▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Lunsumio ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».
Lunsumio®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Mosunetuzumab (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
L-Histidin, L-Methionin, Essigsäure (zum Einstellen des pH-Werts), Saccharose, Polysorbat 20 (E 432) (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (1 mg/ml).
Klare, farblose Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,8 und einer Osmolalität von 240–333 mOsm/kg.
1 mg/1 ml Konzentrat in einer Einzeldosis-Durchstechflasche
30 mg/30 ml Konzentrat in einer Einzeldosis-Durchstechflasche
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Lunsumio als Monotherapie ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) indiziert, die zuvor mindestens zwei systemische Therapielinien erhielten, darunter einen monoklonalen anti-CD20 Antikörper und ein Alkylans (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lunsumio bei Patienten mit vorheriger anti-CD19-gerichteter CAR-T-Zelltherapie sind limitiert (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
Dosierung/Anwendung
Lunsumio darf nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson, die für die Anwendung von Krebstherapien qualifiziert ist, und in einer Umgebung mit angemessener medizinischer Unterstützung zur Behandlung schwerer Reaktionen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS) und von neurologischen Toxizitäten inklusive Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine intensive Überwachung der Patienten ist für die nächste Lunsumio-Verabreichung vorzunehmen, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein ZFS (Grad ≥2) oder klinisch relevante neurologische Toxizitäten (z.B. schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten inklusive ICANs) im Zusammenhang mit der Lunsumio-Verabreichung beobachtet wurden.
In diesen Fällen soll eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen und Patienten sollten insgesamt bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung von Lunsumio täglich auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms (ZFS), sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden. Zusätzlich sollte dem Patienten nahegelegt werden, sich in diesem Zeitraum in der Nähe eines Behandlungszentrums aufzuhalten. Eine allfällige weitergehende Überwachung erfolgt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prophylaxe und Prämedikation
Vor der Anwendung von Lunsumio sollte eine gute Hydratation der Patienten sichergestellt sein.
Tabelle 1 beschreibt detailliert die empfohlene Prämedikation, um das Risiko von ZFS und infusionsbedingten Reaktionen zu vermindern.
Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Lunsumio
Patienten, bei denen Prämedikation erforderlich ist | Prämedikation | Anwendung |
Zyklus 1 und 2: alle Patienten Zyklus 3 und darauffolgende Zyklen: Patienten, bei denen bei Anwendung einer vorhergehenden Dosis ein ZFS jeglichen Grades aufgetreten ist | Intravenöse Kortikosteroide: 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon | Mindestens 1 Stunde vor der Infusion von Lunsumio geben |
Antihistaminikum: 50 - 100 mg Diphenhydraminhydrochlorid oder ein gleichwertiges orales oder intravenöses Antihistaminikum | Mindestens 30 Minuten vor der Infusion von Lunsumio geben |
Antipyretikum: 500 - 1000 mg Paracetamol |
In Tabelle 2 ist die empfohlene Lunsumio-Dosis für jeden 21-tägigen Zyklus angegeben.
Tabelle 2: Lunsumio-Dosis bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom
Behandlungstag | Lunsumio-Dosis | Infusionsgeschwindigkeit |
Zyklus 1 | Tag 1 | 1 mg | Die Infusionen von Lunsumio in Zyklus 1 sollten über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden gegeben werden. |
Tag 8 | 2 mg |
Tag 15 | 60 mg |
Zyklus 2 | Tag 1 | 60 mg | Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut vertragen wurden, können nachfolgende Infusionen von Lunsumio über einen Zeitraum von 2 Stunden gegeben werden. |
Zyklus 3 und darauffolgende Zyklen | Tag 1 | 30 mg |
Therapiedauer
Lunsumio sollte während 8 Zyklen angewendet werden, es sei denn, es kommt zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder zur Progression der Krankheit.
Bei Patienten, die eine vollständige Remission erreichen, ist über 8 Zyklen hinaus keine weitere Behandlung erforderlich. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Lunsumio über 8 Zyklen eine partielle Remission erreichen oder eine stabile Erkrankung aufweisen, sollten weitere 9 Behandlungszyklen (d.h. insgesamt 17 Zyklen) stattfinden, es sei denn, es kommt zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder zur Progression der Krankheit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In der Zulassungsstudie (GO29781, siehe «Klinische Wirksamkeit») betrug die mediane Zahl der Zyklen 8, 59 % der Patienten erhielten 8 Zyklen, 18 % (16 Patienten) erhielten mehr als 8 und bis zu 17 Zyklen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Bei Patienten mit Reaktionen vom Grad 3 oder 4 (z.B. schwerwiegende Infektion, Tumor-Flare, Tumorlysesyndrom, Hepatotoxizität) sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS)
Ein ZFS ist anhand des klinischen Bildes festzustellen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie (beispielsweise Infektionen/Sepsis) untersucht und behandelt werden. Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) sind klinisch unter Umständen nicht von einem ZFS zu unterscheiden. Wenn ein ZFS oder eine IRR vermutet wird, sind die Patienten gemäss den Empfehlungen in Tabelle 3 und darüber hinaus gemäss den geltenden Praxisleitlinien zu behandeln.
Tabelle 3: ZFS-Schweregrade1 und Behandlungsempfehlungen
ZFS-Schweregrad | ZFS-Behandlung2 | Nächste geplante Infusion von Lunsumio |
Grad 1 Fieber ≥38 ºC | Bei Auftreten eines ZFS während der Infusion: ·Infusion unterbrechen und Symptome behandeln ·Nach dem Abklingen der Symptome die Infusion in der gleichen Geschwindigkeit fortsetzen ·Bei erneutem Auftreten der Symptome nach dem Fortsetzen der Infusion die aktuell durchgeführte Infusion beenden Bei Auftreten eines ZFS nach der Infusion: ·Symptome behandeln Bei Anhalten des ZFS > 48 Stunden nach der symptomatischen Behandlung: ·ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln | Vor der nächsten Infusion sollten die Symptome seit mindestens 72 Stunden abgeklungen sein. Den Patienten häufiger überwachen. |
Grad 2 Fieber ≥38 °C und/oder Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert, und/oder Hypoxie, die Low-Flow-Sauerstoff3 durch eine Nasenkanüle oder Blow-by erfordert | Bei Auftreten eines ZFS während der Infusion: ·Infusion unterbrechen und Symptome behandeln ·Nach dem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer um 50 % verringerten Geschwindigkeit fortsetzen ·Bei erneutem Auftreten der Symptome nach dem Fortsetzen der Infusion die aktuell durchgeführte Infusion beenden Bei Auftreten eines ZFS nach der Infusion: ·Symptome behandeln Bei Ausbleiben einer Besserung nach der symptomatischen Behandlung: ·ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln | Vor der nächsten Infusion sollten die Symptome seit mindestens 72 Stunden abgeklungen sein. Prämedikation gegebenenfalls maximieren4. Es sollte erwogen werden, die nächste Infusion mit einer um 50 % verringerten Geschwindigkeit zu geben. Für die nächste Dosis sollte eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen. |
Grad 3 Fieber ≥38 °C und/oder Hypotonie, welche die Gabe eines Vasopressors (mit oder ohne Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die High-Flow-Sauerstoff5 durch eine Nasenkanüle, eine Gesichtsmaske, eine Non-Rebreather-Maske oder Venturi-Maske erfordert | Bei Auftreten eines ZFS während der Infusion: ·Aktuelle Infusion beenden ·Symptome behandeln ·ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln Bei Auftreten eines ZFS nach der Infusion: ·Symptome behandeln ·ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln | Vor der nächsten Infusion sollten die Symptome seit mindestens 72 Stunden abgeklungen sein. Für die nächste Dosis sollte eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen. Prämedikation gegebenenfalls maximieren4. Rekurrierendes Grad-3-ZFS: Behandlung mit Lunsumio dauerhaft beenden. |
Grad 4 Fieber ≥38 °C und/oder Hypotonie, welche die Gabe mehrerer Vasopressoren (ausser Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Sauerstoffzufuhr unter Überdruck erfordert (z.B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) | Bei Auftreten eines ZFS während oder nach der Infusion: ·Behandlung mit Lunsumio dauerhaft beenden ·Symptome behandeln ·ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln |
1 ASTCT = American Society for Transplant and Cellular Therapy. Da eine Prämedikation Fieber verschleiern kann, sind die Behandlungsempfehlungen zu befolgen, wenn das klinische Bild mit einem ZFS übereinstimmt.
2 Wenn das ZFS nicht auf die Behandlung anspricht, sollten andere Ursachen in Betracht gezogen werden, beispielsweise eine hämophagozytische Lymphohistiozytose.
3 Low-Flow-Sauerstoff ist definiert als Zufuhr von Sauerstoff mit < 6 l/Minute.
4 Zusätzliche Informationen siehe Tabelle 1.
5 High-Flow-Sauerstoff ist definiert als Zufuhr von Sauerstoff mit ≥6 l/Minute.
Neurologische Toxizitäten und ICANS
Patienten, bei denen neurologische Ereignisse auftreten, sollten gemäss Tabelle 4 behandelt werden.
Bei Patienten, bei denen eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizität einschliesslich ICANs, auftritt, sollte für die nächste Infusion eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen.
Tabelle 4: Empfehlungen für die Behandlung von neurologischen Ereignissen (einschl. ICANS)
Unerwünschte Wirkung | Schweregrad | Massnahmen |
Neurotoxizität (einschl. ICANS) | Grad 2 | ·Lunsumio absetzen, bis Neurotoxizitätssymptome mind. 72 h lang auf Grad 1 oder den Ausgangszustand zurückgegangen sind. ·Unterstützende Therapie durchführen. Bei Vorliegen eines ICANS: gemäss geltenden Praxisleitlinien behandeln. |
Grad 3 | ·Lunsumio absetzen, bis Neurotoxizitätssymptome mind. 72 h lang auf Grad 1 oder den Ausgangszustand zurückgegangen sind. ·Unterstützende Therapie durchführen (dazu kann Intensivpflege zählen) und neurologische Evaluierung erwägen. Bei Vorliegen eines ICANS: gemäss geltenden Praxisleitlinien behandeln. ·Im Falle eines Wiederauftretens Lunsumio dauerhaft absetzen. |
Grad 4 | ·Lunsumio dauerhaft absetzen. ·Unterstützende Therapie durchführen (dazu kann Intensivpflege zählen) und neurologische Evaluierung erwägen. Bei Vorliegen eines ICANS: gemäss geltenden Praxisleitlinien behandeln. |
1. Basierend auf den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.0.
2. Basierend auf dem Einstufungssystem der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019 für ICANS.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Lunsumio wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf der Pharmakokinetik werden keine Anpassungen der Dosis für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wurde Lunsumio nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden basierend auf der Pharmakokinetik keine Anpassungen der Dosis für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Lunsumio erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lunsumio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis in Zyklus 1 um > 7 Tage versäumt wird, sollte die zuvor vertragene Dosis wiederholt werden, bevor das geplante Behandlungsschema wieder aufgenommen wird.
Wenn zwischen den Zyklen 1 und 2 eine Dosisunterbrechung stattfindet, die zu einem behandlungsfreien Intervall von ≥6 Wochen führt, sollte die Anwendung von Lunsumio in einer Dosis von 1 mg an Tag 1 und von 2 mg an Tag 8 fortgesetzt und anschliessend die geplante Behandlung in Zyklus 2 mit 60 mg an Tag 15 wieder aufgenommen werden.
Wenn zwischen jeglichen Zyklen ab Zyklus 3 eine Dosisunterbrechung stattfindet, die zu einem behandlungsfreien Intervall von ≥6 Wochen führt, sollte die Anwendung von Lunsumio in einer Dosis von 1 mg an Tag 1 und von 2 mg an Tag 8 fortgesetzt und anschliessend das geplante Behandlungsschema mit 30 mg an Tag 15 wieder aufgenommen werden.
Art der Anwendung
Lunsumio ist nur für die intravenöse Anwendung bestimmt.
Lunsumio ist unter aseptischen Kautelen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson zu verdünnen. Die intravenöse Infusion sollte über einen separaten Infusionsschlauch ohne Verwendung eines In-Line-Filters erfolgen. Tropfkammerfilter sind zulässig.
Der erste Zyklus von Lunsumio sollte über mindestens 4 Stunden als intravenöse Infusion gegeben werden. Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut vertragen werden, können die Infusionen in den nachfolgenden Zyklen über 2 Stunden gegeben werden.
Lunsumio darf nicht als schnelle i.v. Injektion oder Bolus gegeben werden.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung, Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS)
Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, kam es zum Auftreten eines ZFS, einschliesslich lebensbedrohlicher Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Anzeichen und Symptome waren Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie und Kopfschmerzen. Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch unter Umständen nicht von einem ZFS zu unterscheiden. ZFS-Ereignisse traten überwiegend in Zyklus 1 auf und waren hauptsächlich mit den Dosisgaben an Tag 1 und Tag 15 verbunden; ZFS-Ereignisse traten aber auch in nachfolgenden Zyklen auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Rezidivierendes CRS trat bei 11 % der Patienten auf.
Die Patienten sollten mindestens bis Zyklus 2 eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika erhalten. Vor der Gabe von Lunsumio sollte eine ausreichende Hydratation der Patienten erfolgen. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen eines ZFS überwacht werden. Die Patienten sind dazu anzuhalten, sich sofort an einen Arzt oder an eine Ärztin zu wenden, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ZFS auftreten. Bei ZFS mit Grad 2 oder darüber müssen Ärzte eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen einleiten (dazu kann auch Intensivpflege im Falle eines schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen ZFS zählen), gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln und Lunsumio je nach Schweregrad vorübergehend oder dauerhaft absetzen. Bei therapierefraktärem ZFS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschliesslich hämophagozytischer Lymphohistiozytose oder Kapillarlecksyndrom (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Neurologische Ereignisse
Lunsumio kann schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten, einschliesslich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS), verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine gleichzeitige Behandlung von Lunsumio mit anderen Arzneimitteln, welche Schwindel oder einen veränderten Bewusstseinszustand verursachen, können das Risiko von neurologischen Toxizitäten erhöhen. Während der Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Neurotoxizität überwacht werden. Beim ersten Anzeichen von Neurotoxizität (einschliesslich ICANS) sollte der Patient unverzüglich untersucht, gegebenenfalls eine neurologische Evaluierung erwogen und je nach Schweregrad eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen durchgeführt werden; Lunsumio ist je nach Schweregrad vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen und die Behandlungsempfehlungen sind zu befolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwerwiegende Infektionen
Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, sind schwerwiegende Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis oder septischer Schock sowie opportunistische Infektionen aufgetreten, die mitunter lebensbedrohlich waren oder tödlich verliefen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab Patienten, bei denen nach der Infusion von Lunsumio eine febrile Neutropenie auftrat.
Bei Vorliegen einer aktiven Infektion sollte Lunsumio nicht gegeben werden. Wenn die Anwendung von Lunsumio bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen (z.B. chronischer, aktiver Epstein-Barr-Virus-Infektion) in der Vorgeschichte, bei solchen mit Grunderkrankungen, durch welche die Anfälligkeit für Infektionen erhöht sein kann, oder solchen nach vorgängiger signifikanter immunsuppressiver Behandlung in Erwägung gezogen wird, ist Vorsicht geboten. Soweit erforderlich, sollten die Patienten prophylaktische antibakterielle, antivirale und/oder antimykotische Arzneimittel erhalten. Vor und nach der Gabe von Lunsumio sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion untersucht und entsprechend behandelt werden. Bei einer febrilen Neutropenie sollten die Patienten hinsichtlich einer Infektion untersucht und den vor Ort üblichen Richtlinien entsprechend mit Antibiotika, Flüssigkeit und sonstiger unterstützender Versorgung behandelt werden.
Zytopenien
Lunsumio kann schwerwiegende oder schwere Zytopenien verursachen inklusive Neutropenien, Anämien und Thrombozytopenien (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Blutwerte sollten während der gesamten Behandlung mit Lunsumio überwacht werden. Lunsumio ist abhängig von der Schwere der Zytopenien vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Reaktivierung von Hepatitis B
Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind, kann es zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kommen, die in einigen Fällen zu fulminant verlaufender Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen kann. Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollten während der Behandlung mit Lunsumio und für mindestens sechs Monate nach deren Beendigung auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.
Tumor Flare-Reaktion
Bei mit Lunsumio behandelten Patienten wurde über eine Tumor-Flare berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese kann sich in Form eines neuen oder sich verstärkenden Pleuraergusses, lokalisierten Schmerzen und Schwellung an der Stelle einer Lymphomläsion und Tumorinflammation äussern. Dem Wirkmechanismus von Lunsumio entsprechend ist eine Tumor-Flare wahrscheinlich auf das Einwandern von T-Zellen in die Tumorläsion nach der Gabe von Lunsumio zurückzuführen.
Es sind keine spezifischen Risikofaktoren für eine Tumor-Flare bekannt, jedoch besteht bei Patienten mit grossvolumigem Tumor in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung und Morbidität durch den Masse-Effekt infolge von Tumor-Flare. Patienten, die mit Lunsumio behandelt werden, sollten hinsichtlich einer Tumor-Flare an kritischen anatomischen Stellen kontrolliert und beurteilt werden.
Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei mit Lunsumio behandelten Patienten wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Gabe von Lunsumio ist eine ausreichende Hydratation der Patienten sicherzustellen. Die Patienten sollten gegebenenfalls eine prophylaktische antihyperurikämische Therapie (z.B. Allopurinol, Rasburicase) erhalten. Es sollte eine Überwachung auf Anzeichen oder Symptome von TLS erfolgen, insbesondere bei Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell wachsenden Tumoren und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Blutwerte der Patienten sollten überwacht und etwaige Anomalien umgehend behandelt werden.
Hepatotoxizität
Lunsumio kann Hepatoxizität verursachen, welche einen potentiell tödlichen Verlauf haben kann. Bei mit Lunsumio behandelten Patienten wurde über erhöhte Leberenzyme berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberenzyme und das Bilirubin sollen zu Beginn und während der Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden. Die Behandlung soll gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien erfolgen. Lunsumio ist je nach Schweregrad vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Vorherige CAR-T Therapie
Insgesamt hatten 3 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom und Lunsumio Therapie eine vorgängige CAR-T Therapie. Diese Daten sind zu limitiert für eine zuverlässige Aussage zur Wirksamkeit von Lunsumio. In der Sicherheitspopulation, unter Einschluss aller Patienten mit FL und anderen Histologien (n = 416), erhielten 49 Patienten eine vorgängige CAR-T Therapie. Diese Patienten hatten eine aggressivere NHL-Histologie (83,6 % hatten ein DLBCL oder ein transformiertes FL), eine höhere Krankheitslast, einen schlechteren ECOG-PS zur Baseline und mehr Vorbehandlungen im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige CAR-T Therapie. Bei Patienten mit vorheriger CAR-T Therapie zeigten sich im Vergleich zu Patienten ohne vorheriger CAR-T Therapie mehr Grad 5 unerwünschte Wirkungen, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und unerwünschte Wirkungen vom Grad 3-4.
Immunisierung
Lebendimpfstoffe und/oder lebend-attenuierte Impfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Lunsumio gegeben werden. Es wurden keine Studien an Patienten durchgeführt, die vor kurzem Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Patientenpass
Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin muss die Risiken der Lunsumio-Therapie mit dem Patienten/der Patientin besprechen. Dem Patienten/der Patientin sollte ein Patientenpass ausgehändigt werden, und er/sie ist dazu anzuhalten, diesen Patientenpass immer bei sich zu tragen. Der Patientenpass enthält eine Auflistung der häufigsten Anzeichen und Symptome eines ZFS sowie Instruktionen dazu, wenn der Patient/die Patientin einen Arzt aufsuchen sollte.
Interaktionen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Eine vorübergehende klinisch relevante Wirkung auf CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Warfarin, Voriconazol, Ciclosporin usw.) ist nicht auszuschliessen, da die Einleitung der Behandlung mit Lunsumio zu einem vorübergehenden Anstieg der Zytokinspiegel und dadurch bedingt zu einer Hemmung von CYP450-Enzymen führen kann. Bei der Einleitung einer Therapie mit Lunsumio bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit geringer therapeutischer Breite behandelt werden, sollte eine therapeutische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Die Dosis des begleitend angewendeten Arzneimittels sollte nach Bedarf angepasst werden.
Schwangerschaft, Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Lunsumio und für mindestens 3 Monate nach der letzten Infusion von Lunsumio eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lunsumio bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Lunsumio wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Mosunetuzumab/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Lunsumio unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In den 26-wöchigen Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen wurden bei Expositionen (AUC) ähnlich der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, keine Beeinträchtigungen der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, bei denen ein ZFS oder neurologische Nebenwirkungen wie Zittern, Schwindel, Schlaflosigkeit, schwere Neurotoxizität oder andere unerwünschte Wirkungen auftreten, die das Bewusstsein beeinträchtigen, sollte eine Abklärung durchgeführt werden, insbesondere gegebenenfalls eine neurologische Untersuchung, und den Patienten ist anzuraten, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in der zulassungsrelevanten klinischen Studie GO29781 bei Patienten festgestellt, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden (n = 218). Diese Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (41,3 %) oder ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom anderer Histologie (58,7 %). Die mediane Anzahl der Lunsumio-Zyklen belief sich auf 8 (Bereich 1–17), 37 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 15 % erhielten mehr als 8 und bis zu 17 Zyklen.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) unter den 218 Patienten waren Zytokinfreisetzungssyndrom, Neutropenie, Pyrexie, Hypophosphatämie und Kopfschmerz. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS) (21 % nach dem ASTCT-Schweregradsystem), Pyrexie (5 %) und Pneumonie (3 %). Neun von 218 Patienten (4,1 %) brachen Lunsumio aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. ZFS war die einzige Nebenwirkung, die bei mehr als einem Patienten (2 Patienten [0,9 %]) zum Behandlungsabbruch führte.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen aller Schweregrade basieren auf kombinierten Daten von Patienten aus klinischen Studien (n = 526), die Lunsumio als Monotherapie erhalten haben.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Lunsumio als Monotherapie in klinischen Studien
| Lunsumio-Monotherapie n = 526 |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Sehr häufig | Infektion der oberen Atemwege1 (alle Grade 17,9 %, Grad 3–4 2,1 %) |
Häufig | Harnwegsinfekt2, Pneumonie3 (alle Grade 7,8 %, Grad 3–4 3,2 %)*, Sepsis4, COVID-19 (alle Grade 1,4 %, Grad 3-4- 0,9 %)*, Epstein-Barr-Virämie5 (alle Grade 1,4 %, Grad 3-4 0,5 %)* |
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
Häufig | Tumor-Flare-Reaktion |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig | Neutropenie6 (alle Grade 27,5 %, Grad 3–4 24,3 %)*, Anämie7 (alle Grade 16,5 %, Grad 3–4 8,7 %)*, Thrombozytopenie8 (alle Grade 11,5 %, Grad 3–4 6,9 %)* |
Häufig | Lymphopenie9, febrile Neutropenie, Leukopenie10 |
Erkrankungen des Immunsystems |
Sehr häufig | Zytokinfreisetzungssyndrom11 (alle Grade 39,4 %, Grad 3–4 2,8 %)* |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Sehr häufig | Hypophosphatämie12 (alle Grade 22,5 %, Grad 3–4 15,1 %)*, Hypokaliämie (alle Grade 15,6 %, Grad 3–4 1,8 %)*, Hypomagnesiämie (alle Grade 13,3 %, Grad 3–4 0 %)* |
Häufig | Hyperglykämie (alle Grade 7,8 %, Grad 3–4 5,5 %)*, Hyperurikämie |
Gelegentlich | Tumorlysesyndrom |
Psychiatrische Erkrankungen |
Sehr häufig | Insomnie (alle Grade 10,6 %, Grad 3-4 0 %)* |
Häufig | Ängstlichkeit |
Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr häufig | Kopfschmerzen13 (alle Grade 20,6 %, Grad 3–4 0,5 %)*, periphere Neuropathie15 (alle Grade 13,3 %, Grad 3–4 0,5 %)*, Schwindelgefühl14 (alle Grade 11,0 %, Grad 3–4 0,6 %) |
Häufig | Veränderung des Gemütszustandes16, motorische Funktionsstörung17 |
Gelegentlich | Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom, Krampfanfall, Aphasie |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Sehr häufig | Husten18 (alle Grade 19,7 %, Grad 3–4 0 %)* |
Häufig | Dyspnoe19, Pneumonitis |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig | Diarrhö20 (alle Grade 19,0 %, Grad 3–4 0,6 %), Übelkeit (alle Grade 17,4 %, Grad 3–4 0,5 %)*, Abdominalschmerz21 (alle Grade 13,3 %, Grad 3–4 0,6 %) |
Leber- und Gallenerkrankungen |
Sehr häufig | Alaninaminotransferase erhöht (alle Grade 10,6 %, Grad 3–4 4,6 %)* |
Häufig | Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
Sehr häufig | Hautausschlag22 (alle Grade 34,4 %, Grad 3–4 2,3 %)*, Pruritus (alle Grade 14,2 %, Grad 3–4 0 %)*, trockene Haut (alle Grade 12,4 %, Grad 3–4 0 %)* |
Häufig | Exfoliation der Haut (alle Grade 6,0 %, Grad 3–4 0 %)* |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Sehr häufig | Schmerzen im Bewegungsapparat23 (alle Grade 21,7 %, Grad 3–4 1,1 %) |
Häufig | Arthralgie |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Sehr häufig | Niereninsuffizienz24 (alle Grade 10,1 %, Grad 3–4 2,8 %)* |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr häufig | Müdigkeit25 (alle Grade 36,2 %, Grad 3–4 0,9 %)*, Pyrexie (alle Grade 24,3 %, Grad 3–4 1,8 %)*, Ödem26 (alle Grade 20,2 %, Grad 3–4 0,5 %)*, Schüttelfrost (alle Grade 10,6 %, Grad 3–4 0,5 %)* |
* Häufigkeitsangaben stammen von Patienten, welche in Studie GO29781 die empfohlene Dosis erhalten haben (n = 218).
1 Infektion der oberen Atemwege umfasst Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinovirus-Infektion, Sinusitis, chronische Sinusitis, Laryngitis, Rhinitis, Parainfluenza-Virus-Infektion und Virusinfektion der oberen Atemwege.
2 Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion, akute Pyelonephritis und Pyelonephritis.
3 Pneumonie umfasst Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, Haemophilus-bedingte Pneumonie, Lungeninfiltration, atypische Pneumonie, Aspirationspneumonie und virale Pneumonie.
4 Sepsis umfasst Sepsis, Candida-Sepsis, Urosepsis und septischen Schock.
5 Epstein-Barr-Virämie umfasst Epstein-Barr-Virämie und Epstein-Barr-Virus-Infektion.
6 Neutropenie umfasst Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl.
7 Anämie umfasst Anämie, hämolytische Anämie und Eisenmangelanämie.
8 Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.
9 Lymphopenie umfasst Lymphopenie und verminderte Lymphozytenzahl.
10 Leukopenie umfasst Leukopenie und verminderte Leukozytenzahl.
11 Gemäss American Society for Transplant and Cellular Therapy.
12 Hypophosphatämie umfasst Hypophosphatämie und verminderte Phosphat-Konzentration im Blut.
13 Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen und Migräne.
14 Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl, Vertigo und Synkope.
15 Periphere Neuropathie umfasst periphere Neuropathie, Brennen, Dysästhesie, Hypästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und toxische Neuropathie.
16 Veränderung des Gemütszustandes umfasst kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Enzephalopathie, Neurotoxizität, Somnolenz, Verwirrtheitszustand und Delirium.
17 Motorische Funktionsstörung umfasst Gehstörungen, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Muskelspasmen, Dysphonie und Tremor.
18 Husten umfasst Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
19 Dyspnoe umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
20 Diarrhö umfasst Diarrhö und virale Diarrhö.
21 Abdominalschmerz umfasst Abdominalschmerz, Beschwerden im Abdomen, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen.
22 Hautausschlag umfasst Hautausschlag, pustulösen Hautausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Erythem, exfoliativen Hautausschlag, Palmarerythem, erythematösen Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, papulösen Hautausschlag, follikulären Hautausschlag und pruriginösen Hautausschlag.
23 Schmerzen im Bewegungsapparat umfassen Schmerzen im Bewegungsapparat, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, nichtkardiale Brustschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie und Nackenschmerzen.
24 Niereninsuffizienz umfasst erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung, Azotämie und Nierenfunktionsstörung.
25 Müdigkeit umfasst Müdigkeit, Asthenie und Lethargie.
26 Ödem umfasst Ödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Gesichtsschwellung, Hyperhydratation, Flüssigkeitsretention, Lymphödem und Lungenödem.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS)
ZFS (ASTCT-Schweregradsystem) (alle Schweregrade), trat bei 39 % (86/218) der mit Lunsumio behandelten Patienten auf, wobei 14 % ein ZFS Grad 2, 2,3 % ein ZFS Grad 3 und 0,5 % ein ZFS Grad 4 entwickelten. Der eine Patient mit ZFS Grad 4 war ein Patient mit FL in der leukämischen Phase, bei dem gleichzeitig ein TLS auftrat.
Nach der Dosis an Tag 1 in Zyklus 1 trat bei 15 % der Patienten ein ZFS auf (alle Schweregrade), sowie bei 5 % nach der Dosis an Tag 8 in Zyklus 1, bei 33 % nach der Dosis an Tag 15 in Zyklus 1, bei 5 % nach Zyklus 2 und bei 1 % in Zyklus 3 und darauffolgenden Zyklen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen eines ZFS nach Beginn der Infusion betrug an Tag 1 in Zyklus 1 5 Stunden (Bereich: 1-73 Stunden), an Tag 8 in Zyklus 1 28 Stunden (Bereich: 5-81 Stunden), an Tag 15 in Zyklus 1 25 Stunden (Bereich: 0,1-391 Stunden) und an Tag 1 in Zyklus 2 46 Stunden (Bereich: 12-82 Stunden). Die mediane Dauer der ZFS-Ereignisse betrug 3 Tage (Bereich: 1-29 Tage). Bei allen Patienten war das ZFS reversibel.
Bei den 86 Patienten mit ZFS waren die häufigsten Anzeichen und Symptome des ZFS Pyrexie (98 %), Schüttelfrost (36 %), Hypotonie (35 %), Tachykardie (24 %), Hypoxie (22 %) und Kopfschmerz (16 %).
Bei 6% der Patienten sind gleichzeitig neurologische unerwünschte Wirkungen aufgetreten, unter anderem Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Angst.
21 % der Patienten wurden aufgrund eines ZFS stationär aufgenommen, und die mediane Dauer der Hospitalisierung betrug 5 Tage (Bereich: 0-30 Tage).
Neutropenie
Insgesamt trat bei 28 % der Patienten eine Neutropenie auf (alle Schweregrade), einschliesslich 24 % mit Ereignissen Grad 3-4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie/eines verringerten Neutrophilen-Werts betrug 48 Tage (Bereich: 1-280 Tage) und die mediane Dauer betrug 8 Tage (Bereich: 1-314 Tage). Von den 60 Patienten mit Neutropenie/verringerten Neutrophilen-Werte erhielten 68 % eine G-CSF-Behandlung.
Neurologische Ereignisse
Neurologische Ereignisse (gemeldet als Erkrankungen des Nervensystems) traten bei 39 % der Patienten auf, wobei neurologische Ereignisse mit Schweregrad 3 bei 3 % der Patienten auftraten. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten neurologischer Ereignisse betrug 17 Tage (Bereich: 1 – 331 Tage), die mediane Dauer der Ereignisse betrug 4 Tage (Bereich: 1 – 344 Tage).
Die häufigsten neurologischen Ereignisse waren Kopfschmerzen (21 %), periphere Neuropathie (13 %) und Schwindelgefühl (11 %). Ein ICANS wurde bei 0,5 % der Patienten, die in der klinischen Studie Lunsumio in der empfohlenen Dosis erhielten, als neurologisches Ereignis gemeldet.
Schwerwiegende Infektionen
Bei insgesamt 17 % der Patienten trat eine schwerwiegende Infektion, einschliesslich opportunistischer Infektionen (z.B. Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie) und reaktivierter Virusinfektionen (z.B. Epstein-Barr-Virämie), auf (alle Schweregrade). 1,8 % der Patienten entwickelten begleitend zu einer Neutropenie Grad 3-4 eine schwerwiegende Infektion. Bei 14 % der Patienten wurde eine Grad 3-4 Infektion und in 0,9 % eine Grad 5 Infektion beobachtet. Die häufigsten ≥Grad 3 Infektionen waren Pneumonie, Sepsis und Infektionen des oberen Respirationstraktes.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer schwerwiegenden Infektion betrug 50 Tage (Bereich: 1-561 Tage) und die mediane Dauer betrug 12 Tage (Bereich: 2-174 Tage). Bei 0,9 % der Patienten traten Ereignisse vom Grad 5 auf, die Pneumonie und Sepsis umfassten.
Zytopenien
Patienten, welche die empfohlene Dosierung von Lunsumio in klinischen Studie erhielten, zeigten in 24,3 % eine Neutropenie von Grad 3-4, in 8,7 % eine Anämie von Grad 3-4 und in 6,9 % eine Thrombozytopenie von Grad 3-4. Febrile Neutropenie wurde in 2,3 % beobachtet.
Tumor Flare-Reaktion
Eine Tumor-Flare (einschliesslich Pleuraerguss und Tumorinflammation) trat bei 4 % der Patienten auf, einschliesslich 1,8 % mit Grad 2- und 2,3 % mit Grad 3-Ereignissen. Die mediane Dauer bis zum Auftreten eines solchen Ereignisses betrug 13 Tage (Bereich: 5-84 Tage), und die mediane Dauer betrug 10 Tage (Bereich: 1-77 Tage).
Tumorlysesyndrom (TLS)
Ein TLS trat bei 0,9 % der Patienten begleitend zu einem ZFS auf. Ein Patient mit follikulärem Lymphom, der ein TLS Grad 4 entwickelte, befand sich in der leukämischen Phase. Das TLS trat an Tag 2 und 24 auf und war innerhalb von 4 bzw. 6 Tagen reversibel.
Hepatotoxizität
Hepatische Ereignisse traten bei 13,3 % der Patienten auf, darunter 2,3 % mit Ereignissen vom Grad 2, 4,1 % mit Ereignissen vom Grad 3 und 1,8 % mit Ereignissen vom Grad 4. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 1,4 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 6 Tage (Bereich: 1–399 Tage) und die mediane Dauer betrug 6,5 Tage (Bereich: 2–56 Tage).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient engmaschig auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01F
Wirkungsmechanismus
Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der gezielt gegen CD20-exprimierende B-Zellen wirkt. Seine agonistische Wirkung ist konditional: Die gezielte Zerstörung von B-Zellen erfolgt nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen. Die Bindung beider Arme von Mosunetuzumab führt zur Bildung einer immunologischen Synapse zwischen einer B-Zielzelle und einer zytotoxischen T-Zelle, die zur T-Zell-Aktivierung führt. Die anschliessende direkte Freisetzung von Perforin und Granzymen aufgrund der T-Zell-Aktivierung über die immunologische Synapse induziert die Lyse der B-Zelle und führt dadurch zum Zelltod.
Lunsumio verursachte eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl der CD19-positiven B-Zellen < 0,07 x 109/l) und eine Hypogammaglobulinämie (definiert als IgG < 500 mg/dl).
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes oder refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
Zur Untersuchung von Lunsumio bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, für die keine verfügbare Therapie zur Verbesserung der Lebenserwartung zu erwarten war, wurde eine offene multizentrische Multi-Kohorten-Studie (GO29781) durchgeführt. In der Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 90) mussten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL (Grad 1-3A) mindestens zwei vorgängige systemische Therapien erhalten haben, einschliesslich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylans. Patienten mit FL Grad 3b und Patienten mit transformiertem FL beim Screening waren von der FL-Kohorte ausgeschlossen. Solche mit transformiertem FL in der Vorgeschichte, aber FL Grad 1-3A beim Screening wurden in die FL-Kohorte aufgenommen.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≥2, signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung, beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 60 ml/min mit erhöhtem Serum-Kreatininspiegel), aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, aktiver Infektion (z.B. chronische aktive EBV-Infektion, akute oder chronische Hepatitis C, Hepatitis B, HIV-Infektion), progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, aktuellem ZNS-Lymphom oder aktueller ZNS-Erkrankung oder ZNS-Lymphom bzw. ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte, Makrophagenaktivierungssyndrom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Vorgeschichte, vorgängiger allogener Stammzelltransplantation oder vorgängiger Organtransplantation.
Die Patienten erhielten Lunsumio intravenös wie folgt in einem 21-tägigen Zyklus:
·Zyklus 1 Tag 1: 1 mg
·Zyklus 1 Tag 8: 2 mg
·Zyklus 1 Tag 15: 60 mg
·Zyklus 2 Tag 1: 60 mg
·Zyklus 3 und darauffolgende Zyklen Tag 1: 30 mg
Die mediane Anzahl der Zyklen war 8, 59 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 18 % erhielten mehr als 8 bzw. bis zu 17 Zyklen.
Das mediane Alter war 60 Jahre (Bereich: 29 bis 90 Jahre), wobei 31 % > 65 Jahre und 7,8 % ≥75 Jahre alt waren. Einundsechzig Prozent waren männlich, 82 % waren weiss, 9 % waren asiatisch, 4 % waren schwarz, 100 % hatten einen ECOG Performance-Status von 0 oder 1 und 34 % der Patienten hatten eine «Bulky Disease» (mindestens eine Läsion > 6 cm). Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug 3 (Bereich: 2-10), wobei 38 % 2 vorgängige Therapien, 31 % 3 vorgängige Therapien und 31 % mehr als 3 vorgängige Therapien erhalten hatten.
Alle Patienten hatten vorgängige Anti-CD20- und Alkylans-Therapien erhalten, 21 % hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 19 % PI3K-Inhibitoren, 9 % eine Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid und 3 % eine CAR-T-Therapie. 79 % der Patienten waren refraktär gegenüber einer vorgängigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und 53 % waren sowohl gegenüber einer Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper als auch gegenüber einer Therapie mit einem Alkylans refraktär. 69 % der Patienten waren gegenüber der letzten Vortherapie refraktär und bei 52 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vollständige Remission (CR) per Beurteilung durch eine unabhängige Prüfeinrichtung (IRF) nach den Standardkriterien für NHL (Cheson 2007). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 6 in der Übersicht dargestellt.
Tabelle 6: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL
Wirksamkeitsparameter | Lunsumio n = 90 |
Mediane Dauer der Beobachtung: 18,3 Monate (Bereich: 2–27 Monate) |
Vollständige Remission (CR), n (%), (95 %-KI) | 54 (60,0) (49,1; 70,2) |
Objektive Ansprechrate (ORR), n (%) (95 %-KI) | 72 (80,0) (70,3; 87,7) |
Partielle Remission, n (%) | 18 (20,0) |
(95 %-KI) | (12,3; 29,8) |
Remissionsdauer (DOR)1 | |
Median, Monate (95 %-KI) | 22,8 (9,7; n. e.) |
Rate des kontinuierlichen Ansprechens2 | |
Nach 12 Monaten (95 %-KI) | 62 (50, 74) |
Nach 18 Monaten (95 %-KI) | 57 (44, 70) |
KI = Konfidenzintervall; n.e. = nicht erreicht.
Klinischer Cutoff: 27. August 2021.
Die Prüfung der Hypothese wurde am primären Endpunkt der per IRF beurteilten CR-Rate durchgeführt.
1 DOR ist definiert als die Zeit vom erstmaligen Auftreten einer dokumentierten partiellen Remission (PR) oder vollständigen Remission (CR) bis zum Auftreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt), bei Patienten mit Erreichen eines PR oder CR.
2 Kaplan-Meier-Schätzung.
Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Hinblick auf die DOR war 14,9 Monate und bei 40,3 % der Responder trat ein DOR-Ereignis ein. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 17,9 Monate (95 %-KI: 10,1 nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht reif, bei 8,9 % der Patienten trat ein Ereignis im Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben auf.
Weitere Informationen
Immunogenität
Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde unter Verwendung eines Enzyme-Linked-Immunadsorptionstests (ELISA) beurteilt. Keiner der 418 im Hinblick auf Anti-Arzneimittel-Antikörper (ADA) auswertbaren Patienten, die in der Studie GO29781 eine intravenöse Behandlung mit Lunsumio als Einzelwirkstoff erhielten, wurde positiv auf Anti-Mosunetuzumab-Antikörper getestet. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-Mosunetuzumab-Antikörpern nicht untersucht werden.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetische (PK) Mosunetuzumab-Exposition stieg im untersuchten Dosisbereich von 0,05 bis 60 mg ungefähr dosisproportional an. Die Populationspharmakokinetik nach intravenöser Gabe von Lunsumio wurde durch ein 2-Kompartiment-PK-Modell mit zeitabhängiger Clearance beschrieben. Die Clearance verringerte sich von einem Ausgangswert (CLBaseline) zu Beginn der Behandlung mit einer Übergangshalbwertszeit von 16,3 Tagen bis zu einem Steady-State-Plateau (CLss). Es lag eine moderate bis hohe pharmakokinetische Variabilität von Mosunetuzumab vor, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) im Bereich von 18 % bis 86 % VK (Variationskoeffizient) für verschiedene pharmakokinetische Parameter gekennzeichnet war: Die Schätzung der IIV erfolgte für CLBaseline (63 % VK), das zentrale Distributionsvolumen (31 % VK), das periphere Distributionsvolumen (25 % VK), CLss (18 % VK) und die Übergangshalbwertszeit (86 % VK).
Nach den ersten beiden Lunsumio-Zyklen (d.h. nach 42 Tagen) erreicht die Serumkonzentration am Ende der Dosis von Zyklus 2 Tag 1 der intravenösen Lunsumio-Infusion, eine durchschnittliche maximale Konzentration von 17,9 µg/ml und einen %VK von 49,6 %. Die durchschnittliche Gesamt-AUC der Mosunetuzumab-Exposition über zwei Zyklen (42 Tage) betrug 126 Tage•µg/ml mit einem %VK von 44,4 %.
Absorption
Lunsumio wird intravenös verabreicht.
Distribution
Der populationsbasierte Schätzwert des zentralen Distributionsvolumens von Mosunetuzumab betrug nach intravenöser Infusion von Lunsumio 5,49 l. Da es sich bei Mosunetuzumab um einen Antikörper handelt, wurden keine Proteinbindungsstudien durchgeführt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Wie andere Proteintherapeutika wird Mosunetuzumab vermutlich katabolisch zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
Elimination
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrugen die geschätzte mittlere CLss und die Baseline-Clearance (CLbase) 0,584 l/Tag bzw. 1,08 l/Tag. Die geschätzte terminale Halbwertszeit im Steady-State betrug 16,1 Tage. Die Ergebnisse aus der Studie GO29781 zeigen, dass die Mosunetuzumab-Serumkonzentration am Ende der intravenösen Infusion die Cmax erreicht und danach biexponentiell abfällt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es sind keine speziellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab durchgeführt worden. IgG wird hauptsächlich durch intrazellulären Abbau eliminiert, daher ist nicht davon auszugehen, dass eine Leberfunktionsstörung die Clearance von Mosunetuzumab beeinflusst.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab hat. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder AST > ULN, n = 53) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 384). Die Anzahl der Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5–3 x ULN, AST beliebig, n = 2) ist begrenzt, und es wurden keine Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine speziellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab durchgeführt worden. Die Elimination von intaktem Mosunetuzumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper, über die Nieren ist voraussichtlich gering und von untergeordneter Bedeutung.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Mosunetuzumab ergab, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab hat. Bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 178) oder mittelschwerer (CrCl 30 bis 59 ml/min, n = 53) Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 200). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor (n = 1), daher können keine Dosisempfehlungen erteilt werden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder bei Dialysepatienten wurde Lunsumio nicht untersucht.
Ältere Patienten
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten im Alter von 19–96 Jahren (n = 439) hatte das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab. Bei Patienten dieser Altersgruppe wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
Körpergewicht
Wie bei anderen therapeutischen Proteinen war das Körpergewicht positiv mit der geschätzten Clearance und dem Distributionsvolumen von Mosunetuzumab assoziiert. Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Analyse und den klinischen Expositionsspannen ist jedoch unter Berücksichtigung der Expositionswerte bei Patienten mit «niedrigem» (< 50 kg) oder «hohem» (≥112 kg) Gewicht keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichts des Patienten erforderlich.
Geschlecht
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse ist die Steady-State-Clearance von Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig niedriger (~ 13 %) als bei Männern. Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. andere Ethnien) erwies sich nicht als Covariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab.
Präklinische Daten
Toxizität bei wiederholter Gabe
Zu den wichtigsten nichtklinischen Ergebnissen in Toxizitätsstudien mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen mit einmaliger oder mehrmaliger Gabe von Mosunetuzumab gehörten ein transientes ZFS nach der Infusion, das hauptsächlich nach der ersten Dosis auftrat, vaskuläre/perivaskuläre inflammatorische Zellinfiltrate, die hauptsächlich im ZNS und selten in anderen Organen vorkamen und wahrscheinlich auf die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von Immunzellen zurückzuführen waren, sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen nach chronischer Dosierung aufgrund der anhaltenden B-Zell-Depletion.
Alle Befunde wurden als pharmakologisch vermittelte Wirkungen betrachtet und waren reversibel. Studienübergreifend betrachtet trat bei einem Tier bei Cmax- und AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage), die 3,3- bzw. 1,8-mal höher waren als bei Patienten, die Lunsumio in der Studie GO29781 in der empfohlenen Dosis und im Rahmen des empfohlenen Behandlungsplans erhielten, ein einzelnes Vorkommnis von Konvulsion auf.
In einer 26-wöchigen Studie zur Erfassung einer chronischen Toxizität bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen nach intravenöser Infusion wurde auch eine Beurteilung der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane durchgeführt. Mosunetuzumab hatte bei Expositionen (AUC-Wert) ähnlich der Exposition (AUC-Wert) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, keine Auswirkung auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsorgane.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Erfassung einer Entwicklungstoxizität mit Mosunetuzumab durchgeführt. Aufgrund des geringen Plazentatransfers von Antikörpern während des ersten Trimenons, des Wirkmechanismus und der verfügbaren Daten von Mosunetuzumab sowie der Daten zu der Klasse der Anti-CD20-Antikörper ist das Risiko einer Teratogenität gering. Studien mit Mosunetuzumab bei nicht trächtigen Tieren haben gezeigt, dass eine anhaltende B-Zell-Depletion zu einem erhöhten Risiko einer opportunistischen Infektion und dadurch bedingt zu einem Verlust der Föten führen kann. Auch ein transientes ZFS im Zusammenhang mit der Gabe von Lunsumio kann sich negativ auf eine Schwangerschaft auswirken.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
·Lunsumio darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder über denselben Infusionsschlauch wie andere Arzneimittel gegeben werden.
·Zum Verdünnen von Lunsumio keine anderen Lösungsmittel als eine Infusionslösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder eine Infusionslösung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) verwenden, da deren Verwendung nicht getestet worden ist.
·Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Lunsumio und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO), zum Beispiel Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP), als produktberührende Stoffe festgestellt. Darüber hinaus wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen aus PVC, PE, Polyurethan (PUR), Polybutadien (PBD), Silikon, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymer (ABS), Polycarbonat (PC), Polyetherurethan (PEU), Fluorethylenpropylen (FEP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) als produktberührende Stoffe oder mit einer Tropfkammer-Filtermembran aus Polyamid (PA) festgestellt.
·Keinen In-Line-Filter verwenden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Verdünnte Lösung
Die chemische und physikalische Stabilität des gebrauchsfertigen Präparats wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und 24 Stunden bei 9 °C – 30 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Präparat sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen des gebrauchsfertigen Präparats in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht schütteln.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
Lunsumio enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für eine Einzeldosis bestimmt. Die Handhabung dieses Arzneimittels muss durchgängig unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Nicht schütteln.
Hinweise zum Verdünnen
Lunsumio muss vor der Anwendung von medizinischem Fachpersonal in einem Infusionsbeutel aus PVC oder Polyolefin (PO), zum Beispiel Polyethylen (PE) und Polypropylen, mit einer Infusionslösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder mit einer Infusionslösung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden.
Zur Zubereitung von Lunsumio eine sterile Nadel und eine sterile Spritze verwenden. Nicht angewendete Restmengen sind zu verwerfen.
Zur intravenösen Gabe ist ein separater Infusionsschlauch zu verwenden.
Zur Gabe von Lunsumio keinen In-Line-Filter verwenden.
Tropfkammerfilter sind zulässig.
Infusionsvorbereitungen
1. Aus dem Infusionsbeutel mit einer Infusionslösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder mit einer Infusionslösung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) ein Volumen entnehmen und verwerfen, das dem Volumen von Lunsumio entspricht, das für die Patientendosis gemäss der nachstehenden Tabelle 7 erforderlich ist.
2. Das benötigte Volumen von Lunsumio mit einer sterilen Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in dem Infusionsbeutel verdünnen. Nicht verwendete Restmengen in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
Tabelle 7: Verdünnung von Lunsumio
Behandlungstag | Lunsumio-Dosis | Volumen von Lunsumio in einer Infusionslösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder 4,5 mg/ml (0,45 %) | Grösse des Infusionsbeutels |
Zyklus 1 | Tag 1 | 1 mg | 1 ml | 50 ml oder 100 ml |
| Tag 8 | 2 mg | 2 ml | 50 ml oder 100 ml |
| Tag 15 | 60 mg | 60 ml | 100 ml oder 250 ml |
Zyklus 2 | Tag 1 | 60 mg | 60 ml | 100 ml oder 250 ml |
Zyklus 3 und darauffolgende Zyklen | Tag 1 | 30 mg | 30 ml | 100 ml oder 250 ml |
3. Den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig mischen, indem der Beutel langsam umgedreht wird. Nicht schütteln.
4. Überprüfen, ob der Infusionsbeutel Schwebstoffe enthält. Falls ja, entsorgen.
5. Das Abziehetikett aus der Packungsbeilage auf dem Infusionsbeutel anbringen.
Aufbewahrungsbedingungen für die Infusionsbeutel siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Haltbarkeit».
Entsorgung
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall ist zu vermeiden.
Die folgenden Punkte sollten in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen spitzen/scharfen Gegenständen strikt eingehalten werden:
·Nadeln und Spritzen auf keinen Fall wiederverwenden.
·Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze/scharfe Gegenstände (durchstichsicherer Einwegbehälter) geben.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Abziehetikett
Zulassungsnummer
68314 (Swissmedic).
Packungen
Durchstechflasche zu 1 mg/1 ml: 1 [A]
Durchstechflasche zu 30 mg/30 ml: 1 [A]
Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Butylkautschukstopfen und einer Aluminiumversiegelung mit dunkelgrauem (1 mg/1 ml Dosisstärke) bzw. hellblauem (30 mg/30 ml Dosisstärke) Flip-Off-Kunststoffdeckel.
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
Stand der Information
Februar 2023.