AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

VAZKEPA^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Icosapent-Ethyl.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: all-rac-alpha-Tocopherol (E307).

Kapselhülle: Gelatine, Glycerol (E422), Maltitol-Lösung (E965 ii) mit 30 mg Maltitol pro Kapsel, Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (E420 ii) mit 83 mg Sorbitol pro Kapsel, mittelkettige Triglyceride, gereinigtes Wasser, Sojalecithin (E322).

Drucktinte: Titandioxid (E171), Propylenglykol (E1520), Hypromellose (E464).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapsel.

Längliche Weichkapsel, 25 x 10 mm, mit dem Aufdruck „IPE“ in weisser Tinte. Die Hülle ist hellgelb bis bernsteinfarben und enthält eine farblose bis blassgelbe Flüssigkeit.

Jede Kapsel enthält 998 mg Icosapent-Ethyl.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vazkepa wird angewendet zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit Statinen behandelten erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyceridwerten (≥150 mg/dl [≥1.7 mmol/L]) sowie:

·nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder

·Diabetes und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor.

Für Studiendetails einschliesslich kardiovaskulärer Risikofaktoren und für Ergebnisse im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe «Eigenschaften/Wirkung».

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis zur oralen Anwendung beträgt 4 Kapseln, wobei zweimal täglich jeweils zwei Kapseln zu 998 mg eingenommen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wird keine Dosisreduzierung empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wird keine Dosisreduzierung empfohlen (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit Statinen behandelten Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyceridwerten sowie weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen keinen relevanten Nutzen von Icosapent-Ethyl bei Kindern im Alter von <18 Jahren.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten Patienten die vergessene Dosis einnehmen, sobald sie sich daran erinnern. Wenn die Einnahme einer Tagesdosis vergessen wurde, sollte bei der nächsten Einnahme keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Vazkepa sollte zu einer Mahlzeit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Um sicherzustellen, dass die volle beabsichtigte Dosis eingenommen wird, sollte den Patienten geraten werden, die Kapseln im Ganzen zu schlucken und sie nicht zu zerbrechen, zu zerkleinern, aufzulösen oder zu zerkauen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergien gegen Fisch und/oder Schalentiere

Icosapent-Ethyl wird aus Fischöl gewonnen. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Allergien gegen Fisch und/oder Schalentiere ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegen Icosapent-Ethyl besteht. Icosapent-Ethyl sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fisch und/oder Schalentiere mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten, wo klinisch indiziert, vor Beginn der Therapie und in angemessenen Abständen während der Therapie die Konzentrationen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) kontrolliert werden.

Vorhofflimmern und Vorhofflattern

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie war Icosapent-Ethyl mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern oder Vorhofflattern mit der Notwendigkeit einer Hospitalisierung assoziiert. Die Inzidenz von Vorhofflattern war bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern grösser (siehe «Unerwünsche Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen für Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (z. B. Dyspnoe, Palpitationen, Synkope/Schwindelgefühl, Brustkorbbeschwerden, Blutdruckänderung oder unregelmässiger Puls) beobachtet werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer relevanten medizinischen Vorgeschichte. Wenn klinisch indiziert sollte eine elektrokardiographische Beurteilung erfolgen.

Blutungen

Die Behandlung mit Icosapent-Ethyl ist mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen assoziiert. Bei Patienten, die Icosapent-Ethyl zusammen mit Antithrombotika, d. h. Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich Acetylsalicylsäure, und/oder oralen Antikoagulantien, einnehmen, könnte ein erhöhtes Risiko für Blutungen auftreten und sie sollten regelmäßig kontrolliert werden (siehe «Unerwünsche Wirkungen»).

Sonstige Bestandteile

Sorbitol (E420 ii)

Dieses Arzneimittel enthält 83 mg Sorbitol pro Kapsel. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Maltitol (E965 ii)

Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Maltitol in jeder Kapsel.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sojalecithin

Dieses Arzneimittel enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die allergisch gegen Soja oder Erdnuss sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Icosapent-Ethyl wurde in einer Dosierung von vier 998-mg-Kapseln/Tag in Studien mit den nachfolgend genannten Arzneimitteln untersucht, die typische Substrate von Cytochrom-P450-Enzymen sind: Omeprazol, Rosiglitazon, Warfarin und Atorvastatin. Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Patienten, die gleichzeitig mit Antithrombotika behandelt werden, sollen überwacht werden, da die Behandlung mit Icosapent-Ethyl mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen in Verbindung gebracht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Icosapent-Ethyl bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Icosapent-Ethyl während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Icosapent-Ethyl in die Muttermilch übergeht. Studien aus der Literatur haben gezeigt, dass der aktive Metabolit Eicosapentaensäure (EPA) in Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übergegangen ist, die mit der mütterlichen Ernährung korrelierten. Verfügbare toxikologische Daten zu Ratten zeigen, dass Icosapent-Ethyl in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Ein Risiko für gestillte Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Icosapent-Ethyl verzichtet werden soll / die Behandlung mit Icosapent-Ethyl zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen im Zusammenhang mit der Anwendung von Icosapent-Ethyl vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils und der Daten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien ist davon auszugehen, dass Icosapent-Ethyl keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten, mit Icosapent-Ethyl assoziierten Nebenwirkungen waren Bluten (11,8 %), peripheres Ödem (7,8 %), Vorhofflimmern (5,8 %), Obstipation (5,4 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (4,3 %), Gicht (4,3 %) und Hautausschlag (3,0 %).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Häufigkeiten der Meldungen von unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage einer langfristigen kardiovaskulären Outcome-Studie, in der die Patienten für eine mediane Dauer von 4,9 Jahren beobachtet wurden, geschätzt.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: „sehr häufig“ (≥1/10); „häufig“ (≥1/100, <1/10); „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100); „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000); „sehr selten“ (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Nicht bekannt: Pharyngeale Schwellung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gicht.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Dysgeusie (beschreibt den „wörtlichen“ Ausdruck: fischiger Geschmack).

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern oder -flattern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Bluten (11,8 %).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Aufstossen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Peripheres Ödem.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Blutungen

Blutungen traten in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 11,8 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Blutungsereignisse wurden bei Patienten, die gleichzeitig eine antithrombotische Therapie erhielten, unter Icosapent-Ethyl häufiger beobachtet als unter Placebo (3,4 % vs. 2,6 %). Bei Patienten, die keine Begleitmedikation in Form von Antikoagulantien/Thrombozytenaggregationshemmern einnahmen, traten sie jedoch mit gleicher Rate (0,2 %) auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die unter Icosapent-Ethyl am häufigsten beobachteten Blutungsereignisse waren gastrointestinale Blutung (3,1 %), Kontusion (2,5 %), Hämaturie (1,9 %) und Epistaxis (1,5 %).

Vorhofflimmern/-flattern

Vorhofflimmern oder Vorhofflattern trat in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 5,8 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 4,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, das eine stationäre Aufnahme für mindestens 24 Stunden erforderte, war bei 3 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten zu verzeichnen. Vorhofflimmern und Vorhofflattern wurden bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Vorgeschichte unter Icosapent-Ethyl häufiger beobachtet als unter Placebo (12,5 % vs. 6,3 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Obstipation

Obstipation trat in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 5,4 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 3,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Obstipation war unter Icosapent-Ethyl (0,1 %) seltener als unter Placebo (0,2 %). Die relative Inzidenz von Obstipation in dieser Studie kann durch eine residuelle abführende Wirkung des Placebos, das eine subtherapeutische Dosis an leichtem Mineralöl (4 ml) enthielt, verzerrt sein.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der globalen Anwendung nach dem Inverkehrbringen von Icosapent-Ethyl ermittelt. Da diese Nebenwirkungen freiwillig von einer Population unklarer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: erhöhte Triglyceridspiegel im Blut, Arthralgie, Diarrhö, abdominelle Beschwerden und Schmerzen im Bereich der Extremitäten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Icosapent-Ethyl. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und im Bedarfsfall sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AX06

Wirkungsmechanismus

Icosapent-Ethyl ist ein stabiler Ethylester der Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA). Die Wirkmechanismen, die zur Reduzierung der kardiovaskulären Ereignisse bei Behandlung mit Icosapent-Ethyl beitragen, sind noch nicht vollständig bekannt. Die Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und beinhalten ein verbessertes Lipidprofil mit Reduzierung der triglyceridreichen Lipoproteine, entzündungshemmende und antioxidative Effekte, eine Reduzierung der Makrophagen-Akkumulation, eine Verbesserung der endothelialen Funktion, eine verbesserte Dicke/Stabilität der fibrösen Kappe und thrombozytenaggregationshemmende Effekte. Jeder dieser Mechanismen kann sich positiv auf die Entstehung, die Progression und die Stabilisierung von atherosklerotischen Plaques sowie die Folgen von Plaquerupturen auswirken, und präklinische und klinische Studien unterstützen einen solchen Nutzen bei der Behandlung mit EPA. Infolge der Verdrängung proinflammatorischer Arachidonsäure (AA) können systemische und lokale entzündungshemmende Effekte von EPA auftreten und den Katabolismus weg von Eicosanoiden (Prostaglandine und Thromboxane der 2er-Reihe und Leukotriene der 4er-Reihe) hin zu nicht entzündlichen oder entzündungshemmenden Mediatoren lenken. Die direkte klinische Bedeutung einzelner Beobachtungen ist jedoch nicht klar.

Pharmakodynamik

Icosapent-Ethyl verbessert das Lipoproteinprofil, indem es Enzyme, die für die Synthese von Cholesterin, Fettsäuren und Triglyceriden (TG) zuständig sind, unterdrückt und so die β-Oxidation von Fettsäuren erhöht und das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) reduziert, was zu einem Rückgang der Synthese und Freisetzung von hepatischen TG und Very Low Density Lipoproteinen (VLDL) führt. Icosapent-Ethyl erhöht zudem die Expression der Lipoproteinlipase, was eine verstärkte Entfernung von Triglyceriden aus zirkulierenden VLDL-Partikeln und Chylomikronpartikeln zur Folge hat. Bei Patienten mit erhöhten TG-Spiegeln bewirkt Icosapent-Ethyl eine Reduzierung der Konzentrationen von TG, VLDL und Remnant-Lipoprotein-Cholesterin sowie der Konzentrationen von Entzündungsmarkern wie zum Beispiel C-reaktivem Protein. Die Senkung der TG-Spiegel scheint allerdings nur in geringem Umfang zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei einer Therapie mit Icosapent-Ethyl beizutragen.

Klinische Wirksamkeit

REDUCE-IT war eine multinationale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie an 8.179 (4.089 Icosapent-Ethyl, 4.090 Placebo) mit Statin behandelten erwachsenen Patienten, die eingeschlossen wurden mit Werten für Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) zwischen >1,03 mmol/l (40 mg/dl) und ≤2,59 mmol/l (100 mg/dl) und moderat erhöhten Werten für Triglyceride (TG) (≥1,53 mmol/l und <5,64 mmol/l [≥135 mg/dl und <500 mg/dl], gemessen während des Patientenscreenings, d. h. bei Besuchen zur Bestimmung der Eignung vor dem Einschluss in die Studie) und entweder mit bestätigter kardiovaskulärer Erkrankung (70,7 %) oder Diabetes und weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (29,3 %). Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung waren definiert als Patienten im Alter von mindestens 45 Jahren mit dokumentierter Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung oder Erkrankung der Karotisarterien oder Erkrankung der peripheren Arterien. Patienten in der anderen Risikogruppe waren definiert als Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren mit medikamentös behandlungspflichtigem Diabetes und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor, d. h. Bluthochdruck oder laufende Behandlung mit einem blutdrucksenkenden Arzneimittel; Alter von mindestens 55 Jahren (Männer) oder mindestens 65 Jahren (Frauen); niedriger Wert für High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; Rauchen; erhöhter Wert für das hochsensitive C-reaktive Protein; Nierenfunktionsstörung; Mikro- oder Makroalbuminurie; Retinopathie; oder verminderter Knöchel-Arm-Index. Die Patienten wurden randomisiert 1:1 einer Behandlung mit Icosapent-Ethyl oder Placebo (jeweils 4 Kapseln pro Tag) zugeteilt. Die mediane Dauer der Nachverfolgung betrug 4,9 Jahre. Insgesamt wurden 99,8 % der Patienten bis zum Ende der Studie oder bis zum Tod im Hinblick auf ihren Vitalstatus untersucht.

Die Baseline-Merkmale waren zwischen den Gruppen gleichmässig verteilt, das Medianalter lag bei 64 Jahren (Altersspanne: 44 Jahre bis 92 Jahre), wobei 46 % der Patienten mindestens 65 Jahre alt waren; 28,8 % waren Frauen. Die Studienpopulation setzte sich wie folgt zusammen: 90,2 % Patienten mit weisser Hautfarbe, 5,5 % Patienten asiatischen Ursprungs, 4,2 % Patienten hispanischen Ursprungs und 1,9 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Im Zusammenhang mit der vorhergehenden Diagnose einer kardiovaskulären Erkrankung hatten 46,7 % einen Myokardinfarkt durchgemacht, 9,2 % litten an einer symptomatischen Erkrankung der peripheren Gefässe und bei 6,1 % waren vorhergehende unerkannte Schlaganfälle oder transiente ischämische Attacken (TIA) aufgetreten. Ausgewählte zusätzliche Baseline-Risikofaktoren beinhalteten Hypertonie (86,6 %), Diabetes mellitus (0,7 % Typ 1; 57,8 % Typ 2), eGFR <60 ml/min pro 1,73 m² (22,2 %), Stauungsinsuffizienz (17,7 %) und aktuellen täglichen Zigarettenkonsum (15,2 %). Die meisten Patienten wurden bei Baseline mit einer Statintherapie mit moderater Intensität (63 %) oder starker Intensität (31 %) behandelt. Die meisten Patienten nahmen bei Baseline mindestens ein weiteres kardiovaskuläres Arzneimittel ein, u. a. Thrombozytenaggregationshemmer und/oder Antithrombotika (85,5 %), Betablocker (70,7 %), Blutdrucksenker (95,2 %), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer; 51,9 %) oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB; 26,9 %); 77,5 % nahmen einen ACE-Hemmer oder ARB ein. Patienten, die PCSK9-Hemmer einnahmen, waren gemäss Prüfplan ausgeschlossen. Bei stabiler lipidsenkender Hintergrundtherapie betrug der Medianwert [Q1, Q3] für LDL-C bei Baseline 1,9 [1,6; 2,3] mmol/l (75,0 [62,0; 89,0] mg/dl); der Mittelwert (SD) lag bei 2,0 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Bei stabiler lipidsenkender Hintergrundtherapie betrug der Medianwert [Q1, Q3] für TG (Nüchternwert) 2,4 [2,0; 3,1] mmol/l (216,0 [176,0; 272,5] mg/dl); der Mittelwert (SD) lag bei 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl).

Icosapent-Ethyl hat zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos für den primären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Koronarrevaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina; p<0,0001) und den wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall; p<0,0001) geführt. Die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1:  Wirkung von Icosapent-Ethyl auf die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit erhöhten Triglyceridspiegeln und kardiovaskulärer Erkrankung oder mit Diabetes und weiteren Risikofaktoren in der REDUCE-IT-Studie

Was den sekundären Endpunkt «3-Point-MACE» (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) anbelangt, wiesen mit Icosapent-Ethyl behandelte Patienten eine relative Risikoreduktion von 26% auf (95%-KI: 0,65; 0,83; p<0,0001). Für «Tod unabhängig von der Ursache» (keine Komponente des primären oder des sekundären Endpunkts) wurde eine Risikoreduktion von 13% berichtet (95%-KI: 0,74; 1,02). Bei allen anderen sekundären Endpunkten wurde eine Risikoreduktion von 20-35% erreicht.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung der kumulativen Inzidenz des primären zusammengesetzten
Endpunkts in der Studie REDUCE-IT

Abkürzung: KI Konfidenzintervall

Die medianen Werte für TG und LDL-C waren bei Baseline in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar. Die mediane Veränderung des Werts für TG von Baseline bis zu Jahr 1 betrug -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18 %) in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2 %) in der Placebogruppe. Die mediane Veränderung des Werts für LDL-C von Baseline bis Jahr 1 betrug 0,1 mmol/l, (2 mg/dl, 3 %) in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10 %) in der Placebogruppe. Vorab festgelegte Analysen des Effekts von Icosapent-Ethyl auf kardiovaskuläre Outcomes in der REDUCE-IT-Studie zeigten eine geringe bis keine Korrelation zwischen dem Ansprechen von TG oder LDL-C und dem kardiovaskulären Effekt auf der Basis der TG- oder LDL-C-Spiegel bei Baseline oder der im Rahmen der Studie erreichten TG- oder LDL-C-Spiegel. Für weitere Informationen siehe „Wirkungsmechanismus“.

Pädiatrie

Swissmedic hat für Icosapent-Ethyl eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von Hypertriglyceridämie und für die Reduzierung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse anerkannt (siehe «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Icosapent-Ethyl während des Resorptionsprozesses entestert, der aktive Metabolit EPA wird über den Dünndarm aufgenommen und tritt hauptsächlich über das Lymphsystem des Ductus thoracicus in den systemischen Kreislauf ein. Die maximalen Plasmakonzentrationen von EPA wurden ungefähr 5 Stunden nach Einnahme der oralen Dosis Icosapent-Ethyl erreicht.

Icosapent-Ethyl wurde in allen klinischen Studien zu oder nach einer Mahlzeit verabreicht; es wurden keine Studien zur Bestimmung von Nahrungsmitteleffekten durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State der EPA beträgt ungefähr 88 Liter. Der Großteil der im Plasma zirkulierenden EPA liegt in Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterinestern vor und <1 % liegt als die nicht veresterte Fettsäure vor. Mehr als 99 % der nicht veresterten EPA ist an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

EPA wird hauptsächlich von der Leber über Beta-Oxidation verstoffwechselt, ähnlich wie Speisefettsäuren. Die Beta-Oxidation bricht die lange Kohlenstoffkette der EPA in Acetyl-Coenzym A auf, das über den Krebs-Zyklus in Energie umgewandelt wird. Der Cytochrom-P450-vermittelte Metabolismus ist ein EPA-Eliminationsweg von untergeordneter Bedeutung.

Elimination

Die Gesamt-Plasma-Clearance von EPA im Steady State beträgt 684 ml/Std. Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit (t_1/2) von EPA beträgt ungefähr 89 Stunden. Icosapent-Ethyl wird nicht über die Nieren ausgeschieden.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Triglyceridspiegel/Reduzierung bei Hypertriglyceridämie

In zwei Phase-III-Studien wurde eine lineare Beziehung zwischen den EPA-Spiegeln im Plasma oder den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und der TG-Senkung beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht. In einer gut kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie mit Icosapent-Ethyl waren bei den Patienten keine routinemässigen Dosisanpassungen aufgrund von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen erforderlich.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei älteren Patienten nicht untersucht. In gut kontrollierten Studien mit Icosapent-Ethyl waren bei älteren Patienten keine routinemässigen Dosisanpassungen erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei den höchsten Dosen in Reproduktions- und Entwicklungsstudien wurden bei Ratten oder Kaninchen bei ungefähr der 6- bis 8-fachen menschlichen Äquivalentdosis, basierend auf einem Vergleich der Körperoberflächen, keine schädlichen Wirkungen beobachtet. Im Rahmen einer embryo-fetalen Studie an Ratten wurden bei Expositionen, die 6,9-mal höher waren als die klinische Exposition (basierend auf der AUC), keine schädlichen Wirkungen beobachtet.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Icosapent-Ethyl die Plazentaschranke passiert und sich im fetalen Plasma findet.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Icosapent-Ethyl in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Flasche: Flasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68354 (Swissmedic)

Packungen

Packung zu 1 Flasche mit 120 Weichkapseln. [B]

Packung zu 3 Flaschen mit jeweils 120 Weichkapseln. [B]

Blisterpackung mit 4 x 2 Kapseln in perforierten Einzeldosis-Blistern. [B]

Zulassungsinhaberin

Amarin Switzerland GmbH, Zug.

Stand der Information

August 2022