AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

RYBREVANT^®, concentrato per soluzione per infusione

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Amivantamab.

Amivantamab è un anticorpo bispecifico basato sull'immunoglobulina G1 [IgG1] prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO]) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Sodio edetato (equivalente a 17 μg di sodio), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina, polisorbato 80, saccarosio (595 mg), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione. La soluzione è da incolore a giallo pallido.

Ogni flaconcino monouso contiene 350 mg di amivantamab per 7 ml (50 mg di amivantamab per ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

RYBREVANT si usa in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) metastatico o non resecabile con mutazioni da inserzione nell'esone 20 del gene del recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor, EGFR) la cui malattia è progredita durante o dopo una chemioterapia a base di platino.

Posologia/Impiego

RYBREVANT deve essere somministrato da un operatore sanitario. In caso di comparsa di reazioni correlate a infusione (infusione-related reaction, IRR), sono necessarie misure adeguate di supporto medico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È necessario una medicazione pre-infusione (cfr. «Posologia/impiego – Medicazione pre-infusione»).

Il paziente è idoneo al trattamento con RYBREVANT in presenza di una mutazione da inserzione nell'esone 20 dell'EGFR, rilevata utilizzando un test validato eseguito su campioni di plasma o tessuto (cfr. «Farmacodinamica – Efficacia clinica»).

Si raccomanda di proseguire il trattamento con RYBREVANT fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia abituale – adulti (≥18 anni)

La Tabella 1 e la Tabella 2 mostrano, rispettivamente, la posologia raccomandata e lo schema posologico per RYBREVANT.

Tabella 1: Dose raccomandata di RYBREVANT

* Non sono necessari adeguamenti della dose in caso di variazioni del peso corporeo dopo l'inizio del trattamento.

Tabella 2: Schema posologico per RYBREVANT

Velocità di infusione

RYBREVANT deve essere somministrato per via endovenosa alla velocità di infusione indicata nella Tabella 3. Data la frequenza di IRR alla prima dose, è bene considerare un'infusione in una vena periferica alla Settimana 1 e 2 per minimizzare l'esposizione al medicamento in caso di IRR. Nelle settimane successive (a partire dalla Settimana 3) l'infusione può essere somministrata attraverso una linea centrale. Si raccomanda di diluire la prima dose quanto più vicino possibile al momento della somministrazione per garantire la massima flessibilità nel trattamento delle IRR.

Tabella 3: Velocità di infusione per il trattamento con RYBREVANT

Medicazione pre-infusione

Per ridurre il rischio di IRR, la prima infusione di RYBREVANT (Settimana 1, Giorno 1 e 2) deve essere preceduta da antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi (cfr. Tabella 4). Dalla seconda settimana in avanti, prima dell'infusione devono essere somministrati antistaminici e antipiretici (cfr. Tabella 4). In caso di necessità, è possibile somministrare antiemetici.

Tabella 4: Premedicazione

* Necessari a ogni dose.

^‡ Necessari alla prima dose (Settimana 1, Giorno 1 e 2); facoltativi alle dosi successive.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Le riduzioni della dose raccomandate in caso di effetti indesiderati (cfr. Tabella 6) sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Riduzioni della dose di RYBREVANT in caso di effetti indesiderati

Gli adeguamenti della dose raccomandati in caso di effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Adeguamenti della dose di RYBREVANT in caso di effetti indesiderati

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali su amivantamab in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo moderato o grave della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali su amivantamab in pazienti con disturbo della funzionalità renale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Dei 362 pazienti trattati con RYBREVANT nell'ambito dello studio EDI1001 (CHRYSALIS), il 41% aveva almeno 65 anni e il 12% aveva almeno 75 anni. Nel complesso, non sono state riscontrate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani. Non è richiesto alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti (età ≤17 anni)

La sicurezza e l'efficacia di RYBREVANT nei pazienti pediatrici non sono state esaminate.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose di RYBREVANT non viene somministrata come previsto, la dose deve essere somministrata quanto prima, modificando lo schema posologico di conseguenza nel rispetto dell'intervallo di trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

I dati riportati in «Avvertenze e misure precauzionali» riflettono il profilo di sicurezza emerso in 489 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto almeno una dose di RYBREVANT in monoterapia nell'ambito dello studio EDI1001.

Reazioni correlate a infusione

Reazioni correlate a infusione sono state osservate nel 66,7% dei pazienti trattati con RYBREVANT. Nel 98% dei casi le IRR sono state di grado 1-2 e nel 94% si sono manifestate in occasione della prima infusione nell'arco di 60 minuti (mediana). I segni e i sintomi più comuni sono stati brividi, nausea, dispnea, vampate di calore, fastidio al petto e vomito.

Per ridurre il rischio di IRR, la prima infusione (Settimana 1) di RYBREVANT deve essere preceduta da antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi. Prima delle infusioni successive devono essere somministrati antistaminici e antipiretici. Alla Settimana 1, la prima infusione di RYBREVANT deve essere suddivisa nei giorni 1 e 2 (cfr. «Posologia/impiego»).

Il trattamento dei pazienti con RYBREVANT deve avvenire in un ambiente in cui sia disponibile un supporto medico adeguato per intervenire in caso di IRR. L'infusione di RYBREVANT deve essere interrotta ai primi segni di IRR. Se clinicamente necessario, devono essere somministrati medicamenti (glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici) per trattare le IRR. Dopo che i sintomi si sono risolti, l'infusione può essere continuata riducendo del 50% la velocità di infusione precedente. In caso di IRR ricorrenti di grado 3 o 4, RYBREVANT deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Malattia polmonare interstiziale

Il 2,7% dei pazienti in trattamento con RYBREVANT ha sviluppato malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) o effetti indesiderati ILD-simili (ad es. polmonite). I pazienti con anamnesi di ILD, ILD indotta da medicamenti o polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o quelli con segni di ILD clinicamente attiva non sono stati valutati.

I pazienti devono essere monitorati per sintomi suggestivi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Se compaiono sintomi, il trattamento con RYBREVANT deve essere sospeso fino a quando questi sintomi non sono stati chiariti. I casi sospetti di ILD devono essere chiariti e trattati di conseguenza, se necessario. Nei pazienti con ILD confermata, RYBREVANT deve essere interrotto (cfr. «Posologia/impiego»).

Effetti su cute e unghie

Nei pazienti in trattamento con RYBREVANT sono stati osservati eruzione cutanea (inclusa dermatite acneiforme), prurito e cute secca. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, quelli di grado 3 si sono verificati nel 3,7% dei pazienti. Lo 0,2% dei pazienti ha evidenziato eruzioni cutanee che hanno richiesto l'interruzione di RYBREVANT. Le eruzioni cutanee sono comparse generalmente entro le prime 4 settimane di terapia (tempo mediano all'esordio: 14 giorni). È stata osservata necrolisi epidermica tossica (toxic epydermal necrolysis, TEN). Il trattamento con RYBREVANT deve interrotto in caso di TEN confermata. Nei pazienti in trattamento con RYBREVANT è stata osservata paronichia. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, paronichia di grado 3 si è verificata nel 2,0% dei pazienti.

I pazienti devono essere istruiti a proteggersi dalla luce solare durante la terapia con RYBREVANT e per i 2 mesi successivi. A questo scopo, si raccomandano indumenti protettivi e l'applicazione di una crema solare. Per le zone di cute secca, durante il trattamento con RYBREVANT si raccomandano creme emollienti a base non alcolica. In caso di insorgenza di effetti su cute e unghie, avviare il trattamento con corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o orale. Per eventi di grado 3 o di grado 2 a malapena tollerabili, integrare il trattamento con antibiotici sistemici e steroidi orali. In caso di necessità, consultare un dermatologo. Il trattamento con RYBREVANT deve essere sospeso, somministrato a dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità (cfr. «Posologia/impiego»).

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con RYBREVANT sono state osservate patologie oculari, inclusa cheratite (0,4%). Altri effetti indesiderati hanno incluso secchezza oculare, visione annebbiata, prurito oculare, lacrimazione aumentata, deterioramento dell'acuità visiva, iperemia oculare, ptosi e crescita anomala delle ciglia. Tutti gli eventi sono stati di gravità da 1 a 2. I pazienti che accusano un peggioramento della sintomatologia oculare devono essere indirizzati immediatamente all'oftalmologo. Si deve consigliare di non fare uso di lenti a contatto fino a quando i sintomi non siano stati chiariti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione tra medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Poiché sussiste il rischio che RYBREVANT somministrato in gravidanza possa causare danni al feto, le pazienti in età fertile devono essere istruite a fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con RYBREVANT e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati né relativi all'uomo né agli animali per valutare il rischio di RYBREVANT somministrato in gravidanza. La somministrazione di altri inibitori di EGFR e MET ad animali gravidi ha aumentato l'incidenza di disturbi dello sviluppo embriofetale, letalità embrionale e aborti. Tenuto conto del suo meccanismo d'azione e dei risultati ottenuti nei modelli animali, RYBREVANT potrebbe causare danni al feto se usato in gravidanza.

RYBREVANT non deve essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente non lo rendano necessario. Se la paziente intraprende una gravidanza in corso di terapia con questo medicamento, deve essere informata del possibile rischio per il nascituro.

Allattamento

Non è noto se RYBREVANT sia escreto nel latte materno umano o animale, né se influisca sulla lattazione.

Dati i potenziali effetti indesiderati gravi di RYBREVANT nel bambino allattato al seno, si consiglia alla madre di non allattare durante il trattamento con RYBREVANT e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati per determinare i potenziali effetti di RYBREVANT sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. In caso di sintomi correlati al trattamento, compresi disturbi visivi, che ne compromettono la capacità di concentrazione e di reazione, il paziente non deve guidare né utilizzare macchine fino a quando questi effetti non saranno scomparsi.

Effetti indesiderati

La sicurezza di RYBREVANT è stata valutata nell'ambito dello studio EDI1001, in cui 489 pazienti sono stati trattati con amivantamab in monoterapia.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati eruzione cutanea, IRR, tossicità ungueale, ipoalbuminemia, stanchezza, edema, stomatite, stipsi e nausea. Gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 più comuni sono stati eruzione cutanea (3,9%), IRR (2,3%) e tossicità ungueale (2,0%). Gli effetti indesiderati gravi registrati in >1% dei pazienti sono stati malattia polmonare interstiziale (1,4%), IRR (1,2%) ed eruzione cutanea (1,0%). Il 4,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con RYBREVANT a causa di effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più comune (>1%) che ha portato all'interruzione del trattamento è stata l'IRR (1,6%).

La Tabella 7 riporta gli effetti indesiderati osservati in tutti i pazienti trattati con RYBREVANT in monoterapia nello studio EDI1001. Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100) e raro (≥1/10'000, <1/1'000). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 7: Effetti indesiderati osservati in tutti i pazienti trattati con amivantamab in monoterapia nello studio EDI1001

Nota: i partecipanti allo studio sono stati conteggiati una sola volta in relazione all'evento in questione, a prescindere dalla frequenza con cui questo si è manifestato.

^a include albumina ematica ridotta, ipoalbuminemia

^b include capogiro, capogiro da sforzo, capogiro posturale, vertigine rotatoria

^c include blefarite, iperemia congiuntivale, irritazione della cornea, occhio secco, episclerite, patologia dell'occhio, infiammazione oculare, prurito oculare, congiuntivite non infettiva, iperemia oculare

^d include visione annebbiata, acuità visiva ridotta, disturbo della vista

^e include ispessimento delle ciglia, crescita delle ciglia, tricomegalia

^f include cheratite, cheratite puntata

^g include malattia polmonare interstiziale, polmonite

^h include ulcerazione aftosa, cheilite, glossite, erosione del labbro, ulcerazione delle labbra, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, stomatite

ⁱ include stipsi, dischezia

^j include fastidio addominale, dolore addominale, dolore ipogastrico, dolore epigastrico, fastidio all'addome superiore, dolore gastrointestinale

^k include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ipertransaminasemia

^l include acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, eritema multiforme, follicolite, impetigine, macula, eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea perineale, dermatite periorale, pustola, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione maculare, eruzione maculo-papulare, eruzione papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, desquamazione della cute, lesione della cute

^m include unghia incarnita, infezione del letto ungueale, fessura della cuticola ungueale, patologia delle unghie, distrofia ungueale, onicoressi, onicoclasi, onicolisi, paronichia

ⁿ include cute secca, eczema, eczema asteatosico, screpolature della pelle, xeroderma

^o include astenia, stanchezza/affaticamento grave

^p include edema oculare, edema delle palpebre, edema della faccia, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale, gonfiore periorbitale, tumefazione periferica, gonfiore del volto

Malattia polmonare interstiziale

Malattia polmonare interstiziale o effetti indesiderati ILD-simili sono stati riportati con l'uso sia di RYBREVANT sia di altri inibitori dell'EGFR. Malattia polmonare interstiziale o polmonite sono state osservate nel 2,7% di 489 pazienti. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di RYBREVANT. Non sono disponibili esperienze di sovradosaggio provenienti da studi clinici. In uno studio clinico in cui ai pazienti sono stati somministrati fino a 1'750 mg di amivantamab per via endovenosa, non è stata determinata alcuna dose massima tollerata.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico noto in caso di sovradosaggio di RYBREVANT. In caso di sovradosaggio, interrompere l'uso di RYBREVANT e istituire le misure generali di supporto fino alla riduzione o alla risoluzione dei segni clinici di tossicità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FX18

Meccanismo d'azione

Amivantamab è un anticorpo bispecifico basato sull'IgG1 diretto contro EGFR e MET, completamente umano, a basso fucosio, che induce un'attivazione mirata delle cellule immunitarie e agisce sui tumori con mutazioni attivanti e resistenti del gene EGFR e con mutazioni e amplificazioni del gene MET. Amivantamab si lega ai domini extracellulari di EGFR e MET.

Gli studi preclinici mostrano che amivantamab è attivo contro i tumori che presentano mutazioni primarie da inserzione nell'esone 20 attivanti l'EGFR. Amivantamab inibisce le vie di segnalazione di EGFR e MET bloccando il legame del ligando e promuovendo la degradazione di EGFR e MET, impedendo così la crescita e la progressione del tumore. Poiché EGFR e MET sono presenti anche sulla superficie delle cellule tumorali, possono essere attaccati dalle cellule effettrici del sistema immunitario, come le cellule natural killer e i macrofagi, e distrutti da meccanismi di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) o di trogocitosi.

Farmacodinamica

Albumina

Amivantamab ha ridotto la concentrazione sierica di albumina. Ciò rappresenta un effetto farmacodinamico dell'inibizione della via di segnalazione di MET che si verifica generalmente nelle prime 8 settimane. In seguito, il livello di albumina è rimasto stabile fino alla conclusione del trattamento con amivantamab.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, vi è una possibile immunogenicità anche con amivantamab. Il riscontro della formazione di anticorpi dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del metodo di analisi. Inoltre, l'incidenza determinata di anticorpi positivi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) può essere influenzata da vari fattori correlati al test, tra cui la metodologia utilizzata, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, le terapie concomitanti e le patologie di base. Per queste ragioni, confrontare l'incidenza degli anticorpi in diversi studi può essere fuorviante.

In uno studio clinico su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico trattati con RYBREVANT, 3 (1%) dei 286 pazienti valutabili sono risultati positivi agli anticorpi anti-amivantamab. Non sono disponibili dati sufficienti per valutare gli effetti degli anticorpi anti-amivantamab sulla farmacocinetica, l'efficacia o la sicurezza di RYBREVANT.

Efficacia clinica

NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione nell'esone 20

EDI1001 (CHRYSALIS) è uno studio multicentrico, in aperto, multi-coorte volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di RYBREVANT in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico. L'efficacia è stata valutata in 81 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione nell'esone 20 del gene EGFR la cui malattia era progredita durante o dopo una chemioterapia a base di platino e che hanno ricevuto un follow-up mediano di 9,7 mesi. La ricerca di una mutazione da inserzione nell'esone 20 di EGFR è stata eseguita localmente utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (next generation sequencing, NGS) o la reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) su campioni di tessuto neoplastico o di plasma. I pazienti con peso <80 kg hanno ricevuto 1'050 mg e i pazienti ≥80 kg 1'400 mg di RYBREVANT per via endovenosa una volta a settimana per 4 settimane, quidi ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 fino a progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con metastasi cerebrali non trattate e quelli con anamnesi di ILD che avevano ricevuto un trattamento prolungato con steroidi o altri immunosoppressori nei 2 anni precedenti. Sono stati esclusi dallo studio anche i pazienti con intervento chirurgico invasivo programmato, lesione traumatica recente o intervento chirurgico maggiore programmato entro 6 mesi dopo l'ultima dose del medicamento oggetto di studio. Gli effetti a livello intracranico non sono stati esaminati nello studio CHRYSALIS.

L'età mediana era di 62 anni (range: 42-84 anni), con il 9% dei pazienti di età ≥75 anni. Il 59% era di sesso femminile, il 49% era asiatico e il 37% caucasico. Il numero mediano di terapie precedenti era pari a 2 (range: 1-7 terapie). Al basale, il 99% aveva uno stato di validità secondo i criteri dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 (99%), il 53% non aveva mai fumato, il 75% aveva un tumore in stadio IV e il 22% era già stato sottoposto a trattamento per metastasi cerebrali. Le inserzioni nell'esone 20 sono state rilevate in 8 siti diversi, i più comuni dei quali erano A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) e N771 (11%).

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Risultati di efficacia dello studio EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Revisione centrale indipendente in cieco secondo i criteri RECIST v1.1

^b Risposta confermata

^c Stima di Kaplan-Meier.

n.v. = non valutabile

Farmacocinetica

L'area sotto la curva concentrazione-tempo di amivantamab (AUC_1 settimana) aumenta in modo proporzionale alla dose in un intervallo di dose da 350 mg a 1'750 mg (da 0,25 a 1,25 volte la dose massima raccomandata).

Assorbimento

I parametri farmacocinetici di amivantamab sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9: Parametri farmacocinetici

^a N=25 per AUC_1 settimana e N=21 per AR AUC_{1 settimana (1}^a _dose/5^a _dose).

^b N=7 per AR AUC_{1 settimana (1}^a _dose/5^a _dose)

Amivantamab è stato somministrato come infusione endovenosa una volta a settimana per 4 settimane e successivamente ogni 2 settimane, a partire dalla Settimana 5, con dose frazionata alla prima somministrazione.

Abbreviazioni: C_max - concentrazione sierica massima; AUC_1 settimana e AUC_2 settimane - area sotto la curva concentrazione sierica-tempo rispettivamente una e due settimane dopo la quinta dose.

Le concentrazioni allo stato stazionario di amivantamab sono state raggiunte circa 2 mesi dopo l'inizio della somministrazione ogni 2 settimane (alla nona infusione) e l'accumulo medio allo stato stazionario è stato di 2,44 volte.

Distribuzione

La media ± DS del volume di distribuzione di amivantamab, stimata sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, dopo la somministrazione della dose raccomandata di RYBREVANT è stata di 5,13 ± 1,78 l.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Le stime della media ± DS della clearance e della media ± DS dell'emivita terminale sono state pari, rispettivamente, a 360 ± 144 ml/giorno e 11,3 ± 4,53 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di un lieve disturbo della funzionalità epatica [(bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN) o (ULN <bilirubina totale ≤1,5 x ULN)] non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di amivantamab. L'effetto di un disturbo moderato (bilirubina totale da 1,5 a 3 x ULN) e grave (bilirubina totale >3 x ULN) della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di amivantamab non è stato esaminato.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con disturbo lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CrCl] <90 ml/min) o moderato (29 ≤CrCl <60 ml/min) della funzionalità renale non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di amivantamab. L'effetto di un disturbo grave (15 ≤CrCl <29 ml/min) della funzionalità renale sulla farmacocinetica di amivantamab non è stato esaminato.

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti dell'età (da 32 a 87 anni) sulla farmacocinetica di amivantamab.

Bambini e adolescenti (età ≤17 anni)

La farmacocinetica di RYBREVANT nei pazienti pediatrici non è stata esaminata.

Sesso

Nell'uomo, la clearance di amivantamab è risultata più alta del 24% rispetto a quella registrata nelle donne. Tuttavia, questa differenza è stata valutata come clinicamente non significativa.

Peso

Il volume centrale di distribuzione e la clearance di amivantamab sono aumentati in funzione del peso corporeo. A parità di dose, l'esposizione ad amivantamab è inferiore del 30-40% nei pazienti di peso ≥80 kg rispetto a quanto evidenziato nei pazienti di peso <80 kg. Quando la dose raccomandata di RYBREVANT è stata somministrata a pazienti <80 kg (1'050 mg) e a pazienti ≥80 kg (1'400 mg), le concentrazioni di amivantamab sono risultate simili.

Dati preclinici

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta nelle scimmie cynomolgus, amivantamab è stato ben tollerato a dosi settimanali fino a 120 mg/kg per via endovenosa per 6 settimane o 3 mesi (~6-8 volte la C_max e ~5-7 volte l'AUC nell'uomo dopo dosi e.v. di 1'050 e 1'400 mg). Non sono stati osservati effetti sulla funzionalità cardiovascolare, respiratoria o neurologica. La patologia clinica ha rivelato aumenti non negativi di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e globuline nel siero e una diminuzione non negativa dell'albumina rispetto al gruppo di controllo. Tutti i valori sono tornati al range normale dopo la conclusione del trattamento.

Cancerogenicità/mutagenicità

Non sono stati effettuati studi sugli animali per determinare il potenziale cancerogeno e genotossico di amivantamab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione per valutare i potenziali effetti di amivantamab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Flaconcini chiusi: il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione:

Il preparato diluito per l'infusione non contiene conservanti.

La stabilità chimico-fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per 10 ore a una temperatura di 15-25 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compresa la durata dell'infusione) a temperatura ambiente (15-25 °C) e a luce ambiente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, cfr. «Stabilità dopo apertura».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione alla somministrazione

La soluzione di RYBREVANT deve essere diluita e preparata per l'infusione endovenosa da un operatore sanitario con l'uso di tecniche asettiche (cfr. anche «Altre indicazioni»).

1.Calcolare la dose (1'050 mg o 1'400 mg) e il numero di flaconcini di RYBREVANT necessari in base al peso iniziale del paziente (cfr. «Posologia/impiego» e la tabella sottostante). Ogni flaconcino di RYBREVANT (7 ml) contiene 350 mg di amivantamab.

2.Verificare che la soluzione di RYBREVANT sia da incolore a giallo pallido. Non utilizzare in presenza di alterazioni del colore o particolato visibile.

3.Prelevare dalla sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione glucosata al 5% o soluzione di sodio cloruro allo 0,9% il volume di RYBREVANT pari al volume da somministrare e scartarlo (ossia per ogni flaconcino di RYBREVANT prelevare e scartare 7 ml di diluente dalla sacca per infusione). Le sacche per infusione devono essere realizzate in polivinilcloruro (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o una miscela di poliolefine (PP+PE).

4.Prelevare da ogni flaconcino prelevare 7 ml di RYBREVANT e aggiungerli alla sacca per infusione. Il volume finale della sacca per infusione deve essere di 250 ml. Ogni flaconcino contiene un eccesso di 0,5 ml per far sì vi sia un volume estraibile sufficiente. I residui inutilizzati che rimangono nel flaconcino devono essere eliminati.

5.Capovolgere delicatamente la sacca per miscelare la soluzione. Non agitare.

6.Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione diluita. Non utilizzare in presenza di alterazioni del colore o particolato visibile.

7.Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compresa la durata dell' infusione) a temperatura ambiente (15-25 °C) e a luce ambiente.

Somministrazione

1.Somministrare la soluzione diluita come infusione endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di un regolatore di flusso e di un filtro in linea sterile in polietersulfone (PES) apirogeno, a basso legame proteico (diametro dei pori 0,2 micrometri). I set per infusione devono essere realizzati in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.

2.RYBREVANT non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti attraverso lo stesso accesso endovenoso.

3.Il medicamento è esclusivamente monouso. Smaltire il medicamento inutilizzato in conformità con le normative nazionali vigenti.

Numero dell'omologazione

68380 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni con 1 flaconcino da 350 mg/7 ml [A].

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG

Stato dell'informazione

Maggio 2024