AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

HEPCLUDEX^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composition

Principes actifs

Bulévirtide sous forme de bulévirtide acétate.

Excipients

Carbonate de sodium anhydre, bicarbonate de sodium, mannitol, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Un flacon unidose avec 2,0 mg d'Hepcludex contient 0,63 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée stérile, sans agents conservateurs, de couleur blanche à blanc cassé, devant être reconstituée avec 1 ml d'eau stérile pour préparations injectables avant l'administration par voie sous-cutanée. Chaque flacon contient 2 mg de bulévirtide. Après reconstitution, chaque flacon contient une solution de 2 mg/ml de bulévirtide.

En raison du résidu de solution dans la seringue et dans l'aiguille, la dose de bulévirtide administrée est de 1,7 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Hepcludex est utilisé pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite delta (VHD) chez les patients adultes présentant une maladie hépatique compensée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans le traitement de patients à infections par le VHD.

Chez tous les patients, il convient de traiter simultanément selon les directives officielles l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) sous-jacente en fonction de l'indication clinique.

Posologie recommandée

La posologie recommandée chez l'adulte est de 2 mg d'Hepcludex une fois par jour en injection sous-cutanée, correspondant à une dose administrée de 1,7 mg.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n'est pas connue. Tant que le traitement est associé à un bénéfice clinique, il doit être poursuivi. Il est possible d'envisager un traitement de longue durée en pouvant adapter individuellement la durée du traitement sur la base de la cinétique des ALAT, de l'ARN du VHD et des HBsAg, de la tolérance au traitement et de l'évaluation médicale par le médecin traitant.

La suppression du traitement devrait être envisagée en cas d'une séroconversion HBsAg prolongée (6 mois).

Mode d'administration

Uniquement destiné à une administration sous-cutanée. Hepcludex peut être injecté dans la partie supérieure de la cuisse ou dans le bas-ventre.

Une formation appropriée doit être délivrée aux patients par des professionnels de la santé concernant les bons procédés pour la reconstitution d'Hepcludex avec de l'eau stérile pour préparations injectables et l'auto-administration d'injections sous-cutanée à l'aide d'une seringue.

Voir la rubrique «Remarques particulières» pour les instructions concernant la reconstitution d'Hepcludex avant l'administration ainsi que la notice d'emballage, notamment les instructions d'utilisation, pour les informations concernant la préparation et l'administration d'Hepcludex.

Omission de prise

Si une dose a été omise, l'administration doit être rattrapée dès que possible le même jour. S'il est déjà presque l'heure de la prochaine dose, la dose oubliée doit être sautée et il convient de reprendre le schéma habituel pour l'administration de la prochaine dose. Il ne faut pas administrer de double dose.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie d'Hepcludex n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh). La sécurité et l'efficacité d'Hepcludex n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique des classes B ou C de Child-Pugh ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et < 90 ml/min), aucun ajustement de la posologie d'Hepcludex n'est nécessaire. La sécurité et l'efficacité d'Hepcludex n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une ClCr < 60 ml/min (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Il n'existe aucune donnée permettant une recommandation posologique chez les patients de 65 ans et plus (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Hepcludex n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Exacerbation de l'hépatite à la fin du traitement

L'arrêt du traitement par Hepcludex peut conduire à de sévères exacerbations aiguës de l'infection par le VHD et le VHB. Chez les patients qui arrêtent Hepcludex, il convient de surveiller étroitement la fonction hépatique, cliniquement et par des examens de laboratoire, pendant plusieurs mois au moins. Dans certaines circonstances, il est possible que la reprise du traitement antiviral soit justifiée.

Génotype du VHD et du VHB

Le VHD de génotype 1 était prédominant dans la population incluse dans les études cliniques. On ne sait pas si le génotype du VHD ou du VHB influe sur l'efficacité clinique d'Hepcludex.

Co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l'hépatite C (VHC)

Aucune donnée n'est disponible chez les patients co-infectés par le VIH ou le VHC.

Insuffisance hépatique décompensée

La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Hepcludex chez les patients présentant une cirrhose décompensée du foie n'ont pas été établies. L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique décompensée n'est pas recommandée.

Co-infection par le VHB

L'infection sous-jacente par le VHB doit être traitée simultanément, conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur. Une surveillance attentive des taux d'ADN du VHB est recommandée.

Excipients

Un flacon de 2 mg d'Hepcludex contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection, c.-à-d. que ce médicament est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influence d'autres substances sur le bulévirtide

Utilisation concomitante non recommandée

Inhibiteurs du NTCP

In vitro, il a été montré que certains médicaments peuvent inhiber le polypeptide co-transporteur de taurocholate de sodium (NTCP) ciblé thérapeutiquement par le bulévirtide.

L'utilisation concomitante de ces médicaments (p.ex. sulfasalazine, irbésartan, ézétimibe, ritonavir et ciclosporine A) n'est pas recommandée.

Influence du bulévirtide sur d'autres substances

Prudence en cas de l'utilisation concomitante

Substrats de l'OATP1B1/3 et du NTCP

In vitro, le bulévirtide a inhibé les polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3 avec des valeurs d'IC₅₀ respectivement de 0,5 et 8,7 µM. Au cours d'une étude clinique d'interactions menée avec le bulévirtide (à une posologie de 5 mg deux fois par jour), une augmentation de 1,34 fois de la C_max et l'ASC de la pravastatine (dose unique de 40 mg), un substrat de l'OATP1B1/3 et du NTCP, a été observée. En cas d'exposition au bulévirtide à la dose recommandée de 2 mg, le risque d'interactions cliniquement significatives avec l'OATP1B1/OATP1B3 et/ou des substrats du NTCP est considéré comme minime. La prudence est de rigueur lors de l'administration de substrats de l'OATP1B1/OATP1B3 et/ou du NTCP (tels que estrone-3-sulfate, fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, hormones thyroïdiennes, bosentan, docétaxel, fexofénadine, glécaprévir, glyburide (glibenclamide), grazoprévir, natéglinide, paclitaxel, répaglinide, simvastatine, olmésartan, telmisartan, valsartan et voxilaprévir) en association avec le bulévirtide.

Substrats du CYP3A4

Au cours d'études cliniques d'interactions, aucun effet d'interaction fortement marqué du bulévirtide n'a été observé sur la clairance du midazolam, un substrat du CYP3A4; de faibles effets d'interaction du bulévirtide sur des substrats du CYP3A4 ne sont toutefois pas exclus. Par mesure de précaution, une surveillance étroite est recommandée en cas d'administration concomitante de substrats sensibles du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, carbamazépine, sirolimus et tacrolimus) avec le bulévirtide.

Interactions particulières

D'après les études in vitro, aucune interaction cliniquement significative n'est attendue avec les transporteurs d'efflux les plus courants (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 et MATE2K) et les transporteurs d'absorption (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2).

Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition exercée par le bulévirtide sur les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Aucune induction in vitro exercée par le bulévirtide sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4 n'a été observée.

Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, le bulévirtide n'a montré aucune influence significative sur la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil fumarate (TDF), un médicament concomitant potentiel pour le traitement de l'infection à VHB.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du bulévirtide chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects concernant la toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de bulévirtide pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ignore si le bulévirtide passe dans le lait maternel. En raison de sa forte liaison aux protéines, il est toutefois improbable que le bulévirtide passe dans le lait maternel. La décision doit être prise soit d'allaiter ou de sevrer l'enfant, soit d'interrompre le/de s'abstenir du traitement par bulévirtide, en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée recueillie chez l'être humain n'est disponible concernant les effets du bulévirtide sur la fertilité. Les études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet du bulévirtide sur l'accouplement ni sur la fertilité des mâles et des femelles (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée concernant les effets d'Hepcludex sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il convient d'informer les patients qu'une sensation vertigineuse a été rapportée pendant le traitement par Hepcludex.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation des effets indésirables se base sur les données regroupées de 64 patients présentant une infection à VHD traités dans une étude de phase 2 (MYR203) et une étude de phase 3 (MYR301) pendant 48 semaines par Hepcludex 2 mg, 28 patients présentant une infection à VHD traités dans une étude de phase 2 (MYR202) pendant 24 semaines par Hepcludex 2 mg ainsi que sur l'expérience post-commercialisation.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés sous forme de tableau dans le tableau 1. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1: Tableau récapitulatif des effets indésirables

^a Fréquence basée sur tous les patients ayant reçu 2 mg de bulévirtide (avec ou sans analogue nucléosidique/nucléotidique en traitement du VHB), dans les études cliniques MYR203 et MYR3012 jusqu'à la semaine 48.

^b Effet indésirable identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.

^c Y compris érythème au site d'injection, réaction au site d'injection, prurit au site d'injection, hématome au site d'injection, gonflement au site d'injection, douleur au site d'injection, induration au site d'injection et éruption au site d'injection.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Éosinophiles augmentés

Des éosinophiles augmentés ont été fréquemment observés chez des patients traités par 2 mg d'Hepcludex. Aucune conséquence clinique, aucun effet indésirable hépatique ni aucune anomalie significative des tests hépatiques n'y étaient liés.

Augmentation des sels biliaires totaux

Des augmentations asymptomatiques des sels biliaires, associées au mécanisme d'action d'Hepcludex, ont été rapportées en tant qu'effets indésirables très fréquents dans les études cliniques portant sur Hepcludex 2 mg chez 20,3% des patients. Ces augmentations des sels biliaires se sont résolues à l'arrêt du traitement par Hepcludex.

En raison de l'excrétion rénale des sels biliaires, l'augmentation des sels biliaires peut être plus importante chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.

Les données concernant l'utilisation d'Hepcludex pendant une longue durée étant limitées, les effets à long terme de l'augmentation des sels biliaires induite par Hepcludex sont inconnus chez l'être humain.

Immunogénicité

Hepcludex est susceptible d'induire le développement d'anticorps anti-médicaments (AAM), comme l'ont démontré les études cliniques utilisant un dosage d'immunoadsorption par enzyme liée (Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Au cours des études MYR203 et MYR301, un total de 64 patients traités par Hepcludex 2 mg en monothérapie pendant 48 semaines ont été éligibles à une évaluation de la prévalence d'AAM. Dix-huit de ces patients (28,1%) présentaient des AAM. Trois de ces patients (4,7%) présentaient des AAM au début de l'étude. Il n'existe aucun indice suggérant des modifications de la sécurité ou de l'efficacité d'Hepcludex chez ces patients.

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune donnée concernant un surdosage de bulévirtide chez l'être humain. En cas d'un surdosage, le patient doit être surveillé à la recherche de signes de toxicité et recevoir si nécessaire les traitements de soutien habituels.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AX28

Mécanisme d'action

Le bulévirtide est un lipopeptide synthétique d'une longueur de 47 acides aminés, myristoylé à l'extrémité N-terminale, dérivé de la protéine L du VHB. Le bulévirtide bloque l'entrée du VHB et du VHD dans les hépatocytes en se liant au récepteur essentiel de pénétration de VHB et VHD NTCP et en l'inactivant.

Pharmacodynamique

Activité antivirale en culture cellulaire

Le bulévirtide a induit une inhibition puissante de l'infection à VHD pour toutes les associations de génotypes de VHB et de VHD testées sur un système infectieux primaire d'hépatocytes humains. Les valeurs moyennes de CE₅₀ pour le bulévirtide se situaient dans un intervalle allant de 0,26 à 0,64 nM pour les génotypes VHD-1 à VHD-8 et de 0,21 à 0,68 nM pour le VHD avec enveloppes des génotypes A à H du VHB. De manière similaire, les valeurs moyennes de CE₅₀ pour le bulévirtide contre les virus VHD-1 présentant un pseudotypage avec plusieurs souches de génotypes A à D du VHB étaient de 0,57 nM (génotype A), 0,59 nM (génotype B), 0,43 nM (génotype C) et 0,33 nM (génotype D) respectivement. Au sein de 137 isolats cliniques, le bulévirtide a montré des valeurs moyennes de CE₅₀ de 0,40 nM, 0,45 nM et 0,70 nM contre le VHD-1, le VHD-5 et le VHD-6 respectivement. Les valeurs de CE₅₀ moyennes contre les isolats cliniques avec des enveloppes des génotypes A, D et E du VHB étaient de 0,58 nM, 0,38 nM et 0,45 nM respectivement.

Résistance

Au cours des études cliniques

Au cours de l'étude MYR301, une analyse de résistance a été menée dans le groupe bulévirtide 2 mg, à la semaine 24 chez 6 patients et à la semaine 48 chez 9 patients présentant un échappement virologique (2 augmentations successives de l'ARN du VHD ≥1 log₁₀ UI/ml par rapport à la valeur la plus basse ou au moins deux valeurs positives successives d'ARN du VHD [cible détectée] en l'absence d'ARN du VHD détectable auparavant [cible non détectée] à au moins deux moments successifs; 4 patients à la semaine 48) ou présentant une diminution de l'ARN du VHD < 1 log₁₀ UI/ml (6 patients à la semaine 24 et 5 patients à la semaine 48). Au cours de l'étude MYR202, une analyse de résistance a été menée chez 5 patients du groupe bulévirtide 2 mg présentant un échappement virologique (un seul patient) ou présentant une diminution de l'ARN du VHD < 1 log₁₀ UI/ml (4 patients) à la semaine 24. Dans les isolats de ces patients, aucune substitution d'acides aminés aux positions de séquence correspondant au bulévirtide du VHB ou des HDAg du VHD pouvant être associée à une sensibilité diminuée à Hepcludex n'a été identifiée, que ce soit au début de l'étude, à la semaine 24 ou à la semaine 48. Toutes les substitutions examinées sont restées sensibles au bulévirtide in vitro. Aucune résistance contre Hepcludex n'a été observée.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité d'Hepcludex 2 mg une fois par jour dans le traitement d'adultes présentant une hépatite D chronique et une maladie hépatique compensée se basent sur les données allant jusqu'à 48 semaines de traitement d'une étude de phase 3, randomisée, ouverte (étude MYR301, n = 150), ainsi que sur les données allant jusqu'à 24 et 48 semaines de traitement de deux études de phase 2 randomisées, ouvertes (étude MYR202, n = 118, et étude MYR203, n = 90). Des données supplémentaires portant sur une période de suivi de 24 semaines (soit jusqu'à la semaine 72) existent pour l'étude MYR203. Au total, 92 patients ont été traités par Hepcludex 2 mg une fois par jour au cours des études MYR301, MYR202 et MYR203.

Au cours des études MYR301, MYR202 et MYR203, la réponse combinée était définie par un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log₁₀ UI/ml par rapport à la valeur initiale et une normalisation des ALAT. Au cours de l'étude MYR301, un taux d'ARN du VHD indétectable a été défini comme une valeur inférieure à la limite inférieure de quantification (lower limit of quantification, LLOQ, cible non détectée), et au cours des études MYR202 et MYR203 comme une valeur inférieure au seuil de détection (limit of detection, LOD), la LOD étant respectivement de 14 et 10 UI/ml.

Étude MYR301

Dans l'étude MYR301, 100 des 150 patients présentant une infection chronique par le VHD ont été randomisés pour recevoir soit un traitement immédiat par Hepcludex 2 mg une fois par jour (n = 49) soit un traitement différé pendant 48 semaines (n = 51). La randomisation était stratifiée sur la présence ou l'absence d'une cirrhose compensée.

L'âge moyen des 49 patients inclus dans le groupe de traitement immédiat était de 44 ans; 61% des participants étaient des hommes, 84% étaient blancs et 16% étaient asiatiques. L'âge moyen des 51 patients inclus dans le groupe de traitement différé était de 41 ans; 51% étaient des hommes, 78% étaient blancs et 22% étaient asiatiques. Tous les patients présentaient une infection par le VHD de génotype 1. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes à traitement immédiat et différé. Parmi les patients du groupe de traitement immédiat, l'ARN plasmatique moyen du VHD au début de l'étude était de 5,1 log₁₀ UI/ml et le taux moyen d'ALAT était de 108 U/l. Quarante-sept pour cent des patients avaient des antécédents de cirrhose et 53% avaient déjà reçu de l'interféron. Les patients recevaient le traitement standard pour leur infection sous-jacente par le VHB. Les traitements concomitants les plus fréquents étaient les produits contenant du TDF ou du ténofovir alafénamide (49%) et l'entécavir (14%).

Le tableau 2 présente les résultats virologiques et biochimiques pour le traitement immédiat par Hepcludex 2 mg une fois par jour et pour le traitement différé à la semaine 24 et à la semaine 48.

Tableau 2: Étude MYR301: Résultats concernant l'ARN du VHD (virologiques) et les ALAT (biochimiques) à la semaine 24^a,b et à la semaine 48^b chez les patients présentant une infection chronique par le VHD et une maladie hépatique compensée (analyse complète, Full Analysis Set)

^a Résultats intermédiaires.

^b Concernant le premier critère d'évaluation, la dernière observation reportée (last observation carrying forward, LOCF) était utilisée pour les valeurs manquantes si cela était dû au COVID-19; dans les autres cas, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs; concernant les deuxième et troisième critères d'évaluation, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs.

^c < limite inférieure de quantification [lower limit of quantification, LLOQ], cible non détectée.

^d Définie comme une valeur d'ALAT comprise dans la plage normale: sites russes: ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes; tous les autres sites: ≤34 U/l pour les femmes et ≤49 U/l pour les hommes.

^e Valeur de p < 0,0001.

^f Valeur nominale de p < 0,0001.

Étude MYR202

Dans l'étude MYR202, 56 des 118 patients présentant une infection chronique par le VHD et une réplication virale active ayant antérieurement reçu un traitement par l'interféron, qui avaient une contre-indication à l'interféron ou étaient cirrhotiques, ont été randomisés pour recevoir un traitement par Hepcludex 2 mg + TDF (n = 28) ou par TDF seul (n = 28) pendant 24 semaines. À la semaine 24, 21% des patients inclus dans le groupe Hepcludex 2 mg + TDF avaient obtenu une réponse combinée. Cinquante-quatre pour cent avaient présenté un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution ≥2 log₁₀ UI/ml, et 43 % avaient obtenu une normalisation des ALAT. À la semaine 24, aucun patient du groupe TDF n'avait obtenu une réponse combinée, 4% présentaient un ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD de ≥2 log₁₀ UI/ml, et 7% avaient obtenu une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux).

Étude MYR203

Dans l'étude MYR203, 15 des 90 patients présentant une infection chronique par VHD ont été randomisés pour recevoir Hepcludex 2 mg une fois par jour pendant 48 semaines. Le critère primaire d'efficacité était défini comme le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN du VHD indétectable à la semaine 72 (fin de la période d'observation de 24 semaines sans traitement). Aux semaines 24 et 48, respectivement 33% et 53% des patients présentaient une réponse combinée, et 47% et 60% présentaient un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log₁₀ UI/ml, respectivement. Respectivement 64% et 73% des patients présentaient une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux). Un patient (7%) qui avait reçu Hepcludex 2 mg a atteint le critère primaire d'évaluation ARN du VHD indétectable à la semaine 72; 4 autres patients (27%) présentaient une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log₁₀ UI/ml. Trois patients qui avaient reçu Hepcludex 2 mg présentaient à la semaine 72 une normalisation des ALAT ainsi qu'une réponse combinée.

Pharmacocinétique

Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques (PC) du bulévirtide ont été caractérisées après administration intraveineuse et sous-cutanée. L'exposition au bulévirtide a augmenté de façon plus que proportionnelle avec l'augmentation des doses (domaine posologique: 100 mcg à 20 mg par voie intraveineuse; 800 mcg à 10 mg par voie sous-cutanée). Après une administration de 14 jours, pour la dose recommandée de 2 mg, les taux d'accumulation avaient à peu près doublé sur la base de la C_max et de l'ASC_0-24h. Sur la base des résultats cliniques et des analyses PC de population, aucun lien n'a pu être établi entre la présence d'AAM et la PK du bulévirtide.

Les paramètres PC à l'état d'équilibre du bulévirtide dans l'étude MYR301 (sur la base de l'analyse PC de population) sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bulévirtide après administration sous-cutanée d'Hepcludex 2 mg chez des adultes infectés par le VHD^a

^a Estimations de l'exposition d'après l'analyse PC de population chez les participants à l'étude MYR301, n = 49.

^b Valeurs basées sur les moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%).

Absorption

Après injection sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales de bulévirtide ont été atteintes en 0,5 à 3 heures.

Il n'existe aucune estimation de la biodisponibilité absolue de 2 mg de bulévirtide après injection sous-cutanée. La biodisponibilité après administration sous-cutanée de doses de 5 mg et de 10 mg était estimée respectivement à 48% et à 57%. Puisqu'il a été démontré que la PC du bulévirtide n'était pas linéaire, la prudence est de rigueur pour l'extrapolation de la biodisponibilité à d'autres doses.

Distribution

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est élevée, avec > 99,9% du bulévirtide qui se lie aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de 2 mg de bulévirtide en injection sous-cutanée, le volume de distribution apparent moyen était estimé à 133 l dans l'étude MYR203.

Métabolisme

Aucune étude de biotransformation n'a été réalisée pour le bulévirtide. Le bulévirtide est un peptide linéaire constitué d'acides aminés L; il devrait être dégradé en acides aminés par des peptidases. Aucun métabolite actif n'est attendu.

Élimination

Chez des volontaires sains, aucune excrétion de bulévirtide dans les urines n'a été détectée. Après administration multiple de 2 mg de bulévirtide en injection sous-cutanée, la clairance systémique totale apparente moyenne dans l'étude MYR203 était estimée à 12,8 l/h. Après avoir atteint les concentrations maximales, les taux plasmatiques ont diminué avec un t_1/2 de 3 à 7 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Sur la base des modèles PC de population, l'âge (années; médiane [min; max]: 39,0 [18,0; 65,0]), le sexe (n; hommes = 277; femmes = 137), l'origine ethnique (n; blancs = 367; noirs ou afro-américains = 9; asiatiques = 37; autre = 1) ou le poids corporel (kg; médiane [min; max]: 74,3 [39,7; 110]) n'ont exercé aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au bulévirtide.

Troubles de la fonction hépatique

Dans un modèle PC de population, une augmentation de l'ASC_tau de 41,5% et une augmentation de la C_max de 38,3% ont été observées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (n = 154) par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (n=230). La pharmacocinétique du bulévirtide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (classe B et C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Au cours d'une analyse PC de population, une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et < 90 ml/min, n=60) n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du bulévirtide. La pharmacocinétique du bulévirtide n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré et sévère (ClCr < 60 ml/min) ni chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, y compris les patients dialysés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le bulévirtide étant lié à plus de 99,9% aux protéines plasmatiques, on ne s'attend pas à ce que l'exposition au bulévirtide change à la suite d'une dialyse.

Patients âgés

La pharmacocinétique du bulévirtide n'a pas été étudiée chez les patients âgés (à partir de 65 ans).

Enfants et adolescents

Il n'existe aucune donnée concernant les patients de moins de 18 ans.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration unique et répétée, et la toxicité pour la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Aucune étude de cancérogénicité ni de génotoxicité du bulévirtide n'a été menée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Une fois reconstituée, la préparation injectable n'est pas conservée. Après reconstitution, sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C). Pour des raisons microbiologiques, il est recommandé d'utiliser le produit immédiatement.

Ne pas réutiliser et ne pas conserver la préparation d'Hepcludex reconstituée pour une utilisation ultérieure.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation et administration de la dose

Une formation appropriée doit être délivrée aux patients par des professionnels de la santé concernant les bons procédés pour la reconstitution d'Hepcludex avec de l'eau stérile pour préparations injectables et l'auto-administration par injection sous-cutanée à l'aide d'une seringue. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être examinés visuellement avant l'administration à la recherche de particules et de colorations.

Il convient de recommander aux patients de lire les «Instructions d'utilisation» d'Hepcludex au moment de la prescription et si besoin pendant son utilisation.

Les instructions suivantes doivent être particulièrement soulignées auprès des patients:

·Hepcludex doit être conservé au réfrigérateur jusqu'à la préparation et l'administration.

·Hepcludex doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables avant l'administration.

·L'eau stérile pour préparations injectables, ainsi que la seringue et l'aiguille destinées à la préparation et à l'injection seront fournies séparément d'Hepcludex. Il convient de les conserver hors de portée des enfants.

·Hepcludex est administré en injection sous-cutanée. Il ne doit pas être administré par une autre voie.

Instructions pour la reconstitution

·Pour la reconstitution aseptique d'Hepcludex, injectez 1 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre lyophilisée.

·Tapotez doucement le flacon et roulez-le ensuite doucement entre vos mains pour dissoudre la poudre. La dissolution complète peut prendre jusqu'à 3 minutes.

·Lorsqu'il est entièrement dissous, Hepcludex doit être limpide et ne doit pas mousser. Si la solution d'Hepcludex contient de la mousse, attendez un peu plus longtemps, jusqu'à la dissolution de la poudre.

·Si vous voyez des bulles dans la solution, tapotez doucement le flacon jusqu'à ce qu'elles disparaissent.

·Si vous voyez des particules dans la solution une fois que la poudre est (entièrement) dissoute, n'utilisez pas le flacon concerné contenant la solution.

·La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Toutefois, si ce n'est pas possible, elle peut être conservée pendant une durée maximale de 2 heures à une température allant jusqu'à 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur.

Instructions pour l'administration

·Administration en injection sous-cutanée dans la partie supérieure de la cuisse ou dans le bas-ventre.

·En cas d'oubli d'une dose, l'administration doit être rattrapée le plus rapidement possible le même jour. Mais s'il est déjà presque l'heure de la prochaine dose, la dose doit être sautée et il faut reprendre le schéma habituel pour l'administration de la prochaine dose. Ne pas administrer de double dose.

·Changer de site d'injection à chaque injection.

Les flacons, les seringues, les aiguilles ou le reste éventuel d'eau pour préparations injectables ne doivent pas être réutilisés.

Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés selon les recommandations nationales en vigueur.

Vous trouverez des instructions détaillées concernant l'utilisation et la manipulation d'Hepcludex dans la notice d'emballage (voir rubrique «Instructions d'utilisation»).

Numéro d’autorisation

68338 (Swissmedic)

Présentation

Hepcludex, poudre pour solution injectable: 30 flacons unidoses [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Novembre 2023