AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

HEPCLUDEX^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Principi attivi

Bulevirtide come bulevirtide acetato.

Sostanze ausiliarie

Sodio carbonato anidro, sodio bicarbonato, mannitolo, acido cloridrico (per la regolazione del pH), sodio idrossido (per la regolazione del pH).

Un flaconcino monodose da 2,0 mg di Hepcludex contiene 0,63 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere liofilizzata sterile, senza conservanti, di colore da bianco a biancastro, da ricostituire con 1 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili prima di essere somministrata mediante iniezione sottocutanea. Ogni flaconcino contiene 2 mg di bulevirtide. Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 2 mg/ml di soluzione di bulevirtide.

A causa dei residui di soluzione nella siringa e nell'ago, la dose di bulevirtide somministrata è di 1,7 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Hepcludex viene utilizzato per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite delta (HDV) cronica in pazienti adulti con malattia epatica compensata.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di pazienti con infezione da HDV.

Tutti i pazienti devono essere contestualmente trattati per la sottostante infezione da virus dell'epatite B (HBV) in base alle linee guida ufficiali, se clinicamente indicato.

Posologia raccomandata

La posologia raccomandata negli adulti è di 2 mg di Hepcludex una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea, equivalente a una dose somministrata di 1,7 mg.

Durata della terapia

La durata ottimale del trattamento non è nota. Il trattamento deve essere proseguito fino a quando è associato a un beneficio clinico. Può essere preso in considerazione un trattamento a lungo termine, la cui durata può essere adattata individualmente in base alla cinetica di ALT, HDV-RNA e HBsAg, alla tollerabilità del trattamento e alla valutazione clinica del medico curante.

In caso di persistente sieroconversione di HBsAg (6 mesi), deve essere considerata la sospensione del trattamento.

Modo di somministrazione

Solo per uso sottocutaneo. Hepcludex può essere iniettato nella parte superiore della coscia o nella parte inferiore dell'addome.

I pazienti devono essere istruiti dagli operatori sanitari circa la corretta procedura per la ricostituzione di Hepcludex con acqua sterile per preparazioni iniettabili e l'autosomministrazione delle iniezioni sottocutanee con la siringa.

Per istruzioni sulla ricostituzione di Hepcludex prima della somministrazione, cfr. «Ulteriori indicazioni» e il foglietto illustrativo; per indicazioni sulla preparazione e sulla somministrazione di Hepcludex, cfr. le istruzioni per l'uso.

Dose saltata

Se viene dimenticata una dose, la somministrazione deve essere recuperata il prima possibile lo stesso giorno. Se tuttavia è quasi ora della dose successiva, la dose deve essere omessa, rispettando il normale calendario per la successiva somministrazione. Non si deve somministrare una dose doppia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Hepcludex nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh classe A). La sicurezza e l'efficacia di Hepcludex in pazienti con disturbi della funzionalità epatica in classe Child-Pugh B o C o pazienti con patologia epatica scompensata non sono state esaminate (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Hepcludex nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina [CrCl] ≥60 e < 90 ml/min). La sicurezza e l'efficacia di Hepcludex in pazienti con CrCl < 60 ml/min non sono state esaminate (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni posologiche in pazienti di età superiore a 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Hepcludex in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Esacerbazione dell'epatite dopo la fine del trattamento

Dopo l'interruzione di Hepcludex possono verificarsi gravi esacerbazioni acute dell'infezione da HDV e HBV. Nei pazienti che interrompono Hepcludex è necessario uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio della funzionalità epatica per almeno qualche mese. In determinate circostanze, la ripresa della terapia antivirale può essere giustificata.

Genotipo di HDV e HBV

Il genotipo 1 dell'HDV era predominante nella popolazione degli studi clinici. Non è noto se il genotipo di HDV o HBV influenzi l'efficacia clinica di Hepcludex.

Co-infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e virus dell'epatite C (HCV)

Non sono disponibili dati su pazienti con co-infezione da HIV o HCV.

Patologia epatica scompensata

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Hepcludex in pazienti con cirrosi epatica scompensata non sono dimostrate. L'utilizzo in pazienti con patologia epatica scompensata non è consigliato.

Co-infezione da HBV

La sottostante infezione da HBV deve essere gestita contestualmente secondo le attuali linee guida di trattamento. Si raccomanda uno stretto monitoraggio delle concentrazioni di HBV-DNA.

Sostanze ausiliarie

Un flaconcino da 2 mg di Hepcludex contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per iniezione, cioè il medicamento è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Influsso di altri principi attivi su bulevirtide

Uso concomitante sconsigliato

Inibitori di NTCP

In vitro è stato dimostrato che certi medicamenti possono inibire la molecola bersaglio del trattamento con bulevirtide, il polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP).

La co-somministrazione di tali medicamenti (ad es. sulfasalazina, irbesartan, ezetimibe, ritonavir e ciclosporina A) è sconsigliata.

Influsso di bulevirtide su altri principi attivi

Cautela in caso di co-somministrazione

Substrati di OATP1B1/3 e NTCP

In vitro, bulevirtide ha inibito i polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1 e OATP1B3, con valori di IC₅₀ pari rispettivamente a 0,5 e 8,7 μM. In uno studio clinico di interazione con bulevirtide (con somministrazione di 5 mg due volte al giorno) è stato riscontrato un aumento di 1,34 volte della C_max e dell'AUC di pravastatina (dose singola da 40 mg), un substrato di OATP1B1/3 e di NTCP. Ad esposizioni a bulevirtide alla dose raccomandata di 2 mg, si ritiene che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con substrati di OATP1B1/OATP1B3 e/o NTCP sia basso. Si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione di substrati di OATP1B1/OATP1B3 e NTCP (come ad es. estrone-3-solfato, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, ormoni tiroidei, bosentan, docetaxel, fexofenadina glecaprevir, gliburide (glibenclamide), grazoprevir, nateglinide, paclitaxel, repaglinide, simvastatina, olmesartan, telmisartan, valsartan e voxilaprevir) con bulevirtide.

Substrati del CYP3A4

In studi clinici di interazione non sono stati osservati effetti molto marcati dell'interazione di bulevirtide sulla clearance del substrato del CYP3A4 midazolam; tuttavia, non si possono escludere deboli effetti di interazione di bulevirtide sui substrati del CYP3A4. Come misura precauzionale, si raccomanda uno stretto monitoraggio quando bulevirtide viene somministrato in concomitanza con substrati sensibili del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad es. ciclosporina, carbamazepina, sirolimus e tacrolimus).

Altre interazioni

In base a studi in vitro, non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti per i più comuni trasportatori di efflusso (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 e MATE2K) e trasportatori di afflusso (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 e OCT2).

Gli studi in vitro non hanno dimostrato alcuna inibizione di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 da parte di bulevirtide. Non è stata osservata alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 da parte di bulevirtide in vitro.

In uno studio clinico di interazione farmacocinetica su volontari sani non sono stati riscontrati effetti significativi di bulevirtide sulla farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato (TDF), un potenziale medicamento concomitante per il trattamento dell'infezione da HBV.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/gravidanza

I dati relativi all'uso di bulevirtide in donne in gravidanza non esistono o sono limitati.

Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

A scopo precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di bulevirtide durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se bulevirtide sia escreto nel latte materno. Dato il suo elevato legame alle proteine è tuttavia improbabile che bulevirtide sia escreto nel latte materno. Deve essere presa la decisione se allattare/svezzare o interrompere/astenersi dalla terapia con bulevirtide tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di bulevirtide sulla fertilità umana. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati riscontrati effetti di bulevirtide sul comportamento di accoppiamento e sulla fertilità degli animali di sesso maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Hepcludex sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Hepcludex è stato riportato capogiro.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione degli effetti collaterali si basa sui dati aggregati di 64 pazienti con infezione da HDV trattati con Hepcludex 2 mg per 48 settimane in uno studio di fase 2 (MYR203) e uno studio di fase 3 (MYR301), di 28 pazienti con infezione da HDV trattati con Hepcludex 2 mg per 24 settimane in uno studio di fase 2 (MYR202) e da esperienze provenienti dalla fase di post-marketing.

Elenco degli effetti indesiderati

Nella Tabella 1 gli effetti collaterali sono elencati in forma tabulare. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Elenco tabulare degli effetti collaterali

^a La frequenza si basa su tutti i pazienti trattati con bulevirtide 2 mg (con o senza un analogo nucleosidico/nucleotidico per il trattamento dell'HBV) negli studi clinici MYR203 e MYR301 fino alla settimana 48.

^b Effetto collaterale identificato nel quadro della sorveglianza successiva all'omologazione sul mercato.

^c Include eritema in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione ed eruzione cutanea in sede di iniezione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Conta eosinofila aumentata

Nei pazienti trattati con Hepcludex 2 mg sono state comunemente osservate conte eosinofile aumentate non associate a sequele cliniche, effetti collaterali epatici o anomalie significative degli esami di laboratorio correlati al fegato.

Sali biliari totali aumentati

Aumenti asintomatici dei sali biliari associati al meccanismo d'azione di Hepcludex sono stati riportati come eventi indesiderati molto comuni in 20,3% dei pazienti negli studi clinici su Hepcludex 2 mg . Gli aumenti dei sali biliari sono rientrati dopo l'interruzione del trattamento con Hepcludex.

Dal momento che i sali biliari sono escreti per via renale, il loro aumento può essere più marcato nei pazienti con disturbo della funzionalità renale.

Essendo disponibili solo dati limitati sull'uso a lungo termine di Hepcludex, gli effetti a lungo termine dell'aumento dei sali biliari indotto da Hepcludex nell'uomo non sono noti.

Immunogenicità

Hepcludex può potenzialmente indurre lo sviluppo di anticorpi antifarmaco (ADA, anti-drug antibody), come dimostrato al test di immunoassorbimento enzima-correlato (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) negli studi clinici. Negli studi MYR203 e MYR301, un totale di 64 pazienti trattati con Hepcludex 2 mg in monoterapia per 48 settimane era idoneo per la valutazione della prevalenza degli ADA. Diciotto (18) di questi pazienti (28,1%) sono risultati ADA-positivi. Tre di questi pazienti (4,7%) lo erano già al basale. Non vi sono evidenze di cambiamenti per quanto riguarda la sicurezza o l'efficacia di Hepcludex in questi pazienti.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di bulevirtide negli umani. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenze di tossicità e ricevere un trattamento di supporto standard, ove necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AX28

Meccanismo d'azione

Bulevirtide è un lipopeptide sintetico N-miristolato di 47 aminoacidi derivato dalla proteina L dell'HBV. Bulevirtide blocca l'ingresso di HBV e HDV negli epatociti legandosi a NTCP, il recettore fondamentale di ingresso dell'HBV e dell'HDV, e inattivandolo.

Farmacodinamica

Attività antivirale in colture cellulari

Bulevirtide ha determinato una potente inibizione dell'infezione da HDV in tutte le combinazioni di genotipi di HBV e HDV testate in un modello primario di infezione di epatociti umani. I valori medi di EC₅₀ di bulevirtide rientravano in un range compreso tra 0,26 e 0,64 nM per i genotipi da HDV-1 a HDV-8 e tra 0,21 e 0,68 nM per l'HDV con involucro pericapsidico dei genotipi di HBV A-H. In modo analogo, i valori medi di EC₅₀ di bulevirtide contro i virus HDV-1 con pseudotipizzazione con diversi ceppi dei genotipi HBV A-D erano rispettivamente pari a 0,57 nM (genotipo A), 0,59 nM (genotipo B), 0,43 nM (genotipo C) e 0,33 nM (genotipo D). In 137 isolati clinici, bulevirtide ha evidenziato valori medi di EC₅₀ rispettivamente pari a 0,40 nM, 0,45 nM e 0,70 nM contro HDV-1, HDV-5 e HDV-6. I valori medi di EC₅₀ contro gli isolati clinici di HDV con involucro pericapsidico dei genotipi di HBV A, D ed E erano rispettivamente pari a 0,58 nM, 0,38 nM e 0,45 nM.

Resistenza

In studi clinici

Lo studio MYR301 ha incluso un'analisi della resistenza nel gruppo trattato con bulevirtide 2 mg, effettuata alla settimana 24 in 6 pazienti e alla settimana 48 in 9 pazienti con breakthrough virologico (2 aumenti consecutivi dell'HDV-RNA ≥1 log₁₀ UI/ml rispetto al valore più basso o almeno 2 valori positivi per l'HDV-RNA consecutivi [target rilevato] con HDV-RNA precedentemente non rilevabile [target non rilevato] in almeno 2 punti temporali consecutivi; 4 pazienti alla settimana 48) o riduzione dell'HDV-RNA di < 1 log₁₀ UI/ml (6 pazienti alla settimana 24 e 5 pazienti alla settimana 48). Nello studio MYR202, un'analisi della resistenza è stata effettuata alla settimana 24 in 5 pazienti del gruppo bulevirtide 2 mg con breakthrough virologico (un solo paziente) o riduzione dell'HDV-RNA di < 1 log₁₀ UI/ml (4 pazienti). Negli isolati di questi pazienti non sono state identificate sostituzioni aminoacidiche associate a una minore sensibilità a Hepcludex nelle sequenze di HBV-bulevirtide o in HDV-HDAg né al basale né alla settimana 24 o settimana 48. Tutte le sostituzioni esaminate hanno mantenuto la sensibilità a bulevirtide in vitro. Non sono state osservate resistenze a Hepcludex.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Hepcludex 2 mg una volta al giorno nel trattamento di adulti con epatite D cronica e patologia epatica compensata si basano sui dati a 48 settimane di uno studio di fase 3 randomizzato in aperto (studio MYR301, n=150) e sui dati a 24 e 48 settimane di trattamento di due studi di fase 2 randomizzati in aperto (studio MYR202, n=118 e studio MYR203, n=90). Per lo studio MYR203 sono disponibili ulteriori dati raccolti dopo un follow-up a 24 settimane (corrispondente alla settimana 72). Complessivamente, negli studi MYR301, MYR202 e MYR203 92 pazienti sono stati trattati con Hepcludex 2 mg una volta al giorno.

Negli studi MYR301, MYR202 e MYR203, la risposta combinata è stata definita come HDV-RNA non rilevabile o riduzione dell'HDV-RNA di ≥2 log₁₀ UI/ml rispetto al basale e normalizzazione di ALT. L'HDV-RNA non rilevabile è stato definito come valore al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ, lower limit of quantification, target non rilevato) nello studio MYR301 e come valore inferiore al limite di rilevabilità (LOD, limit of detection) negli studi MYR202 e MYR203, con LOD pari rispettivamente a 14 e 10 UI/ml.

Studio MYR301

Nello studio MYR301, 100 pazienti con infezione da HDV cronica su 150 sono stati randomizzati al trattamento immediato con Hepcludex 2 mg una volta al giorno (n=49) o al trattamento differito dopo 48 settimane (n=51). La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza o assenza di cirrosi compensata.

L'età media dei 49 pazienti del gruppo di trattamento immediato era di 44 anni. Il 61% dei pazienti era di sesso maschile, l'84% era di etnia bianca e il 16% di etnia asiatica. L'età media dei 51 pazienti del gruppo di trattamento differito era di 41 anni. Il 51% era di sesso maschile, il 78% era di etnia bianca e il 22% di etnia asiatica. Tutti i pazienti presentavano infezione da HDV di genotipo 1. Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i gruppi di trattamento immediato e differito. Nei pazienti del gruppo di trattamento immediato, l'HDV-RNA plasmatico medio al basale era di 5,1 log₁₀ UI/ml e l'ALT media di 108 U/l. Il 47% dei pazienti aveva un'anamnesi di cirrosi e il 53% era stato precedentemente trattato con interferone. I pazienti hanno ricevuto il trattamento standard per la sottostante infezione da HBV. Le terapie concomitanti più comuni erano medicamenti a base di TDF o tenofovir alafenamide (49%) ed entecavir (14%).

La Tabella 2 mostra gli esiti virologici e biochimici del trattamento immediato con Hepcludex 2 mg una volta al giorno e del trattamento differito alla settimana 24 e alla settimana 48.

Tabella 2: Studio MYR301: Esiti relativi all'HDV-RNA (virologici) e all'ALT (biochimici) alla settimana 24^a,b e alla settimana 48^b in pazienti con infezione da HDV cronica e patologia epatica compensata (serie di analisi completa, Full Analysis Set)

^a Risultati ad interim.

^b Per il primo endpoint, in assenza di valori è stata utilizzata l'ultima misurazione effettuata (LOCF, last observation carrying forward), in presenza di una correlazione con COVID-19; in caso contrario: mancante = fallimento; per il secondo e terzo endpoint, mancante = fallimento.

^c < limite inferiore di quantificazione [LLOQ, lower limit of quantification], target non rilevato.

^d Definito come valore di ALT nell'intervallo normale: centri sperimentali in Russia: ≤31 U/l nelle donne e ≤41 U/l negli uomini; in tutti gli altri centri: ≤34 U/l nelle donne e ≤49 U/l negli uomini.

^e Valore p < 0,0001.

^f Valore p nominale < 0,0001.

Studio MYR202

Nello studio MYR202, 56 pazienti su 118 con infezione da HDV cronica e replicazione virale in corso precedentemente trattati con interferone, che presentavano controindicazioni all'uso dell'interferone o cirrosi sono stati randomizzati al trattamento con Hepcludex 2 mg + TDF (n=28) o a TDF da solo (n=28) per 24 settimane. Alla settimana 24, il 21% dei pazienti del gruppo Hepcludex 2 mg + TDF presentava una risposta combinata. Il 54% ha raggiunto livelli non rilevabili di HDV-RNA o una riduzione ≥2 log₁₀ UI/ml. Il 43% ha conseguito la normalizzazione di ALT. Alla settimana 24, nessun paziente del gruppo TDF presentava una risposta combinata. Il 4% ha raggiunto livelli non rilevabili di HDV-RNA o una riduzione dell'HDV-RNA ≥2 log₁₀ UI/ml. Il 7% ha conseguito la normalizzazione di ALT (l'ALT normale era definita come ≤31 U/l nelle donne e ≤41 U/l negli uomini).

Studio MYR203

Nello studio MYR203, 15 pazienti con infezione da HDV cronica su 90 sono stati randomizzati al trattamento con Hepcludex 2 mg una volta al giorno per 48 settimane. L'endpoint primario di efficacia era definito come la percentuale di pazienti con HDV-RNA non rilevabile alla settimana 72 (fine del follow-up di 24 settimane senza trattamento). Alle settimane 24 e 48, rispettivamente il 33% e il 53% dei pazienti presentavano una risposta combinata. Il 47% e il 60% hanno raggiunto livelli non rilevabili di HDV-RNA o una riduzione dell'HDV-RNA ≥2 log₁₀ UI/ml. Rispettivamente il 64% e il 73% hanno conseguito la normalizzazione di ALT (l'ALT normale era definita come ≤31 U/l nelle donne e ≤41 U/l negli uomini). Un paziente (7%) trattato con Hepcludex 2 mg ha raggiunto l'endpoint primario di HDV-RNA non rilevabile alla settimana 72; altri 4 pazienti (27%) hanno conseguito una riduzione dell'HDV-RNA ≥2 log₁₀ UI/ml. Tre pazienti trattati con Hepcludex 2 mg hanno conseguito la normalizzazione di ALT e una risposta combinata alla settimana 72.

Farmacocinetica

Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche (PK) di bulevirtide sono state caratterizzate dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L'esposizione a bulevirtide è aumentata in modo più che proporzionale all'aumentare delle dosi (intervallo di dosi: 100 mcg-20 mg per via endovenosa; 800 mcg-10 mg per via sottocutanea). Dopo 14 giorni di somministrazione, i rapporti di accumulo per la posologia raccomandata di 2 mg in base alla C_max e all'AUC_0-24h erano di circa 2 volte. Gli esiti clinici e l'analisi PK di popolazione non hanno consentito di stabilire una correlazione tra la rilevazione di ADA e la PK di bulevirtide.

I parametri PK di bulevirtide allo stato stazionario nello studio MYR301 (in base all'analisi PK di popolazione) sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici di bulevirtide allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea di Hepcludex 2 mg in adulti con infezione da HDV^a

^a Stime dell'esposizione derivanti dall'analisi PK di popolazione in partecipanti allo studio MYR301, n=49.

^b Valori riferiti alle medie geometriche (intervallo di confidenza al 90%).

Assorbimento

A seguito di iniezione sottocutanea, le concentrazioni plasmatiche massime di bulevirtide sono state raggiunte dopo 0,5-3 ore.

Non sono disponibili stime della biodisponibilità assoluta di bulevirtide 2 mg dopo iniezione sottocutanea. Si stima che la biodisponibilità dopo somministrazione sottocutanea di dosi da 5 mg e 10 mg sia pari rispettivamente al 48% e al 57%. Dal momento che per bulevirtide è stata dimostrata una PK non lineare, la biodisponibilità con altre dosi deve essere estrapolata con cautela.

Distribuzione

In vitro, il legame alle proteine plasmatiche è elevato, con > 99,9% di bulevirtide legato alle proteine plasmatiche.

Dopo somministrazione ripetuta di 2 mg di bulevirtide mediante iniezione sottocutanea, il volume di distribuzione apparente medio stimato nello studio MYR203 è stato di 133 l.

Metabolismo

Non sono stati effettuati studi di biotrasformazione per bulevirtide. Bulevirtide è un peptide lineare costituito da L-aminoacidi; si prevede che sia catabolizzato in aminoacidi dalla peptidasi. Non sono attesi metaboliti attivi.

Eliminazione

Non è stata rilevata escrezione di bulevirtide nelle urine in soggetti sani. Dopo somministrazione ripetuta di 2 mg di bulevirtide mediante iniezione sottocutanea, la clearance sistemica totale apparente media stimata nello studio MYR203 è stata di 12,8 l/h. Una volta raggiunte le concentrazioni di picco, le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte con un t_1/2 di 3-7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Stando ai modelli PK di popolazione, l'età (anni, mediana [min; max]: 39,0 [18,0; 65,0]), il sesso (n, maschile=277; femminile=137), l'etnia (n; bianca=367; nera o afroamericana=9; asiatica=37; altra=1) o il peso corporeo (kg; mediana [min; max]: 74,3 [39,7; 110]) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione sistemica a bulevirtide.

Disturbi della funzionalità epatica

Nel modello PK di popolazione, i pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh classe A) (n=154) hanno evidenziato un aumento del 41,5% dell'AUC_tau e un aumento del 38,3% della C_max rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (n=230). La farmacocinetica di bulevirtide in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e grave (Child-Pugh classe B e C) non è stata esaminata (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

In un'analisi PK di popolazione, un disturbo lieve della funzionalità renale (CrCl ≥60 e < 90 ml/min, n=60) non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di bulevirtide. La farmacocinetica di bulevirtide in pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato e grave (CrCl < 60 ml/min) o in pazienti con patologie renali allo stadio terminale, inclusi pazienti dializzati, non è stata esaminata (cfr. «Posologia/impiego»). Dal momento che bulevirtide è legato per > 99,9% alle proteine plasmatiche, non si ritiene che la dialisi modifichi l'esposizione a bulevirtide.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di bulevirtide in pazienti anziani (a partire da 65 anni di età) non è stata esaminata.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati relativi a pazienti di età inferiore a 18 anni.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione singola e ripetuta, tossicità riproduttiva e per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità e sulla genotossicità di bulevirtide.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato iniettabile ricostituito non contiene conservanti. Dopo la ricostituzione, la stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 2 ore a temperatura ambiente (fino a 25 C). Per ragioni microbiologiche, si raccomanda di utilizzare il prodotto immediatamente.

Non riutilizzare Hepcludex ricostituito né conservarlo per un uso successivo.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione della dose

I pazienti devono essere istruiti dagli operatori sanitari circa la corretta procedura per la ricostituzione di Hepcludex con acqua sterile per preparazioni iniettabili e l'autosomministrazione delle iniezioni sottocutanee con la siringa. I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle o alterazioni di colore prima della somministrazione.

I pazienti devono essere istruiti a consultare le «Istruzioni per l'uso» al momento della prescrizione e, se necessario, durante l'uso di Hepcludex.

Il paziente deve ricevere in particolare le seguenti istruzioni:

·Hepcludex deve essere conservato in frigorifero fino al momento della preparazione e della somministrazione.

·Hepcludex deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili prima della somministrazione.

·L'acqua sterile per preparazioni iniettabili, le siringhe e gli aghi per la preparazione e le iniezioni sono forniti separatamente da Hepcludex e devono essere tenuti fuori dalla portata dei bambini.

·Hepcludex viene somministrato mediante iniezione sottocutanea. Non deve essere somministrato in altro modo.

Istruzioni per la ricostituzione

·Per la ricostituzione asettica di Hepcludex, iniettare 1 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al flaconcino con la polvere liofilizzata.

·Picchiettare delicatamente il flaconcino e ruotarlo tra le mani per dissolvere la polvere. La completa dissoluzione può richiedere fino a 3 minuti.

·Una volta completamente dissolto, Hepcludex deve apparire limpido e privo di schiuma. Se la soluzione di Hepcludex risulta schiumosa, attendere qualche istante in più finché la polvere non si sarà dissolta.

·Se nella soluzione sono visibili bolle, picchiettare delicatamente il flaconcino finché non scompaiono.

·Se nella soluzione sono visibili delle particelle dopo che la polvere si è (completamente) dissolta, non utilizzare il flaconcino in questione.

·Utilizzare immediatamente la soluzione ricostituita. Qualora ciò non sia possibile, può essere conservata a una temperatura massima di 25 C per 2 ore. Non conservare in frigorifero.

Istruzioni per la somministrazione

·Somministrare mediante iniezione sottocutanea nella parte superiore della coscia o nella parte inferiore dell'addome.

·Se viene dimenticata una dose, la somministrazione deve essere recuperata il prima possibile lo stesso giorno. Se tuttavia è quasi ora della dose successiva, la dose deve essere omessa, rispettando il normale calendario per la successiva somministrazione. Non si deve somministrare una dose doppia.

·Cambiare sede di iniezione a ogni somministrazione.

Non riutilizzare i flaconcini, le siringhe, gli aghi o l'acqua sterile per preparazioni iniettabili rimanente.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Per istruzioni dettagliate sull'uso e la manipolazione di Hepcludex, consultare il foglietto illustrativo (cfr. la rubrica «Istruzioni per l'uso»).

Numero dell'omologazione

68338 (Swissmedic)

Confezioni

Hepcludex, polvere per soluzione iniettabile: 30 flaconcini monodose [A]

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Novembre 2023