AIPS - Einzelabfrage

Cabazitaxel Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cabazitaxelum.

Hilfsstoffe

Polysorbatum 80 (E433), Acidum citricum (E330), Ethanolum anhydricum 1'185 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v).

Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis hellgelbe oder bräunlich gelbe Lösung.

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg Cabazitaxel.

Jede Durchstechflasche mit 3 ml Konzentrat enthält 60 mg Cabazitaxel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cabazitaxel Accord in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon ist indiziert zur Behandlung des metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC) bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel chemotherapeutisch behandelt wurden.

Dosierung/Anwendung

Cabazitaxel Accord darf nur von in der Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie erfahrenen Ärzten angewandt werden.

Prämedikation

Aufgrund der Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Cabazitaxel Accord besonders aufmerksam überwacht werden.

Zur Verminderung des Überempfindlichkeitsrisikos und der Schwere von Überempfindlichkeitsreaktionen ist spätestens 30 Minuten vor jeder Infusion mit Cabazitaxel Accord folgende kombinierte Prämedikation i.v. zu verabreichen:

·Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder äquivalenter Wirkstoff),

·Corticosteroid (8 mg Dexamethason oder äquivalenter Wirkstoff) sowie

·H₂-Rezeptor-Antagonist (Ranitidin oder äquivalenter Wirkstoff) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Des Weiteren empfiehlt sich prophylaktisch ein Antiemetikum, das je nach Bedarf oral oder i.v. verabreicht werden kann.

Primärprophylaxe mit G-CSF:

Bei Patienten mit erhöhtem klinischem Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Die für Cabazitaxel Accord empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m² in Form einer 1-stündigen i.v. Infusion alle 3 Wochen, wobei während der gesamten Behandlung mit Cabazitaxel Accord täglich 10 mg oder zweimal täglich 5 mg Prednison bzw. Prednisolon oral verabreicht werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Im Falle folgender unerwünschter Wirkungen muss die Dosis von Cabazitaxel Accord auf 20 mg/m² reduziert werden:

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m² weiterhin auf, kann eine Dosisreduktion auf 15 mg/m² oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Zu Dosen unter 20 mg/m² liegen nur beschränkte Daten vor.

Kombinationstherapie

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren oder hemmen, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt, weshalb im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Cabazitaxel zu erwarten ist.

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m² zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leichter Leberinsuffizienz mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m² verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, sodass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.

Cabazitaxel Accord darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Cabazitaxel wird nur minimal über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die keine Hämodialyse benötigen, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CL_KR] < 15 ml/min/1,73m²) sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit besonderer Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.

Ältere Patienten

Bei älteren Menschen werden für Cabazitaxel Accord zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei Personen mit erhöhtem klinischen Risiko, darunter über 65-Jährige (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel Accord bei Kindern sind nicht geprüft worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

·Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimitteln wie z.B. Docetaxel.

·Neutrophilenzahl unter 1500 Zellen/mm³.

·Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression

Es kann eine Myelosuppression auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie, Thrombopenie oder Panzytopenie äussert (siehe ergänzende Angaben weiter unten zu Neutropenie und Anämie).

Neutropenie

Es wurde über neutropenische Komplikationen mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten unter Behandlung mit Cabazitaxel Accord kann zur Verminderung des Neutropenierisikos bzw. zur Behandlung neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) prophylaktisch G-CSF verabreicht werden.

Neutropenie ist die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung. Die wöchentliche Kontrolle des Blutbildes ist im ersten Zyklus unabdinglich. Später ist es wichtig, vor dem Beginn eines jeden Zyklus ein Blutbild zu erstellen, um die Dosis bei Bedarf anzupassen.

Insbesondere bei Patienten mit erhöhtem klinischen Risiko (über 65-jährig, schlechter Allgemeinzustand, frühere Episoden febriler Neutropenie, unzureichender Ernährungszustand, kurz zuvor vorgenommene umfassende Strahlentherapien oder andere schwere Begleiterkrankungen), das sie für eine Verstärkung der mit anhaltender Neutropenie verbundenen Komplikationen prädisponiert, sollte eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung gezogen werden.

Bei febriler Neutropenie oder trotz angemessener Behandlung länger als eine Woche anhaltender Neutropenie ist die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1500 Zellen/mm³ angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).

Anämie

Bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, wurde eine Anämie beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Vor Einleitung einer Infusion mit Cabazitaxel Accord muss jeder Patient prämediziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vor allem während des ersten und zweiten Infusionszyklus müssen Patienten engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen hin überwacht werden. Diese können innerhalb von wenigen Minuten nach Einleitung der Infusion mit Cabazitaxel Accord eintreten, weshalb vor Beginn der Infusion alles zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus bereitstehen muss. Es können schwere Überempfindlichkeitsreaktionen vorkommen, darunter ein generalisiertes Exanthem bzw. Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Beim Eintreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Gabe von Cabazitaxel Accord sofort abgebrochen sowie angemessene therapeutische Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese dürfen nicht erneut einer Behandlung mit Cabazitaxel Accord unterzogen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Gastrointestinale Symptome

Es können Übelkeit, Erbrechen und schwere Diarrhoe auftreten. In der TROPIC-Studie kam es im Zusammenhang mit Diarrhoe und Elektrolytungleichgewicht zu Todesfällen. Im Falle von schwerer Diarrhoe und Elektrolytungleichgewicht können intensivmedizinische Massnahmen erforderlich sein. Patienten sollten bei Bedarf eine Flüssigkeitssubstitution erhalten und mit Antidiarrhoika und Antiemetika behandelt werden. Diarrhoe ≥3. Grades kann einen Therapieunterbruch oder eine Dosisreduktion bedingen.

Bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus, Kolitis, auch tödlich verlaufend, berichtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten angezeigt, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen: Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich, einer gastrointestinalen Erkrankung wie Ulcera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Vorgeschichte.

Symptome wie abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, anhaltende Obstipation, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegenden abdominalen Toxizität sein und müssen schnell beurteilt und behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.

Erkrankungen der Harnwege

Fälle von strahleninduzierter Zystitis (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Radiotherapie im Beckenbereich und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.

Erkrankungen der Nieren

Es sind Fälle einer beeinträchtigten Nierenfunktion in Assoziation mit Septikämie, schwerer Dehydratation infolge von Diarrhoe oder Erbrechen sowie obstruktiver Uropathie gemeldet worden. Es sind Fälle von Niereninsuffizienz beobachtet worden, die bei einigen Patienten zum Tod führten. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion müssen Massnahmen zur Ermittlung der Ursache ergriffen und eine intensivmedizinische Behandlung des Patienten eingeleitet werden.

Während der Behandlung mit Cabazitaxel ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Bildgebung mit Kontrastmittel. Nephrotoxische Arzneimittel sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Der Patient ist anzuweisen, jegliche Veränderung seines täglichen Urinvolumens unverzüglich zu melden. Der Serumkreatininspiegel ist vor Behandlungsbeginn und bei jeder Blutuntersuchung zu messen, ebenso jedes Mal, wenn der Patient von einer Veränderung seines Urinvolumens berichtet. Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher laut CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzusetzen.

Risiko für Herzrhythmusstörungen

Es sind Fälle von Herzrhythmusstörungen beobachtet worden, meist in Form von Tachykardie und Vorhofflimmern.

Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz mit Herzversagen war unter Cabazitaxel erhöht (2 Patienten). Es wurden ein Fall von Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang und zwei Fälle von Herzstillstand gemeldet. In keinem der Fälle sahen die Prüfärzte einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Cabazitaxel (siehe «Pharmakokinetik»).

Erkrankungen der Atemwege

Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich verschlechtern, müssen die Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist.

Eine frühzeitige Behandlung kann den Zustand des Patienten verbessern.

Der Nutzen der Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig beurteilt werden.

Periphere Neuropathie

Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln (Ameisenlaufen), Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung müssen die Ärzte feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. diese sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf 20 mg/m² herabzusetzen.

Ältere Patienten

Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febrile Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 3-facher ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel Accord kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 1 bis ≤1,5-facher ULN oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 1'185 mg Alkohol (Ethanol) pro 3 ml. Die Menge in 3 ml entspricht 30 ml Bier oder 12 ml Wein.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Interaktionen

Besondere Vorsichtsmassnahmen empfehlen sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziellen CYP3A-Hemmern bzw. CYP3A-Induktoren, da diese den Plasmaspiegel von Cabazitaxel erhöhen bzw. vermindern könnten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

In Betracht zu ziehen wäre die Wahl einer alternativen Komedikation, die sich nicht oder kaum hemmend bzw. induzierend auf CYP3A auswirkt.

Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit demselben Wirkstoff umgestellt wird. Der Patient muss dann entsprechend überwacht werden.

Verhütungsmassnahmen

Männer sollten während der Behandlung und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90%) und die CYP3A-Aktivität hemmt.

Prednison bzw. Prednisolon in einer Dosis von 5 mg p.o. zweimal täglich wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel aus.

In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Östradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-Fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m² das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.

Das Risiko einer Interaktion mit Substraten von OATP1B1 (zum Beispiel Statine, Valsartan, Repaglinid) ist auf die Dauer der Infusion (eine Stunde) und 20 Minuten danach beschränkt und kann zu einem Anstieg der Exposition gegenüber OATP1B1-Substraten führen. Es wird empfohlen, vor der Gabe von OATP1B1-Substraten ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion sowie 3 Stunden nach dem Ende der Infusion einzuhalten.

In vitro hemmt Cabazitaxel MRP1 und MRP2 (Multidrug Resistant Proteins), BCRP (Breast Cancer Resistant Proteins) und OCT1 (Organic Cation Transporter) nicht.

In humanen Interaktionsstudien hat Cabazitaxel (25 mg/m², verabreicht als Einzeldosis per 1-stündige Infusion) die Plasmaspiegel von Midazolam, einem Marker-Substrat für CYP3A, nicht verändert.

Enzyminduktoren

CYP3A-Induktoren:

Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) zu einer Verringerung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Darüber hinaus müssen Patienten auf Johanniskraut-Präparate verzichten.

Enzyminhibitoren

CYP3A-Inhibitoren:

Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Inhibitoren (wie Ketokonazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) zu einer Erhöhung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern vermieden werden.

Wenn allerdings die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern angezeigt ist, sollte eine Reduktion der Dosis von Cabazitaxel um 25% erwogen werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Cabazitaxel

Die Verabreichung eines lebenden oder abgeschwächten Impfstoffs bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu Infektionen mit tödlichem Ausgang führen. Eine Impfung mit einem abgeschwächten Impfstoff sollte bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, wobei jedoch die Immunantwort auf eine solche Impfung reduziert ausfallen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer

Cabazitaxel Accord ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen. Aufgrund des genotoxischen Risikos von Cabazitaxel (siehe «Präklinische Daten») sollten Männer während der Behandlung mit Cabazitaxel Accord und für 4 Monate nach der letzten Dosis Cabazitaxel Accord eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Daten über die Anwendung von Cabazitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie im Tierversuch zudem nachgewiesen wurde, wirkt Cabazitaxel reproduktionstoxisch und passiert die Plazentaschranke (siehe «Präklinische Daten»). Im Rahmen nichtklinischer Studien an Ratten und Kaninchen erwies sich Cabazitaxel bei signifikant geringerer Exposition, als sie im Falle der beim Menschen eingesetzten Dosierung zu erwarten wäre, als embryotoxisch, fetotoxisch und abortauslösend.

Cabazitaxel Accord ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen.

Stillzeit

Anhand der vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling lässt sich nicht ausschliessen. Cabazitaxel Accord ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen.

Fertilität

Die Wirkung von Cabazitaxel auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Im Tierversuch zeigte sich, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollen darauf hingewiesen werden, sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Cabazitaxel Accord die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Es wurden jedoch keine Studien zu den Auswirkungen von Cabazitaxel auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Cabazitaxel 25 mg/m² einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die bereits Docetaxel erhalten hatten und mit Cabazitaxel behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.

Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:

Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99%), Leukopenie (93%), Neutropenie (87,9%), Thrombozytopenie (41,1%), Diarrhoe (42,1%), Müdigkeit (25%) und Asthenie (15,4%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1%), Leukopenie (59,5%), Anämie (12%), febrile Neutropenie (8%) und Diarrhoe (4,7%).

Bei 19% der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1%), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3%), Müdigkeit (1,2%) und Neutropenie (1,1%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G ≥3). (^a basierend auf Laborwerten).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4%, G ≥3: 1,7%), neutropenische Infektion / Septikämie (4,4%; G ≥3: 3,8%), Septikämie (1,2%; G ≥3: 1,2%), grippeähnliche Erkrankung (2%;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1%), Herpes zoster (1,3%), Candidose (1%; G≥3: <0,1%), Zystitis (2%; G≥3: 0,2%).

Gelegentlich: septischer Schock (0,9%; G≥3: 0,9%), Zellulitis (0,7%; G≥3: 0,3%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (87,9%; G ≥3: 73,1%), Anämie (99%; G ≥3: 12%), Leukopenie (93%; G ≥3: 59,5%), Thrombopenie (44,1%; G≥3: 4,1%), Lymphopenie (80,5%; G≥3: 32,1%).

Häufig: febrile Neutropenie (8%; G≥3: 8%).

Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitminderung (17,6%; G≥3: 1%).

Häufig: Dehydratation (2,5%; G≥3: 1%), Hyperglykämie (1%; G≥3: 0,6%).

Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7%; G≥3: 0,2%).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Dysgeusie (5,9%), Geschmacksstörungen (5,1%), periphere Neuropathie (3,7%; G≥3: 0,2%), periphere sensorische Neuropathie (8,2%; G≥3: <0,5%), Schwindel (5,8%), Kopfschmerzen (5,1%; G≥3: <0,1%), Parästhesie (4,2%), Lethargie (1,4%; G≥3: <0,1%), Hypoästhesie (1,6%; G≥3: <0,1%)

Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8%; G≥3: 0,2%), Ischialgie (0,8%; G≥3: <0,1%).

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern (1,3%; G≥3: 0,5%), Tachykardie (1%; G≥3: <0,1%).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie (3,5%; G≥3: 0,5%), tiefe Venenthrombose (1,1%; G≥3: 0,8%), Hypertonie (2,7%; G≥3: 1,1%), Hitzewallungen (2,1%; G≥3: <0,1%).

Gelegentlich: lageabhängige Hypotonie (0,5%; G ≥3: < 0,1%), Rötungen (0,8%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Atemnot (8,9%; G ≥3: 0,8%), Husten (7,2%), Schmerzen im Oropharynx (2,4%; G ≥3: < 0,1%), Pneumonie (2,4%; G ≥3: 1,5%), Lungenembolie (2,7%; G ≥3: 2,1%).

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie / Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (42,1%; G≥3: 4,7%), Übelkeit (31,8%; G≥3: 1,3%), Erbrechen (19%; G≥3: 1,3%), Verstopfung (18,5%; G≥3: 0,7%).

Häufig: Bauchschmerzen (9,6%; G ≥3: 1,4%), Oberbauchschmerzen (4,2%; G ≥3: < 0,1%), Dyspepsie (4,9%), Hämorrhoiden (2%), gastroösophagealer Reflux (2,4%; G ≥3: < 0,1%), rektale Blutung (1,3%; G ≥3: 0,4%), Mundtrockenheit (1,7%; G ≥3: 0,2%), vergrössertes Abdomen (1,3%; G ≥3: < 0,1%), Stomatitis (4,2%; G ≥3: 0,2%).

Kolitis einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G ≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G ≥3: < 0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G ≥3: < 0,1%), Ileus / Verstopfung des Darms (0,6%; G ≥3: 0,5%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Basierend auf Laborwerten:

Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3%), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0%) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6%).

Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Alopezie (7,3%), Hauttrockenheit (2,1%), Nagelerkrankung (1,6%), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.

Gelegentlich: Erythem (0,7%).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (0,6%).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstzustände (1,2%), Verwirrtheit (1,1%; G≥3: 0,2%), Schlaflosigkeit (4,1%).

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis (1%), erhöhte Tränensekretion (2%).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo (1,4%; G≥3: <0,1%)

Gelegentlich: Tinnitus (0,6%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen und systemische Erkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2%; G≥3: 2,2%),

Häufig: Arthralgie (8,1%; G≥3: 0,8%), Schmerzen der Extremitäten (7% G≥3: 0,8%), Muskelkrämpfe (4,7%), Myalgie (3,7% G≥3: 0,2%), muskuloskelettale Brustkorbschmerzen (3,1% G≥3: 0,3%), muskuloskelettale Schmerzen (4,8%; G≥3: 0,4%), Flankenschmerzen (1,6%; G≥3: 0,5%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Hämaturie (18,8%; G≥3: 3%).

Häufig: Dysurie (4,8%;), Harninkontinenz (2%), akute Niereninsuffizienz (1,9%; G≥3: 1,3%, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3%; G≥3: 0,2%); Pollakisurie (2,4%; G≥3: 0,2%), Hydronephrose (2,3%; G≥3: 1,2%), Harnretention (3,3%; G≥3: 0,4%).

Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7%; G≥3: 0,5%), Harnleiterobstruktion (0,7%; G≥3: 0,5%), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Beckenschmerz (1,8%; G≥3: 0,5%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (30,5%; G≥3: 3,8%), Asthenie (20,8%; G≥3: 2,9%).

Häufig: Fieber (8,2%; G≥3: 0,5%), peripheres Ödem (8,8%; G≥3: 0,2%), Tumorschmerzen (1,6%; G≥3: <0,6%), Entzündung der Schleimhäute (2,1%; G≥3: <0,1%), Schmerzen (3,3%; G ≥3: 0,6%), Gewichtsverlust (7,4%), Sturz (2,1%), Thoraxschmerz (1%; G ≥3: 0,2%), Schüttelfrost (1,1%), Unwohlsein (1,9%).

Gelegentlich: Ödem (0,7%; G≥3: <0,1%).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen

Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3. Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3. Grades zwischen 3,2% und 8,6%.

Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion / Septikämie und neutropener Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0% der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8% der Patienten.

Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m² erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m² (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m² gegenüber 41,8% unter 20 mg/m².

Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen

In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5% der Patienten auf, von denen 1,1% Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0%, davon erreichten weniger als 0,1% ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3%. Fälle von Herzinsuffizienz wurden bei 2 Patienten berichtet (0,2%), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3%) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5%) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropene Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Verstopfungen des Darms berichtet.

Erkrankungen der Atemwege

Fälle von interstitieller Pneumonie / Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.

Spezialpopulationen

Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m² Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5% gegenüber 23,7%), Asthenie (23,7% gegenüber 14,2%), Verstopfung (20,4% gegenüber 14,2%) und Atemnot (10,3% gegenüber 5,6%). Neutropenie (90,9% gegenüber 81,2%) und Thrombopenie (48,8% gegenüber 36,1%) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5% häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14% bzw. 4% mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot gegen Cabazitaxel bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung bestehen in der Verschlimmerung von unerwünschten Wirkungen wie Markdepression und gastrointestinalen Störungen. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient in einer spezialisierten Abteilung verbleiben und engmaschig überwacht werden. Betroffene müssen so bald wie möglich nach Feststellung der Überdosierung G-CSF in therapeutischer Dosis erhalten. Ausserdem sind weitere angemessene symptomatische Gegenmassnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CD04

Wirkungsmechanismus

Cabazitaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der in das mikrotubuläre System der Zelle eingreift.

Cabazitaxel bindet sich an Tubulin und fördert das Aneinanderlagern von Tubulinmolekülen zu Mikrotubuli, während es gleichzeitig deren Abbau blockiert. Auf diese Weise stabilisiert Cabazitaxel die Mikrotubuli, wodurch die Zellfunktionen der Mitose und der Interphase gehemmt werden.

Pharmakodynamik

Cabazitaxel zeigt eine tumorhemmende Wirkung gegen fortgeschrittene, in Mäuse xenotransplantierte menschliche Tumoren. Cabazitaxel wirkt nicht nur gegen Docetaxel-empfindliche Tumoren, sondern darüber hinaus auch bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie (einschliesslich Docetaxel) ansprechen. Daten betreffend Docetaxel-resistentes Prostatakrebsgewebe stehen nicht zur Verfügung.

Klinische Wirksamkeit

Studie TROPIC (Cabazitaxel 25 mg/m² + Prednison im Vergleich zu Mitoxantron)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor unter anderem mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (Studie TROPIC).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).

Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m² Cabazitaxel i.v. (n=378) oder 12 mg/m² Mitoxantron i.v. (n=377).

In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1500 Zellen/mm³, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm³, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamt-Bilirubin < 1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.

Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Aufteilung nach ethnischer Herkunft 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.

Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei Cabazitaxel-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.

Tabelle 2: Wirksamkeit von Cabazitaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom (TROPIC)

¹ HR geschätzt mittels Cox-Modell; ein HR von weniger als 1 spricht für Cabazitaxel.

Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95%-KI) von 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,9–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95%-KI: 1,6–7,2), p = 0,0005.

Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. ≥50%iger Anstieg bei PSA -Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95%-KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95%-KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95%-KI: 0,63–0,90), p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter Cabazitaxel (95%-KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95%-KI: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Studie PROSELICA (Cabazitaxel 25 mg/m² im Vergleich zu Cabazitaxel 20 mg/m²)

In einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m² (n = 602) oder 20 mg/m² (n = 598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m² im Vergleich zu 25 mg/m² (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m² (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m² (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m² wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m² ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95%-KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m² gegenüber 20 mg/m² sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.

Tabelle 3: Gesamtüberleben in der Studie PROSELICA im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m² im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m² (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m² CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m² PRED = Prednison/Prednisolon

KI: Konfidenzintervall. LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls. UCI = obere Grenze des Konfidenzintervalls.

^b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m² im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m² an.

Studie CARD (Cabazitaxel 25 mg/m² + Prednison + G-CSF im Vergleich zu Abirateron + Prednison oder Enzalutamid)

In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhalten hatten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m² Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n=129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n=126) randomisiert.

Das von der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) definierte, radiographisch ermittelte progressionsfreie Überleben (rPFS) war der primäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben.

Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95% der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61% der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der Studie CARD zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)

¹ Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05

Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95%-KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95%-KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.

Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95%-KI: 0,46–0,89; p = 0,008).

Sicherheit und Wirksamkeit in der Pädiatrie

Cabazitaxel wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-I-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-II-Teil der Studie) untersucht.

Im Phase-II-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m² Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (C_max) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (T_max) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng·h/ml (CV: 34%).

Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor wurde von 10 bis 30 mg/m² keine grössere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet.

Distribution

Das Steady-state-Verteilungsvolumen (V_ss) betrug 4870 l (2640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).

In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, sodass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.

Metabolismus

Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.

Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5% der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.

Elimination

Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m² wurden ca. 80% der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76% der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7% der Dosis ausmacht (2,3% als unveränderte Substanz im Urin).

Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m² Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung >10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (<10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Beeinträchtigte Leberfunktion

Eine mit 43 Krebspatienten mit Leberinsuffizienz durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leichte (Gesamt-Bilirubin > 1- bis ≤1,5-facher ULN) oder mässige (Gesamt-Bilirubin > 1,5- bis ≤3,0-facher ULN) Leberinsuffizienz. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m².

Bei 3 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz beobachtet, was auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwere Leberinsuffizienz hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht nachgewiesen.

Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leichter und mässiger Leberinsuffizienz zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässige Niereninsuffizienz keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Niereninsuffizienz, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m² Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.

Ältere Patienten

Bei einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an Patienten ab 65 Jahren (57 davon 65- bis 75-jährig, 13 davon über 75-jährig) wurde kein Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)

Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, eine Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder eine hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten wurden im Laufe mehrerer Verabreichungszyklen bei höheren als den klinischen Expositionsspiegeln Augenerkrankungen beobachtet, die sich durch eine subkapsuläre Linsenfaserschwellung bzw. -degeneration auszeichneten. Diese Störungen waren nach 8 Wochen nicht reversibel.

In nicht-klinischen Studien, insbesondere an Mäusen, wurde eine zentrale Neurotoxizität beobachtet, die histopathologisch durch Neuronennekrose und/oder Vakuolenbildung im Gehirn, Axonschwellung und Degenerationserscheinungen im zervikalen Rückenmark gekennzeichnet war, und zwar bei Expositionswerten, die als Maximalexposition beim Menschen gelten, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.

Es wurden keine Toxizitätsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cabazitaxel und anderen Wirkstoffen durchgeführt.

Mutagenität/Genotoxizität

Beim Test nach Ames induzierte Cabazitaxel keine Mutationen. Beim Mikrokerntest erwies sich Cabazitaxel in vivo bei der Ratte als klastogen, wobei es in Dosen von ≥0,5 mg/kg eine Vermehrung der Mikrokerne induzierte. Cabazitaxel zeigte in vitro an menschlichen Lymphozyten keine klastogene Wirkung, erhöhte aber die Anzahl der polyploiden Zellen. Diese Befunde zur Genotoxizität (über einen aneugenen Mechanismus) decken sich mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz (Hemmung der Tubulindepolymerisierung).

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Teratogenität

Cabazitaxel induzierte bei weiblichen Ratten, die ab dem 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag einmal täglich i.v. behandelt wurden, embryofetale Toxizität. Diese Toxizität trat in Verbindung mit mütterlicher Toxizität auf und äusserte sich im Tod von Feten und, bedingt durch verzögerte Skelettverknöcherung, verringertem mittleren Fetusgewicht. Die Expositionsspiegel im Tierversuch waren niedriger als bei menschlichen Patienten, die klinisch relevante Cabazitaxel-Dosen erhielten. Bei der Ratte passiert Cabazitaxel die Plazentaschranke.

Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5% der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.

Auswirkung auf die Fertilität

In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf C_max).

In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glanduläre Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.

In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich Cabazitaxel (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten Substanzen vermischt werden.

Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbeutel und keine Polyurethan-Infusionssets verwenden.

Haltbarkeit

Darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und sollte nach dem Öffnen sofort verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel / in der Infusionsflasche

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C–30 °C) einschliesslich der einstündigen Infusionsdauer und für 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank einschliesslich der Infusionsdauer von 1 Stunde nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C–8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Hinweise für die Handhabung

Cabazitaxel Accord sollte nur von im Umgang mit Zytostatika erfahrenem Personal zubereitet und angewendet werden. Schwangeres Personal darf nicht mit dem Arzneimittel umgehen.

Wie auch bei jeder anderen zytostatischen Substanz müssen beim Umgang mit und der Zubereitung von Cabazitaxel-Lösungen Vorsichtsmassnahmen wie die Verwendung geschlossener Systeme (containment-Transfersysteme) und einer Schutzbekleidung (z. B. Handschuhe) sowie die Einhaltung von Verfahrensanweisungen zur Zubereitung beachtet werden. Bei Kontamination der Haut zu irgendeinem Zeitpunkt beim Umgang mit Cabazitaxel muss diese umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der Schleimhaut muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Produktreste bzw. -abfälle sind gemäss den geltenden örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine Infusionsbeutel aus PVC und keine Infusionssets aus Polyurethan verwenden.

Zubereitung für die intravenöse Verabreichung

Dieses Arzneimittel darf NICHT zusammen mit anderen Cabazitaxel-haltigen Arzneimitteln verwendet werden, die eine unterschiedliche Cabazitaxel-Konzentration enthalten. Cabazitaxel Accord enthält 20 mg/ml Cabazitaxel (mindestens 3 ml entnehmbares Volumen).

Jede Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und sollte sofort verwendet werden.

Nicht verwendete Lösungen sind zu entsorgen.

Möglicherweise ist mehr als eine Durchstechflasche Cabazitaxel Accord erforderlich, um die verschriebene Dosis zu verabreichen.

Der Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch erfolgen.

Zubereitung der Infusionslösung

Schritt 1

Entnehmen Sie unter aseptischen Bedingungen das entsprechende Volumen Cabazitaxel Accord (das 20 mg/ml Cabazitaxel enthält) mit einer graduierten Spritze, die mit einer Nadel ausgestattet ist. Beispielsweise benötigen Sie bei einer Dosis von 45 mg Cabazitaxel 2,25 ml Cabazitaxel Accord.

Schritt 2

Injizieren Sie die Lösung in ein PVC-freies Infusionsbehältnis mit entweder 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Infusion. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.

Schritt 3

Entfernen Sie die Spritze und mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her- Kippen. Die Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung.

Schritt 4

Wie bei allen parenteral anzuwendenden Arzneimitteln sollte die zubereitete Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie nach einiger Zeit auskristallisieren. Wenn das der Fall ist, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und muss verworfen werden.

Die Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung kann jedoch unter bestimmten Bedingungen auch länger sein (siehe «Haltbarkeit nach Anbruch: Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel / in der Infusionsflasche»).

Es wird während der Gabe die Verwendung eines In-Line-Filters mit einer nominalen Porengrösse von 0,22 Mikrometer empfohlen (auch bezeichnet als 0,2 Mikrometer).

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung verwendet werden.

Cabazitaxel darf nicht mit anderen als den genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Cabazitaxel Accord Infusionslösung kann bei Raumtemperatur und normaler Beleuchtung während einer Stunde infundiert werden.

Zulassungsnummer

68299 (Swissmedic).

Packungen

Cabazitaxel Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1 x 3 ml Durchstechflasche à 60 mg [A].

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

April 2023.