2,9% dei pazienti si è verificata eruzione cutanea che ha portato alla sospensione di RYBREVANT. Le eruzioni cutanee si sono sviluppate solitamente entro le prime 4 settimane di trattamento, con un tempo mediano di insorgenza di 14 giorni.

Nei pazienti trattati con RYBREVANT si è verificata tossicità ungueale. La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, con una tossicità ungueale di grado 3-4 che si è verificata nel 6,3% dei pazienti.

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con RYBREVANT si sono verificati disturbi oculari, tra cui cheratite (1,3%). Altri effetti indesiderati hanno incluso occhio secco, visione offuscata, prurito oculare, compromissione della visione, anomala crescita delle ciglia, iperemia oculare, iperemia congiuntivale, blefarite e uveite. La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, con cheratiti di grado 3-4 osservate nello 0,2% dei pazienti.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Dei 421 pazienti arruolati nello studio MARIPOSA e trattati con RYBREVANT in combinazione con lazertinib, il 45% aveva un'età ≥65 anni e il 12% aveva un'età ≥75 anni. Sono disponibili dati clinici limitati su RYBREVANT in pazienti di età superiore a 75 anni. Nei pazienti anziani (≥65 anni) sono stati segnalati più effetti indesiderati di grado 3 o superiore (81% vs 70%), più effetti indesiderati gravi (62% vs 38%) e più eventi di grado 5 (14% vs 3%) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Sebbene l'incidenza delle interruzioni e delle riduzioni della dose sia stata simile, l'incidenza degli effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione di uno dei trattamenti è stata maggiore nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età < 65 anni (47% vs 25%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di RYBREVANT. Non sono disponibili esperienze di sovradosaggio provenienti da studi clinici. In uno studio clinico in cui ai pazienti sono stati somministrati fino a 1'750 mg di amivantamab per via endovenosa, non è stata determinata alcuna dose massima tollerata.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico noto in caso di sovradosaggio di RYBREVANT. In caso di sovradosaggio, interrompere l'uso di RYBREVANT e istituire le misure generali di supporto fino alla riduzione o alla risoluzione dei segni clinici di tossicità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FX18

Meccanismo d'azione

Amivantamab è un anticorpo bispecifico basato sull'IgG1 diretto contro EGFR e MET, completamente umano, a basso fucosio, che induce un'attivazione mirata delle cellule immunitarie e agisce sui tumori con mutazioni attivanti e resistenti del gene EGFR e con mutazioni e amplificazioni del gene MET. Amivantamab si lega ai domini extracellulari di EGFR e MET.

Gli studi preclinici mostrano che amivantamab è attivo contro i tumori che presentano mutazioni primarie EGFR attivanti come delezioni dell'esone 19, sostituzioni L858R e mutazioni da inserzione dell'esone 20. Amivantamab inibisce la funzione di segnalazione di EGFR e MET bloccando il legame del ligando e promuovendo la degradazione di EGFR e MET, impedendo così la crescita e la progressione del tumore. La presenza di EGFR e MET sulla superficie delle cellule tumorali consente una distruzione mirata di queste cellule mediante le cellule effettrici del sistema immunitario, come le cellule natural killer e i macrofagi, grazie a meccanismi di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) o di trogocitosi.

Farmacodinamica

Albumina

Amivantamab ha ridotto la concentrazione sierica di albumina, un effetto farmacodinamico dell'inibizione di MET che si verifica generalmente nelle prime 8 settimane. In seguito, il livello di albumina è rimasto stabile fino alla conclusione del trattamento con amivantamab.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, vi è una possibile immunogenicità anche con amivantamab. Il riscontro della formazione di anticorpi dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del metodo di analisi. Inoltre, l'incidenza determinata di anticorpi positivi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) può essere influenzata da vari fattori correlati al test, tra cui la metodologia utilizzata, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, le terapie concomitanti e le patologie di base. Per queste ragioni, confrontare l'incidenza degli anticorpi in diversi studi può essere fuorviante.

In studi clinici su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico in monoterapia o con una terapia combinata, 4 dei 1'862 pazienti (2%) trattati con RYBREVANT valutabili per la presenza di anticorpi anti-medicamento sono risultati positivi agli anticorpi correlati al trattamento con amivantamab. Non sono stati osservati effetti apparenti dell'immunogenicità sull'efficacia e sugli eventi di sicurezza (compresa l'IRR).

Efficacia clinica

NSCLC precedentemente non trattato

Pazienti con NSCLC precedentemente non trattato con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21

NSC3003 (MARIPOSA) è uno studio multicentrico, randomizzato, con controllo attivo, di fase 3 che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di RYBREVANT in combinazione con lazertinib rispetto a osimertinib in monoterapia come trattamento di prima linea. Lo studio è stato condotto in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR, per i quali la terapia curativa non era appropriata. I campioni dei pazienti dovevano presentare una delle due frequenti mutazioni dell'EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21) identificate in un laboratorio locale. I pazienti con metastasi intracraniche asintomatiche o precedentemente trattate e stabili hanno potuto partecipare allo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (2:2:1) a ricevere RYBREVANT in combinazione con lazertinib (n = 429), osimertinib in monoterapia (n = 429) o lazertinib in monoterapia (trattamento non autorizzato per NSCLC) fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La valutazione dell'efficacia del trattamento dell'NSCLC metastatico non trattato si è basata su un confronto tra:

·RYBREVANT somministrato per via endovenosa ad una dose di 1'050 mg (per pazienti < 80 kg) o 1'400 mg (per pazienti ≥80 kg), una volta alla settimana per 4 settimane, quindi ogni 2 settimane, a partire dalla settimana 5, in combinazione con lazertinib somministrato per via orale una volta al giorno ad una dose di 240 mg.

·Osimertinib somministrato per via orale una volta al giorno ad una dose di 80 mg.

La randomizzazione è stata stratificata in base al tipo di mutazione dell'EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21), all'origine (asiatica o non asiatica) e alla storia di metastasi cerebrali (sì o no). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per 30 mesi e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia.

Un totale di 858 pazienti è stato randomizzato tra i due bracci dello studio, 429 pazienti nel braccio RYBREVANT+lazertinib e 429 pazienti nel braccio osimertinib. L'età media era di 63 anni (intervallo: 25–88), il 45% dei pazienti aveva ≥65 anni; il 61% erano donne; il 58% erano di origine asiatica e il 38% erano di origine caucasica. Lo stato di performance dell'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) era 0 (34%) o 1 (66%), il 69% non aveva mai fumato, il 41% aveva già metastasi cerebrali, il 3% aveva NSCLC allo stadio III allo screening e il 97% NSCLC allo stadio IV allo screening. Il 97% dei pazienti aveva un adenocarcinoma. Per quanto riguarda lo stato di mutazione dell'EGFR, sono state presenti nel 60% delezioni dell'esone 19 e nel 40% mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21.

RYBREVANT in combinazione con lazertinib ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS, secondo la valutazione BICR, cut-off dei dati agosto 2023) rispetto a osimertinib in monoterapia (HR = 0,70 [IC 95%: 0,58; 0,85], p = 0,0002; PFS mediana 23,7 mesi vs 16,6 mesi).

L'analisi finale della OS (cut-off dei dati dicembre 2024, con un follow-up mediano di 37,8 mesi) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS per i pazienti nel braccio RYBREVANT+lazertinib rispetto ai pazienti nel braccio osimertinib (HR=0.75, 95% KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).

L'ORR confermato in base al BICR (cut-off dei dati agosto 2023) è stato dell'80% (IC 95%: 76%, 84%) nel braccio RYBREVANT+lazertinib e del 76% (IC 95%: 71%, 80%) nel braccio osimertinib. La durata mediana della risposta (DOR, cut-off dei dati agosto 2023) con risposta confermata è stata di 25,8 mesi (IC 95%: 20,1, non valutabile) nel braccio RYBREVANT+lazertinib rispetto a 16,8 mesi (IC 95%: 14,8; 18,5) nel braccio osimertinib.

Analisi dei sottogruppi

Poiché non è stato previsto alcun test statistico formale per le analisi dei sottogruppi, l'interpretazione clinica delle analisi dei sottogruppi è limitata.

Tabella 9: Sopravvivenza libera da progressione per sottogruppi predefiniti (cut-off dei dati agosto 2023, follow-up mediano 22,0 mesi)

Tabella 10: Sopravvivenza globale per sottogruppi predefiniti (cut-off dei dati dicembre 2024, follow-up mediano: 37,8 mesi)

I risultati delle analisi di sottogruppo relative all'età, al sesso, alla razza, al peso, allo stato mutazionale, allo stato di performance dell'ECOG, allo stato di fumatore e allo stato delle metastasi cerebrali sono generalmente coerenti con l'analisi primaria e possono essere considerati di supporto.

Su un totale di 858 pazienti randomizzati, 367 (43%) avevano lesioni intracraniche al momento dell'inizio dello studio (BICR, criteri RECIST modificati). In un'analisi esplorativa dell'ORR intracranica (analizzata da un BICR), l'ORR intracranico in questa popolazione è stato del 76,7% vs il 76,5% per la combinazione di Rybrevant+Lazertinib rispetto a osimertinib, con un tasso di risposta intracranica completo del 62,2% vs 57,8%.

NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione dell'esone 20 di EGFR

NSC3001 (PAPILLON) è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3 che confronta il trattamento di pazienti adulti con NSCLC non squamoso, localmente avanzato o metastatico, naïve al trattamento, con mutazioni da inserzione dell'esone 20 di EGFR con RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed rispetto alla sola chemioterapia (carboplatino e pemetrexed).

Il tessuto tumorale (92,2%) e/o i campioni di plasma (7,8%) di tutti i 308 pazienti sono stati analizzati in loco per determinare lo stato di mutazione da inserzione dell'esone 20 di EGFR. Nel 55,5% dei pazienti, tale stato è stato determinato mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) e nel 44,5% dei pazienti mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).

I pazienti con metastasi cerebrali al momento dello screening potevano partecipare se avevano ricevuto il trattamento definitivo, erano clinicamente stabili e asintomatici e non avevano ricevuto un trattamento con corticosteroidi per almeno 2 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con una storia di ILD, ILD indotta da medicamenti, polmonite da radiazioni che richiedeva un trattamento con steroidi o con segni di ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dallo studio clinico. La chemioterapia (neo)adiuvante doppia a base di platino era consentita se completata 12 mesi prima.

RYBREVANT è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1'400 mg (per i pazienti < 80 kg) o 1'750 mg (per i pazienti ≥80 kg) una volta alla settimana per 4 settimane, poi ogni 3 settimane alla dose di 1'750 mg (per i pazienti < 80 kg) o 2'100 mg (per i pazienti ≥80 kg) a partire dalla settimana 7 fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Il carboplatino è stato somministrato per via endovenosa a una dose AUC di 5 mg/ml al minuto (AUC 5) una volta ogni 3 settimane per un massimo di 12 settimane. Il pemetrexed è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 3 settimane a una dose di 500 mg/m² fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base al performance status ECOG e a precedenti metastasi cerebrali. I pazienti randomizzati al braccio carboplatino e pemetrexed che hanno confermato una progressione della malattia potevano passare al trattamento con RYBREVANT in monoterapia.

Un totale di 308 pazienti è stato randomizzato (1:1) a ricevere RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed (N = 153) o carboplatino e pemetrexed (N = 155). L'età mediana era di 62 anni (range: 27–92), con il 39% dei pazienti di età ≥65 anni. Il 58% era di sesso femminile, il 61% asiatico e il 36% bianco. Il performance status ECOG era 0 (35%) o 1 (65%). Il 58% non aveva mai fumato, il 23% aveva una storia di metastasi cerebrali e l'84% aveva un tumore in stadio IV alla diagnosi iniziale.

RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed (CP) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a carboplatino e pemetrexed, con un HR di 0.40 (IC 95%: 0,30; 0,53; p < 0,0001). Al momento dell'analisi primaria, ci sono stati 28 decessi nel braccio RYBREVANT-CP e 42 decessi nel braccio CP. Una percentuale maggiore di pazienti trattati con RYBREVANT-CP era viva a 18 e 24 mesi (74% e 72%) rispetto ai pazienti trattati con CP (68% e 54%). Con il 44% dei decessi pre-specificati per l'analisi finale, la sopravvivenza globale non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento. 65 pazienti (42%) trattati con carboplatino e pemetrexed dopo la randomizzazione sono passati al trattamento con RYBREVANT in monoterapia.

I risultati dello studio di efficacia di NSC3001 sono riassunti nella Tabella 11.

Tabella 11: Risultati di efficacia nello studio NSC3001

NSCLC precedentemente trattato

Pazienti NSCLC precedentemente trattati con delezioni dell'esone 19 dell'EGFR o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 L858R

NSC3002 (MARIPOSA-2) è uno studio clinico randomizzato (2:2:1), in aperto, multicentrico di fase 3 in pazienti con NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico con delezioni dell'esone 19 di EGFR o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 L858R. Lo stato di mutazione è stato determinato con un test validato al momento o dopo la diagnosi della malattia localmente avanzata o metastatica o successivamente da un laboratorio locale o centrale. I pazienti inclusi dovevano mostrare una progressione durante o dopo la monoterapia con osimertinib. In MARIPOSA-2, i pazienti hanno ricevuto carboplatino e pemetrexed (CP, N=263) o RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed (RYBREVANT-CP, N=131) o RYBREVANT in combinazione con lazertinib, carboplatino e pemetrexed (un trattamento non omologato per il NSCLC). RYBREVANT è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1'400 mg (per i pazienti < 80 kg) o 1'750 mg (per i pazienti ≥80 kg) una volta alla settimana per 4 settimane, poi ogni 3 settimane alla dose di 1'750 mg (per i pazienti < 80 kg) o 2'100 mg (per i pazienti ≥80 kg) a partire dalla Settimana 7 fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabili. Il carboplatino è stato somministrato per via endovenosa a una dose AUC di 5 mg/ml al minuto (AUC 5) una volta ogni 3 settimane per un massimo di 12 settimane. Il pemetrexed è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 500 mg/m² una volta ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

I pazienti sono stati stratificati in base alla linea terapeutica di osimertinib (prima o seconda linea), alle precedenti metastasi cerebrali (sì o no) e all'ascendenza asiatica (sì o no).

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo il BICR. Altri endpoint di efficacia erano la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR).

Dei 394 pazienti randomizzati al braccio RYBREVANT-CP o al braccio CP, l'età mediana era di 62 anni (range: 31-85), con il 37,8% dei pazienti di età ≥65 anni. Il 60,4% era di sesso femminile, il 48,2% era asiatico e il 46,4% bianco. Il performance status ECOG era 0 (39,6%) o 1 (60,4%). Il 65,5% non aveva mai fumato, il 45,2% aveva precedenti metastasi cerebrali, lo 0,9% aveva un cancro di stadio III al momento dello screening e il 99,1% aveva un cancro di stadio IV al momento dello screening.

RYBREVANT in combinazione con carboplatino e pemetrexed ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a carboplatino e pemetrexed nell'analisi primaria della PFS (cut-off dei dati luglio 2023), con un HR di 0,48 (IC 95%: 0,36; 0,64; p<0,0001, PFS mediana di 6,3 mesi vs 4,2 mesi). Al momento della seconda analisi ad interim della OS (cut-off aprile 2024, 52% dei decessi pre-specificati per l'analisi finale), non c'era alcuna differenza statisticamente significativa nella OS tra i bracci di trattamento con un follow-up mediano di circa 18,6 mesi per il braccio RYBREVANT-CP e di circa 17,8 mesi per il braccio CP (HR=0,73; IC 95%: 0,54, 0,99; OS mediana 17,7 mesi vs 15,3 mesi).

L'ORR (cut-off luglio 2023) è stato del 63,8% (IC 95%: 55,0, 72,1) nel braccio RYBREVANT-CP e del 36,2% (IC 95%: 30,3, 42,3) nel braccio CP. Nel braccio RYBREVANT-CP, l'1,5% ha avuto una risposta completa e il 62,3% una risposta parziale, mentre nel braccio CP lo 0,4% ha avuto una risposta completa e il 35,8% una risposta parziale.

Dati di efficacia per le metastasi intracraniche

I pazienti con metastasi intracraniche asintomatiche o precedentemente trattate e stabili erano eleggibili per la randomizzazione a MARIPOSA-2. All'arruolamento, 30 pazienti nel braccio RYBREVANT-CP e 60 pazienti nel braccio CP avevano metastasi intracraniche.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) intracranica è stato del 23,3% (7 pazienti) nel braccio RYBREVANT-CP e del 16,7% (10 pazienti) nel braccio CP (odds ratio di 1,52; IC 95% [0,51, 4,50]).

NSCLC precedentemente trattato con mutazioni da inserzione dell'esone 20 di EGFR

EDI1001 (CHRYSALIS) è uno studio multicentrico, in aperto, multi-coorte volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di RYBREVANT in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico. L'efficacia è stata valutata in 81 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione dell'esone 20 di EGFR la cui malattia era progredita durante o dopo una chemioterapia a base di platino e che hanno ricevuto un follow-up mediano di 9,7 mesi. La ricerca di una mutazione da inserzione dell'esone 20 di EGFR è stata eseguita in un laboratorio locale utilizzando l'NGS o la PCR su campioni di tessuto neoplastico o di plasma. I pazienti con peso < 80 kg hanno ricevuto 1'050 mg e i pazienti ≥80 kg 1'400 mg di RYBREVANT per via endovenosa una volta a settimana per 4 settimane, quindi ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 fino a progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con metastasi cerebrali non trattate e quelli con anamnesi di ILD che avevano ricevuto un trattamento prolungato con steroidi o altri immunosoppressori nei 2 anni precedenti. Sono stati esclusi dallo studio anche i pazienti con intervento chirurgico invasivo programmato, lesione traumatica recente o intervento chirurgico maggiore programmato entro 6 mesi dopo l'ultima dose del medicamento oggetto di studio. Gli effetti a livello intracranico non sono stati esaminati nello studio CHRYSALIS.

L'età mediana era di 62 anni (range: 42-84 anni), con il 9% dei pazienti di età ≥75 anni. Il 59% era di sesso femminile, il 49% era asiatico e il 37% caucasico. Il numero mediano di terapie precedenti era pari a 2 (range: 1-7 terapie). Al basale, il 99% aveva uno stato di validità secondo i criteri ECOG di 0 o 1, il 53% non aveva mai fumato, il 75% aveva un tumore in stadio IV e il 22% era già stato sottoposto a trattamento per metastasi cerebrali. Le inserzioni dell'esone 20 sono state rilevate in 8 siti diversi, i più comuni dei quali erano A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) e N771 (11%).

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 12.

Tabella 12: Risultati di efficacia dello studio EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Revisione centrale indipendente in cieco secondo i criteri RECIST v1.1

^b Risposta confermata

^c Stima di Kaplan-Meier

n.v. = non valutabile

Farmacocinetica

Sulla base dei dati sulla monoterapia con RYBREVANT, l'area sotto la curva concentrazione-tempo di amivantamab (AUC_1 settimana) aumenta in modo proporzionale alla dose in un intervallo di dose da 350 mg a 1'750 mg.

Assorbimento

In base alla farmacocinetica di popolazione di RYBREVANT le concentrazioni allo stato di equilibrio dinamico per lo schema posologico raccomandato di 3 settimane e anche per quello di 2 settimane sono state raggiunte alla Settimana 13 e l'accumulo sistemico era di 1,9 volte.

Distribuzione

Dopo somministrazione delle dosi raccomandate di RYBREVANT, la media geometrica (% CV) del volume di distribuzione di amivantamab, stimata sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, è stata di 5,04 l (23,7%).

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

La media geometrica (CV %) della clearance lineare (CL) e dell'emivita terminale, connessa a una CL lineare e stimata sulla base di parametri di farmacocinetica di popolazione, sono state pari, rispettivamente, a 0,262 l/giorno (30,4%) e 13,9 giorni (32,6%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di lievi disturbi della funzionalità epatica [(bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN) o (ULN  x ULN e qualsiasi AST)] non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di amivantamab. I dati su pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (1,5 × ULN < bilirubina totale ≤3 × ULN e qualsiasi AST) sono troppo limitati (n = 1) per poter valutare gli effetti sulla farmacocinetica. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (bilirubina totale > 3 × ULN e qualsiasi AST).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CrCl] <90 ml/min) o moderato (29 ≤CrCl <60 ml/min) della funzionalità renale non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di amivantamab. I dati su pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) sono troppo limitati (n = 1) per poter valutare gli effetti sulla farmacocinetica. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl < 15 m /min).

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti dell'età (da 21 a 88 anni) sulla farmacocinetica di amivantamab.

Bambini e adolescenti (di età pari o inferiore a 17 anni)

La farmacocinetica di RYBREVANT nei pazienti pediatrici non è stata esaminata.

Sesso

Nell'uomo, la clearance di amivantamab è risultata più alta del 24% rispetto a quella registrata nelle donne. Tuttavia, questa differenza è stata valutata come clinicamente non significativa.

Peso

Il volume centrale di distribuzione e la clearance di amivantamab sono aumentati in funzione del peso corporeo. A parità di dose, l'esposizione ad amivantamab è inferiore del 30-40% nei pazienti di peso ≥80 kg rispetto a quanto evidenziato nei pazienti di peso < 80 kg. Quando la dose raccomandata di RYBREVANT è stata somministrata a pazienti < 80 kg (1'050 mg) e a pazienti ≥80 kg (1'400 mg), le concentrazioni di amivantamab sono risultate simili.

Dati preclinici

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta nelle scimmie cynomolgus, amivantamab è stato ben tollerato a dosi settimanali fino a 120 mg/kg per via endovenosa per 6 settimane o 3 mesi (~6-8 volte la C_max e ~5-7 volte l'AUC nell'essere umano dopo dosi e.v. di 1'050 e 1'400 mg). Non sono stati osservati effetti sulla funzionalità cardiovascolare, respiratoria o neurologica. La patologia clinica ha rivelato aumenti non negativi di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e globuline nel siero e una diminuzione non negativa dell'albumina rispetto al gruppo di controllo. Tutti i valori sono tornati al range normale dopo la conclusione del trattamento.

Cancerogenicità/mutagenicità

Non sono stati effettuati studi sugli animali per determinare il potenziale cancerogeno e genotossico di amivantamab.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità riproduttiva per valutare i potenziali effetti di amivantamab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Flaconcini chiusi: il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione:

Il preparato iniettabile per infusione diluito non contiene conservanti.

La stabilità chimico-fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per 10 ore a una temperatura di 15-25 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compresa la durata dell'infusione) a temperatura ambiente (15-25 °C) e a luce ambiente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, cfr. «Stabilità dopo apertura».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione alla somministrazione

La soluzione di RYBREVANT deve essere diluita e preparata per l'infusione endovenosa da un operatore sanitario con l'uso di tecniche asettiche (cfr. anche «Altre indicazioni»).

1.Calcolare la dose e il numero di flaconcini di RYBREVANT necessari in base al peso iniziale del paziente (cfr. «Posologia/impiego» e la tabella sottostante). Ogni flaconcino di RYBREVANT (7 ml) contiene 350 mg di amivantamab.

2.Verificare che la soluzione di RYBREVANT sia da incolore a giallo pallido. Non utilizzare in presenza di alterazioni del colore o particolato visibile.

3.Prelevare dalla sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione glucosata al 5% o soluzione di sodio cloruro allo 0,9% il volume di RYBREVANT pari al volume da somministrare e scartarlo (ossia per ogni flaconcino di RYBREVANT prelevare e scartare 7 ml di diluente dalla sacca per infusione). Le sacche per infusione devono essere realizzate in polivinilcloruro (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o una miscela di poliolefine (PP+PE).

4.Prelevare da ogni flaconcino 7 ml di RYBREVANT e aggiungerli alla sacca per infusione. Il volume finale della sacca per infusione deve essere di 250 ml. Ogni flaconcino contiene un eccesso di 0,5 ml per far sì vi sia un volume estraibile sufficiente. I residui inutilizzati che rimangono nel flaconcino devono essere eliminati.

5.Capovolgere delicatamente la sacca per miscelare la soluzione. Non agitare.

6.Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione diluita. Non utilizzare in presenza di alterazioni del colore o particolato visibile.

7.Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compresa la durata dell'infusione) a temperatura ambiente (15-25 °C) e a luce ambiente.

Somministrazione

1.Somministrare la soluzione diluita come infusione endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di un regolatore di flusso e di un filtro in linea sterile in polietersulfone (PES) apirogeno, a basso legame proteico (diametro dei pori 0,2 micrometri). I set per infusione devono essere realizzati in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.

2.Il set di infusione con filtro deve essere riempito con il diluente (soluzione di glucosio al 5% o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%) prima di ogni somministrazione di RYBREVANT.

3.RYBREVANT non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti attraverso lo stesso accesso endovenoso.

4.Il medicamento è esclusivamente monouso. Smaltire il medicamento inutilizzato in conformità con le normative nazionali vigenti.

Numero dell'omologazione

68380 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni con 1 flaconcino da 350 mg/7 ml [A].

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG

Stato dell'informazione

Febbraio 2025