AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Glofitamab è omologato temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego»

Columvi^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Glofitamabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-methioninum, saccharum (prodotto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata), polysorbatum 20 (prodotto da mais geneticamente modificato), aqua ad iniectabile.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione

Soluzione incolore, priva di conservanti, in flaconcini monodose contenenti:

·2,5 mg di glofitamab/2,5 ml a una concentrazione di 1 mg/ml.

·10 mg di glofitamab/10 ml a una concentrazione di 1 mg/ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Columvi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario diffuso (DLBCL) dopo due o più linee di terapia sistemiche, comprendenti un anticorpo anti-CD20 e una antraciclina). Inoltre i pazienti devono aver presentato progressione nel corso di una precedente terapia anti-CD19 con cellule CAR-T o non essere idonei a tale terapia (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione è omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Columvi può essere somministrato solo sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato per la somministrazione di terapie oncologiche e in una struttura medica con accesso immediato al supporto medico per il trattamento di reazioni gravi come la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la tossicità neurologica, compresa la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici della risposta immune (ICANS) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Monitoraggio

·I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione della dose di titolazione 1 (2,5 mg al giorno 8 del ciclo 1) e nelle 24 ore successive nell'ambito di un ricovero ospedaliero (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·I pazienti nei quali durante la somministrazione della dose di titolazione 1 si è verificata CRS di qualsiasi grado devono essere monitorati durante l'infusione della dose di titolazione 2 (10 mg al giorno 15 del ciclo 1) e nelle 24 ore successive nell'ambito di un ricovero ospedaliero. Si può verificare CRS in occasione della somministrazione della dose di titolazione 2 anche in pazienti nei quali non si è presentata CRS durante la somministrazione della prima dose di titolazione (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Alle somministrazioni successive (30 mg al giorno 1 del ciclo 2 e cicli seguenti), i pazienti nei quali durante la somministrazione della precedente infusione si è verificata CRS di grado ≥2 devono essere monitorati durante la rispettiva infusione successiva e nelle 24 ore successive nell'ambito di un ricovero ospedaliero.

Inoltre, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per un periodo di tempo fino a 7 giorni dopo la somministrazione di Columvi per quanto riguarda segni e sintomi di CRS, nonché di tossicità neurologica o di altro tipo (cfr. «Posologia/impiego – Misure in caso di effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali». I pazienti devono anche essere avvertiti, che è consigliato rimanere nelle vicinanze di un centro di trattamento durante questo periodo. Un eventuale monitoraggio ulteriore viene effettuato in base al giudizio del medico.

Tutti i pazienti devono essere informati riguardo al rischio, ai segni e ai sintomi di CRS e sollecitati a contattare immediatamente il medico curante qualora notassero segni o sintomi di CRS.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Pretrattamento con obinutuzumab

Tutti i pazienti devono ricevere una dose singola di 1000 mg di obinutuzumab nel giorno 1 del ciclo 1 (7 giorni prima dell'inizio del trattamento con Columvi) (cfr. Tabella 2 e «Dosi ritardate o dimenticate»). Questo pretrattamento ha lo scopo di ridurre le cellule B nel sangue e nei tessuti linfoidi. Le raccomandazioni relative al pretrattamento con obinutuzumab si basano su dati non clinici e non si dispone di dati relativi a Columvi senza pretrattamento con obinutuzumab.

Obinutuzumab deve essere infuso per via endovenosa a una velocità di 50 mg/ora. La velocità di infusione può essere aumentata di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/ora.

Va tenuta in considerazione anche l'informazione professionale completa di obinutuzumab.

Premedicazione e trattamento profilattico

Profilassi contro la sindrome da rilascio di citochine

Prima di utilizzare Columvi, assicurarsi che i pazienti siano ben idratati. La tabella 1 contiene informazioni sulla premedicazione per la riduzione del rischio di CRS (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Premedicazione prima dell'infusione di Columvi

^a Ad esempio, 50 mg di difenidramina.

^b Se il dexametasone non è disponibile, somministrare 100 mg di prednisone, 100 mg di prednisolone o 80 mg di metilprednisolone per via endovenosa.

Profilassi della sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti per i quali esiste il rischio di sindrome da lisi tumorale è necessaria una profilassi con agenti anti-iperuricemici prima della somministrazione di Columvi. Oltre a ciò, deve essere garantito un apporto di liquidi sufficiente, e i pazienti devono essere monitorati qualora ciò fosse necessario (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Profilassi antivirale

Prima di iniziare a utilizzare Columni deve essere preso in considerazione l'avvio di una profilassi antivirale per impedire la riattivazione del virus dell'herpes. Nei pazienti con rischio elevato va presa in considerazione la profilassi del citomegalovirus (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP)

Nei pazienti con rischio elevato si deve prendere in considerazione la profilassi della PJP prima di iniziare a utilizzare Columni.

Dosaggio raccomandato

Il trattamento con Columvi inizia con un incremento graduale della dose.

Schema di titolazione di Columvi

Columvi viene somministrato come infusione endovenosa dopo il completamento del pretrattamento con obinutuzumab nel giorno 1 del ciclo 1 nell'ambito di uno schema di titolazione fino al raggiungimento della dose raccomandata di 30 mg (cfr. tabella 2). Ogni ciclo dura 21 giorni.

Tabella 2: Schema di titolazione della dose di Columvi come monoterapia in pazienti con DLBCL recidivato o refrattario

^a Ogni ciclo di trattamento dura 21 giorni.

^b Cfr. sopra Pretrattamento con obinutuzumab.

^c Nei pazienti che hanno sviluppato CRS dopo la dose precedente di Columvi, la durata dell'infusione può essere prolungata fino a 8 ore (cfr. tabella 3 e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

^d Se il/la paziente ha sviluppato CRS dopo la dose precedente, deve essere mantenuta una durata di infusione di 4 ore.

Durata del trattamento

Columvi deve essere somministrato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile, per un massimo di 12 cicli (compreso il ciclo 1 dello schema di titolazione).

Dosi ritardate o dimenticate

Tabella 3: Raccomandazioni per la continuazione della terapia con Columvi dopo una somministrazione ritardata

^a Effettuare il trattamento come descritto nella Tabella 1 in tutti i pazienti.

^b I pazienti devono rimanere in ospedale durante l'infusione della dose da 2,5 mg e nelle 24 ore successive.

^c I pazienti devono rimanere in ospedale durante l'infusione della dose da 10 mg e nelle 24 ore successive, se in occasione della somministrazione dell'ultima dose da 2,5 mg è comparsa CRS.

La riduzione della dose di Columvi è sconsigliata.

Misure in caso di effetti indesiderati

Trattamento della sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine deve essere diagnosticata sulla base del quadro clinico (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Si devono considerare altre possibili cause di febbre, ipossia e ipotensione (ad esempio, infezioni o sepsi). Se si sospetta CRS, i pazienti devono essere trattati secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 4 e poi secondo le linee guida cliniche.

Tabella 4: Grado di severità della CRS e raccomandazioni per il trattamento

^a Criteri di classificazione secondo le raccomandazioni di consenso dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^b La durata dell'infusione può essere prolungata fino a 8 ore, se appropriato per il ciclo specifico (cfr. tabella 2).

^c Un apporto di < 6 l di ossigeno/minuto è definito come ossigeno a basso flusso.

^d Cfr. Tabella 1 per ulteriori informazioni.

^e Un apporto di ≥6 l di ossigeno/minuto è definito come ossigeno a basso flusso.

^* Cfr. Tabella 3 (Raccomandazioni per la continuazione della terapia con Columvi dopo una somministrazione ritardata).

Tossicità neurologica e ICANS

Ai primi segni di tossicità neurologica, compresa l'ICANS, si deve prendere in considerazione un esame neurologico e l'interruzione della somministrazione di Columvi in base alla natura e alla gravità della neurotossicità. Devono essere escluse altre cause di sintomi neurologici. In caso di tossicità neurologica grave o pericolosa per la vita, sono necessarie cure mediche intensive e un trattamento di supporto (vedere Avvertenze e misure precauzionali - Eventi neurologici). Per quanto riguarda le misure da adottare, è necessario tenere conto delle raccomandazioni riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Raccomandazioni per il trattamento degli eventi neurologici (inclusa ICANS)

¹ In base ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Versione 4.03.

² In base al sistema di classificazione dell'ICANS secondo l'ASTCT 2019.

³ Tenere in considerazione il tipo di effetto collaterale neurologico prima di prendere la decisione di interrompere Columvi.

⁴ Cfr. rubrica «Posologia/impiego» per quanto riguarda la continuazione del trattamento con Columvi dopo una somministrazione ritardata.

⁵ Prima di continuare il trattamento con Columvi valutare il rapporto rischio/beneficio.

Altri effetti indesiderati

Tabella 6: Raccomandazioni per il trattamento di altri effetti indesiderati (ICANS compresa)

¹ In base al NCI CTCAE, Versione 4.03.

² Cfr. Tabella 3 (Raccomandazioni per la continuazione della terapia con Columvi dopo una somministrazione ritardata).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione epatica lieve (bilirubina totale > limite superiore della norma [ULN] e ≤1,5 × ULN o aspartato transaminasi [AST] > ULN). Non sono stati condotti studi specifici con Columvi in pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (cfr. i paragrafi «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (CrCL da 30 a < 90 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose di Columvi. Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e l'efficacia di Columvi in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (cfr. i paragrafi «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Non sono state riscontrate differenze nella sicurezza o l'efficacia di Columvi tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti sotto i 65 anni. Nei pazienti di età ≥65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Columvi (cfr. i paragrafi «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Columvi non sono state studiate nella popolazione pediatrica.

Preparazione e somministrazione di Columvi

Preparazione

Columvi deve essere diluito da un operatore sanitario in condizioni asettiche prima della somministrazione endovenosa (cfr. rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione»).

Somministrazione

·Columvi deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando un catetere di infusione separato.

·Columvi non deve essere somministrato come iniezione e.v. rapida o in bolo.

·Columvi non deve essere mescolato con altri medicamenti.

Controindicazioni

Columvi è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a glofitamab o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Devono essere rispettate anche le avvertenze specifiche per obinutuzumab riportate nell'informazione professionale.

Sindrome da rilascio di citochine

Nei pazienti trattati con Columvi può verificarsi CRS, comprese reazioni con esito letale (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

La CRS si manifesta solitamente con piressia, tachicardia, ipotensione, brividi e ipossia. Le reazioni correlate all'infusione possono essere clinicamente indistinguibili dalla CRS.

Nello studio NP30179, una CRS di qualsiasi grado (criteri ASTCT) si è verificata nel 67,6 % dei pazienti. Il 4,1 % dei pazienti ha sviluppato CRS di grado 3 o 4 (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati, Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»). Nel 32,4 % dei pazienti si è verificata CRS recidivante.

CRS di qualsiasi grado si è verificata nel 54,5 % dei pazienti dopo aver ricevuto la dose da 2,5 mg di Columvi al Ciclo 1 Giorno 8, con un tempo mediano alla comparsa (calcolato dal momento dell'inizio dell'infusione) pari a 12,6 ore (intervallo: da 5,2 a 50,8 ore), nel 33,3 % dei pazienti dopo aver ricevuto la dose da 10 mg al Ciclo 1 Giorno 15, con un tempo mediano alla comparsa pari a 26,8 ore (intervallo: da 6,7 a 125,0 ore), e nel 26,8 % dei pazienti dopo aver ricevuto la dose da 30 mg al Ciclo 2 Giorno 1, con un tempo mediano alla comparsa pari a 28,2 ore (intervallo: da 15,0 a 44,2 ore). Nello 0,9 % dei pazienti è stata riportata CRS al Ciclo 3 e nel 2 % dei pazienti dopo il Ciclo 3.

Per ridurre il rischio di comparsa di CRS, il trattamento va iniziato attenendosi allo schema di titolazione di Columvi (cfr. Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego»). Se non vengono rispettati il dosaggio raccomandato e lo schema di dosaggio all'inizio della terapia o in caso di ripresa del trattamento in seguito a una dose ritardata, si può verificare un aumento della frequenza e della severità degli effetti indesiderati in ragione del meccanismo d'azione. I pazienti, prima della somministrazione di Columvi, devono essere sottoposti a pretrattamento con corticosteroidi, antinfiammatori e antistaminici e ricevere una quantità sufficiente di liquidi (cfr. Tabella 1 nella rubrica «Posologia/impiego). I pazienti vanno monitorati per quanto riguarda segni e sintomi di CRS (cfr. le raccomandazioni concernenti il monitoraggio nella rubrica «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere invitati dal medico prescrittore a contattare immediatamente un medico qualora in qualsiasi momento comparissero i segni o sintomi di una CRS. Ai primi segni di CRS deve venir valutata la necessità di ricoverare il paziente. La CRS deve essere trattata attenendosi alle linee guida pratiche vigenti. A seconda del grado di severità della CRS, il medico può ricorrere a misure terapeutiche di supporto (tra cui anche le cure intensive, nel caso la CRS sia grave o potenzialmente letale), o la somministrazione di Columvi deve essere interrotta temporaneamente o definitivamente (cfr. rubrica «Posologia/impiego» Tabella 4).

Si devono considerare altre possibili cause di febbre, ipossia e ipotensione (ad esempio, infezioni o sepsi). In caso di CRS refrattaria alla terapia, vanno prese in considerazione altre cause, tra cui la linfoistiocitosi emofagocitica o la sindrome da aumentata permeabilità capillare.

Il trattamento della CRS deve basarsi sul quadro clinico del/della paziente affetto/a e sulle raccomandazioni per il trattamento della CRS riportate nella tabella 4 (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Eventi neurologici

Columvi può provocare effetti collaterali neurologici gravi o potenzialmente letali, inclusa la sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS). Si sono presentati effetti indesiderati neurologici di grado ≥3 nel 2,1 % dei 145 pazienti trattati con Columvi. È stata osservata ICANS di qualsiasi grado nel 4,8 % die pazienti (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Il trattamento simultaneo con Columvi e altri medicamenti che possono provocare capogiro o stato di coscienza alterato può aumentare il rischio di effetti collaterali neurologici.

I pazienti devono essere monitorati durante il trattamento per rilevare eventuali segni e sintomi di neurotossicità. Ai primi segnali di neurotossicità (inclusa ICANS) si deve immediatamente esaminare il paziente, ed eventualmente deve essere preso in considerazione un esame neurologico e in base al grado di severità devono essere messe in atto misure terapeutiche di supporto. In base al grado di severità si deve interrompere temporaneamente o definitivamente Columvi, attenendosi alle raccomandazioni concernenti il trattamento (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Gravi infezioni

In pazienti trattati con Columvi si sono verificate infezioni gravi (ad esempio sepsi e polmonite), incluse infezioni con esito letale (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Columvi non deve essere usato in pazienti con infezioni attive. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di possibili infezioni batteriche e fungine e di infezioni virali nuove o riattivate prima e durante il trattamento con Columvi, e trattati di conseguenza (cfr. Tabella 6, rubrica «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico nel caso in cui insorgano segni e sintomi suggestivi di infezione.

Sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile durante il trattamento con Columvi. I pazienti con neutropenia febbrile devono essere sottoposti a una valutazione delle infezioni e trattati tempestivamente.

Citopenia

Columvi può provocare citopenia grave o severa, incluse neutropenia, anemia e trombocitopenia (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con Columvi vanno monitorati costantemente i valori del sangue. A seconda del grado di severità della citopenia, interrompere Columvi temporaneamente o definitivamente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Riattivazione dell'epatite B

Nei pazienti che vengono trattati con medicamenti indirizzati contro le cellule B si può verificare la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che può portare a un decorso fulminante dell'epatite e a insufficienza epatica, che può anche procedere fino alla morte. I pazienti con esame sierologico positivo per l'HBV vanno monitorati per quanto riguarda i sintomi clinici che possono essere indicativi di una riattivazione dell'HBV, e si devono effettuare test di laboratorio durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo il termine del trattamento.

Iperprogressione

Nei pazienti trattati con Columvi è stata segnalata l'insorgenza di iperprogressione (reazione tumor flare), che si è manifestata con dolore e gonfiore localizzati (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Alla luce del meccanismo d'azione di Columvi, l'iperprogressione è probabilmente riconducibile alla migrazione di cellule T nella lesione tumorale in seguito alla somministrazione di Columvi.

Nei pazienti con tumori di grande volume in prossimità delle vie aeree e/o di un organo vitale esiste un rischio più alto di compromissione e morbilità dovute all'effetto massa in seguito all'iperprogressione. Nei pazienti in trattamento con Columvi, si raccomanda il monitoraggio e la valutazione dell'iperprogressione nei siti anatomici critici e il trattamento, come clinicamente indicato.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata la comparsa di sindrome da lisi tumorale (TLS) in pazienti trattati con Columvi (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti con carico tumorale elevato, tumori a crescita rapida, disfunzione renale o disidratazione sono a maggior rischio di TLS.

I pazienti a rischio devono essere monitorati attentamente per quanto riguarda lo stato elettrolitico, lo stato di idratazione e la funzionalità renale mediante esami clinici e di laboratorio appropriati. Prima dell'infusione di Columvi si devono prendere in considerazione misure profilattiche appropriate con anti-iperuricemici (ad es. allopurinolo o rasburicase) e un'adeguata idratazione.

Il trattamento della TLS può includere un'idratazione intensiva, la correzione delle anomalie elettrolitiche, una terapia anti-iperuricemica e misure di supporto.

Epatotossicità

Columvi può provocare epatotossicità con eventualmente decorso letale.

Nei pazienti trattati con Columvi sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). All'inizio e durante il trattamento, se clinicamente indicato, devono essere monitorati gli enzimi epatici e la bilirubina. Per il trattamento procedere attenendosi ai protocolli/linee guida usati abitualmente a livello locale. In base al grado di severità, si deve interrompere Columvi temporaneamente o in maniera definitiva (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Immunizzazione

I vaccini vivi e/o vivi attenuati non devono essere utilizzati contemporaneamente con Columvi. Non sono stati effettuati studi in pazienti dopo che avevano da poco ricevuto vaccini vivi.

Interazioni

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica.

Il rilascio iniziale di citochine associato all'introduzione del trattamento con Columvi potrebbe sopprimere gli enzimi del CYP450. Il rischio di interazioni farmacologiche è al suo apice per un periodo di tempo di una settimana dopo ciascuna delle prime 2 somministrazioni di Columvi (cioè nel ciclo 1, giorno 8 e giorno 15) nei pazienti che ricevono contemporaneamente anche substrati del CYP450, specialmente quelli con limitato spettro terapeutico (ad es. warfarin, ciclosporina). All'inizio della terapia con Columvi in pazienti che vengono trattati con substrati del CYP450 con spettro terapeutico limitato, va preso in considerazione uno stretto monitoraggio.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi anticoncezionali affidabili durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l'ultima somministrazione di Columvi.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Columvi in donne in gravidanza. Non sono disponibili dati di sperimentazione animale riguardanti la tossicità per la riproduzione. Glofitamab è un'immunoglobulina G (IgG). È noto che le IgG attraversano la placenta. A causa del suo meccanismo d'azione, glofitamab può causare una deplezione delle cellule B del feto se usato in donne in gravidanza.

Glofitamab è sconsigliato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo.

Le donne in gravidanza che ricevono Columvi devono essere informate del potenziale rischio di danni al feto. Si deve raccomandare alle pazienti di contattare il medico curante in caso di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se glofitamab sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di glofitamab sulla produzione del latte o la sua presenza nel latte materno. È noto che il latte materno umano contiene IgG umane. Non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. Si deve interrompere l'allattamento durante il trattamento con glofitamab.Il potenziale di assorbimento di glofitamab e il potenziale di effetti indesiderati nel lattante non sono noti. Le donne devono essere invitate a non allattare durante il trattamento con Columvi e per 2 mesi dopo l'ultima dose di Columvi.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di glofitamab sulla fertilità. Le ripercussioni di glofitamab sulla fertilità maschile o femminile non sono state studiate nell'ambito di studi di sperimentazione animale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Nei pazienti in cui compaiono CRS o effetti indesiderati di tipo neurologico come tremore, capogiro, insonnia, grave neurotossicità o altri effetti collaterali che compromettono la coscienza, devono essere effettuati accertamenti specifici, in particolare eventualmente un esame neurologico. Questi pazienti vanno avvertiti che non devono guidare veicoli né utilizzare macchine complesse o potenzialmente pericolose fino alla scomparsa dell'effetto indesiderato.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati descritti in questa rubrica sono stati identificati in 145 pazienti con DLBCL recidivato o refrattario, incluso DLBCL in relazione con linfoma follicolare, linfoma a cellule B ad alto grado di malignità (HGBCL) e PMBCL, che avevano ricevuto almeno due terapie sistemiche in precedenza, e avevano ricevuto Columvi in monoterapia nell'ambito dello studio NP30179, uno studio clinico in aperto, multicentrico. La mediana dei cicli con Columvi utilizzati è stata di 5 cicli (intervallo: da 1 a 13), con 38,6 % dei pazienti trattati per almeno 8 cicli e 29,7 % per tutti i 12 cicli.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥20 %) nei 145 pazienti sono stati sindrome di rilascio di citochine, neutropenia, anemia e trombocitopenia, come anche eruzione cutanea. Tra gli effetti indesiderati gravi più frequenti (≥2 %) si annoveravano sindrome da rilascio di citochine (CRS) (22,1 % in base al sistema di classificazione ASTCT), sepsi (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), iperprogressione (3,4 %) e polmonite da COVID-19 (2,8 %). In otto dei 145 pazienti (5,5 %) il trattamento è stato interrotto a causa di un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione di Columvi in più di un paziente sono stati COVID-19 (1,3 %), delirio (1,4 %) e neutropenia (1,4 %).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di tutti i gradi elencati sotto si basano sui dati aggregati di pazienti dello studio clinico NP30179 (n = 469), in cui Columvi è stato somministrato in monoterapia.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

Tabella 7: Effetti indesiderati al medicamento in pazienti con NHL recidivato o refrattario sotto trattamento con Columvi in monoterapia

^* Le reazioni grado 5 segnalate sono state sepsi (1,3 %), polmonite da COVID-19 (1,9 %) e COVID-19 (1,9 %).

⁺ Nella tabella degli effetti indesiderati è riportata la frequenza più alta nei dati aggregati con N = 469 (tutti i pazienti, che hanno ricevuto Columvi in monoterapia nell'ambito dello studio NP30179) e nei dati aggregati con N = 145 (pazienti con DLBCL recidivato o refrattario nello studio NP30179).

^a Include COVID-19, polmonite da COVID-19, herpes zoster, influenza e herpes zoster oftalmico.

^b Include infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, rinofaringite, sinusite cronica e rinite.

^c Include infezione delle vie urinarie e infezione delle vie urinarie da Escherichia.

^d Include infezioni delle vie respiratorie inferiori e bronchite.

^e Include infezione associata a un dispositivo vascolare, infezione batterica, infezione da Campylobacter, infezione batterica delle vie biliari, infezione batterica delle vie urinarie, infezione da Clostridium difficile, infezione da Escherichia e peritonite.

^f Include sepsi e shock settico.

^g Include candidosi esofagea e candidosi orale.

^h Include neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili.

ⁱ Include anemia e diminuzione dell'emoglobina.

^j Include linfopenia e diminuzione della conta dei linfociti.

^k Include trombocitopenia e diminuzione della conta piastrinica.

^l Include neutropenia febbrile e infezione neutropenica.

^m Gradazione basata sulle raccomandazioni di consenso dell'ASTCT.

ⁿ Mielite insorta contemporaneamente a una CRS.

^o Include emorragia gastrointestinale, emorragia dell'intestino crasso ed emorragia gastrica.

^p Include eruzione cutanea, eruzione pruriginosa, eruzione cutanea maculopapulare, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite esfoliativa, eritema, eritema palmare, prurito ed eruzione cutanea eritematosa.

^*** Enzimi del fegato elevati; include aumento aspecifico dei valori delle transaminasi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Descrizione di specifici effetti indesiderati da studi clinici

Sindrome da rilascio di citochine

Nello studio NP30179 (n = 145), una CRS di qualsiasi grado (secondo i criteri ASTCT) si è verificata nel 67,6 % (98/145) dei pazienti. La CRS è stata di grado 1 nel 50,3 % dei pazienti, di grado 2 nel 13,1 %, di grado 3 nel 2,8 % e di grado 4 nell'1,4 %. Non ci sono stati casi di CRS con esito fatale. In tutti i pazienti tranne uno, la CRS è stata reversibile. Un paziente ha interrotto il trattamento con Columvi a causa della CRS.

Nei pazienti con CRS, questa si è manifestata solitamente con piressia (99,0 %), tachicardia (25,5 %), ipotensione (23,5 %), brividi (14,3 %) e ipossia (12,2 %). Gli eventi di grado 3 o superiore associati a CRS sono stati ipotensione (3,0 %), ipossia (3,1 %), piressia (2,0 %) e tachicardia (2,0 %).

Una CRS di grado ≥2 si è verificata nel 12,4 % dei pazienti dopo la prima dose di Columvi (2,5 mg), con un tempo mediano di insorgenza di 9,7 ore (intervallo: da 5,2 a 19,1 ore) e una durata mediana di 50,4 ore (intervallo: da 6,5 a 316,7 ore). Dopo la somministrazione della dose da 10 mg di Columvi nel ciclo 1, giorno 15, l'incidenza di CRS di grado ≥2 nei pazienti è scesa al 5,2 %, con un tempo mediano di insorgenza di 26,2 ore (intervallo: da 6,7 a 144,2 ore) e una durata mediana di 30,9 ore (intervallo: da 3,7 a 227,2 ore). Un paziente (0,8 %) ha sviluppato una CRS di grado ≥2 dopo la somministrazione della dose da 30 mg di Columvi nel ciclo 2, giorno 1, con un tempo di insorgenza di 15,0 ore e una durata di 44,8 ore. Dopo il ciclo 2 non sono state segnalate CRS di grado ≥2.

È stato necessario il ricovero in ospedale per 22,1 % dei pazienti a causa di CRS in seguito alla somministrazione di Columvi, con durata media dell'ospedalizzazione riportata pari a 4 giorni (intervallo: da 2 a 15 giorni).

Neurotossicità

Gli effetti collaterali neurologici di qualsiasi grado più frequenti nei 145 pazienti trattati con Columvi sono stati cefalea (10,3 %), neuropatia periferica (7,6 %), capogiro o vertigini (6,9 %) e alterazioni dello stato mentale (4,8 %, compresi confusione, disturbi cognitivi, perdita dell'orientamento, sonnolenza e delirio). Nel 2,1 % dei pazienti sono comparsi effetti indesiderati di tipo neurologico di grado 3 o superiore che hanno incluso sonnolenza, delirio e mielite. Nel 4,8 % dei pazienti sono comparsi casi di ICANS di qualsiasi grado. La durata mediana alla prima comparsa di un evento neurologico è stata pari a 12 giorni (intervallo: 1-181 giorni), la durata mediana degli eventi è stata pari a 2 giorni (intervallo: 1-114 giorni).

Infezioni gravi

Nello studio NP30179 sono state riportate infezioni gravi nel 15,9 % (23/145) dei pazienti. Le infezioni gravi più comuni, riportate in ≥2 % dei pazienti, sono state sepsi (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) e polmonite da COVID-19 (2,8 %). Il 4,8 % dei pazienti è deceduto in relazione a un'infezione (in seguito a sepsi, polmonite da COVID-19 e COVID-19). Quattro pazienti (2,8 %) hanno sviluppato un'infezione grave in concomitanza con una neutropenia di grado 3−4.

Citopenie

Nel 29,0 % (42/145) dei pazienti è stata riportata neutropenia grave (grado 3−4). Il tempo mediano di insorgenza del primo evento di neutropenia è stato di 29 giorni (intervallo: da 1 a 203 giorni). La neutropenia è durata più di 30 giorni nell'11,7 % dei pazienti. La maggior parte dei pazienti con neutropenia (79,3 %) è stata trattata con G-CSF. Una neutropenia febbrile è stata riportata nel 3,4 % dei pazienti. Nel 7,6 % dei pazienti è stata segnalata anemia di grado 3-4 e nel 5,5 % dei pazienti trombocitopenia di grado 3-4 (tra cui riduzione della conta piastrinica).

Iperprogressione

L'iperprogressione è stata riportata nell'11,7 % dei pazienti, con iperprogressione di grado 2 nel 4,8 % dei pazienti e iperprogressione di grado 3 nel 2,8 %. L'iperprogressione ha interessato i linfonodi della testa e del collo, con comparsa di dolore, e i linfonodi del torace, con sintomi di dispnea dovuti allo sviluppo di un versamento pleurico. La maggior parte degli eventi di iperprogressione (16/17) si è verificata nel ciclo 1, e non sono stati segnalati altri casi di iperprogressione dopo il ciclo 2. Il tempo mediano di insorgenza di un'iperprogressione di qualsiasi grado è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 16 giorni) e la durata mediana è stata di 3,5 giorni (intervallo: da 1 a 35 giorni). Nessun paziente ha interrotto il trattamento con Columvi a causa di iperprogressione.

Sindrome da lisi tumorale

La TLS è stata riportata in 2 pazienti su 145 (1,4 %) e in entrambi i casi è stata di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza della TLS è stato di 2 giorni e la durata mediana di 4 giorni (intervallo: da 3 a 5 giorni).

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con Columvi è stato riportato un aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi gli effetti indesiderati seguenti: aumento dei livelli di alanina aminotrasferasi (ALT) (9,0 %), aumento dei livelli di aspartato aminotrasferasi (AST) (8,3 %), aumento dei livelli ematici di bilirubina (4,1 %) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,4 %).

Dei 145 pazienti, 10 (6,9 %) hanno presentato un aumento dei livelli di ALT, AST o della bilirubina totale di grado ≥2 (grado 2: 4 pazienti e grado 3: 6 pazienti). Il tempo mediano alla comparsa dopo la prima somministrazione di glofitamab è stato di 10,0 giorni (intervallo: 1,0 – 92,0 giorni), la duarata mediana è stata di 9,0 giorni (intervallo: 5,0 – 43,0 giorni). Nessuno dei pazienti soddisfaceva tutti i criteri di danno epatico causato da farmaci secondo la «Hy's Law».

Immunogenicità

Il rilevamento di una risposta immunitaria dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test utilizzato, dalla manipolazione del campione, dalle tempistiche della raccolta dei campioni, dall'uso di medicamenti concomitanti e dalla malattia di base. Per questo motivo può essere fuorviante fare un confronto tra l'incidenza degli anticorpi contro glofitamab e l'incidenza degli anticorpi contro altri medicamenti.

Come per tutte le proteine terapeutiche, vi è la possibilità di immunogenicità.

La maggior parte dei pazienti (94,6 %, n = 418) che hanno ricevuto la monoterapia con glofitamab nello studio NP30179 erano negativi per gli anticorpi anti-farmaco (ADA) al basale e sono rimasti negativi durante il trattamento con Columvi. Due pazienti (0,5 %) erano negativi agli ADA al basale e sono diventati positivi agli ADA durante il trattamento. Tre pazienti (0,7 %) erano ADA-positivi al basale e anche in almeno una rilevazione dopo l'inizio della somministrazione. A causa del numero limitato di pazienti con anticorpi contro glofitamab, non è possibile trarre conclusioni riguardo ai possibili effetti dell'immunogenicità sull'efficacia o sulla sicurezza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili esperienze sul sovradosaggio di Columvi in studi clinici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

Da definire.

Meccanismo d'azione

Glofitamab è un anticorpo monoclonale bispecifico che forma un legame bivalente (a elevata avidità) con CD20, espresso sulla superficie delle cellule B, e un legame monovalente con CD3, espresso sulla superficie delle cellule T nel complesso del recettore delle cellule T (TCR). Legandosi contemporaneamente a CD20 sulle cellule B e a CD3 sulle cellule T, glofitamab media la formazione di una sinapsi immunologica con conseguente forte attivazione e proliferazione delle cellule T, secrezione di citochine e rilascio di proteine citolitiche che portano alla lisi delle cellule B che esprimono CD20.

Farmacodinamica

Conta delle cellule B circolanti

Nello studio NP30179, l'84 % (84/100) dei pazienti presentava deplezione dei linfociti B (< 70 cellule/µl) prima del pre-trattamento con obinutuzumab. La deplezione dei linfociti B è aumentata al 100 % (94/94) dopo il pre-trattamento con obinutuzumab prima dell'inizio del trattamento con Columvi ed è rimasta bassa durante il trattamento con Columvi.

Concentrazione delle citochine

Alla misurazione della concentrazione plasmatica delle citochine (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α e IFN-γ), è stato osservato alle dosi di 0,045 mg e più un aumento transitorio delle citochine. In seguito alla somministrazione della dose raccomandata di Columvi, il più importante aumento delle citochine è stato osservato entro 6 ore dalla somministrazione della prima dose da 2,5 mg di glofitamab al Ciclo 1 Giorno 8. I livelli elevati di citochine ritornavano generalmente al valore basale nel giro di 48 ore dopo la prima somministrazione della dose da 30 mg al Ciclo 2 Giorno 1.

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati condotti studi per esaminare l'effetto di glofitamab sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca.

Nello studio NP30179, 16/145 pazienti che hanno ricevuto glofitamab hanno avuto un valore di QTc post-basale > 450 ms. Uno di questi casi è stato considerato clinicamente significativo dal medico sperimentatore. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa del prolungamento del QTc.

Efficacia clinica

DLBCL recidivato o refrattario

L'efficacia della monoterapia con Columvi è stata valutata nello studio NP30179, uno studio a braccio singolo, in aperto, multicentrico e multi-coorte, su 155 pazienti con DLBCL recidivato o refrattario dopo almeno due precedenti terapie sistemiche. I pazienti con precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, linfoma pregresso o in atto nel sistema nervoso centrale, performance status ECOG ≥2, clearance della creatina (CrCL) < 50 ml/min o transaminasi epatiche > 3 × ULN sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

I pazienti hanno ricevuto un pretrattamento con obinutuzumab al Ciclo 1 Giorno 1 prima del trattamento con Columvi. Dopo il pretrattamento con obinutuzumab, i pazienti hanno ricevuto 2,5 mg di Columvi nel ciclo 1, giorno 8, 10 mg di Columvi nel ciclo 1, giorno 15, e 30 mg di Columvi nel ciclo 2, giorno 1, nell'ambito dello schema di titolazione della dose. Successivamente sono stati somministrati 30 mg di Columvi nel giorno 1 dei cicli da 3 a 12. I pazienti hanno ricevuto una premedicazione comprendente un antipiretico, un antistaminico e un glucocorticoide (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). Ogni ciclo aveva una durata di 21 giorni.

I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento con Columvi (intervallo: da 1 a 13 cicli).

I dati demografici e della malattia al basale erano bilanciati: età mediana 66 anni (intervallo: da 21 a 90 anni); 65,2 % di pazienti maschi; 76,8 % di bianchi, 4,5 % di asiatici e 1,9 % di neri o afroamericani; 5,8 % di pazienti di origine ispanica o latino-americana; e performance status ECOG 0 (44,5 %) o 1 (54,2 %). La maggior parte dei pazienti (71,0 %) aveva un DLBCL non specificato, il 18,7 % aveva un DLBCL conseguente a trasformazione di un linfoma follicolare, il 6,5 % aveva un HGBCL e il 3,9 % un PMBCL.⁶¹Il numero mediano di terapie precedenti era pari a 3 (intervallo: da 2 a 7), con il 39,4 % dei pazienti che aveva ricevuto 2 terapie precedenti e il 60,6 % 3 o più terapie precedenti. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia e una terapia con un anticorpo monoclonale anti-CD20. Il 33,5 % dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia con cellule CAR-T e il 18,1 % un trapianto autologo di cellule staminali. La maggior parte dei pazienti (89,7 %) aveva una malattia refrattaria, il 58,7 % dei pazienti aveva una malattia refrattaria primaria, l'84,5 % dei pazienti era refrattario all'ultima terapia precedente e l'88,5 % dei pazienti che avevano ricevuto una terapia con cellule CAR-T era refrattario alla terapia con cellule CAR-T.

La durata mediana del follow-up è stata complessivamente di 13,4 mesi (intervallo: da 0 a 28 mesi). La durata mediana del follow-up dalla data della prima risposta – determinata dal comitato di valutazione indipendente (IRC) – è stata di 12,0 mesi (intervallo: da 0 a 27 mesi).

L'indicatore di esito primario per l'efficacia era il tasso di remissione completa (CR) secondo la valutazione dell'IRC in base ai criteri di Lugano del 2014. Gli indicatori di esito secondari per l'efficacia erano il tasso di remissione globale (Overall Response Rate, ORR), la durata della remissione (Duration of Response, DOR), la durata della remissione completa (Duration Of Complete Response, DOCR), il tempo alla prima remissione (Time to First Overall Response, TFOR), il tempo alla prima remissione completa (Time to First Complete Response, TFCR), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) secondo la valutazione dell'IRC.

I risultati di efficacia in pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Columvi e che già in precedenza avevano ricevuto una terapia con cellule CAR-T (n = 47) sono riassunti nelle tabelle 8 e 9. La TFCR mediana è stata di 48 giorni (IC 95 %: da 41 a 105 giorni). La TFOR (remissione completa o parziale) mediana è stata di 42 giorni (IC 95 %: da 41 a 43 giorni). Il tempo di follow-up mediano stimato per quanto riguarda la DOR nei responders è stato di 7,3 mesi.

Tabella 8: Efficacia in pazienti con DLBCL recidivato o refrattario in monoterapia con Columvi, che avevano ricevuto una terapia con cellule CAR-T in precedenza

IC = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; n. s. = non stimabile; PR = remissione parziale.

^a Dalla data della prima remissione completa fino alla progressione della malattia o fino alla morte per qualsiasi causa.

^b Osservazioni censurate.

^c Tassi della libertà da eventi secondo le stime di Kaplan-Meier.

^d Dalla data della prima remissione (PR o CR) fino alla progressione della malattia o fino alla morte per qualsiasi causa.

Tabella 9: Efficacia in pazienti con DLBCL recidivato o refrattario sotto trattamento con Columvi in monoterapia, che avevano ricevuto un trattamento precedente con cellule CAR-T (in base al sottotipo istologico)

trFL = DLBCL in seguito a trasformazione di un linfoma follicolare.

Nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Columvi e in precedenza avevano già ricevuto una terapia con cellule CAR-T (n = 47), la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata pari a 6,8 mesi (IC 95 %: 3,4 – 15,7). La sopravvivenza globale mediana alla data del cut-off clinico è stata pari a 9,8 mesi (IC 95 %: 7,5 -15,7).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di glofitamab è stata determinata dopo un pretrattamento con 1'000 mg di obinutuzumab in dose singola. Le analisi non compartimentali mostrano che la concentrazione sierica di glofitamab raggiunge il valore massimo (C_max) alla fine dell'infusione e poi diminuisce con andamento biesponenziale. Nell'intervallo di dosi studiato (da 0,005 a 30 mg), glofitamab presenta una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose, indipendente dal tempo.

Assorbimento

Columvi viene somministrato come infusione e.v. La concentrazione massima di glofitamab (C_max) è stata raggiunta al termine dell'infusione.

Distribuzione

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione totale di glofitamab è pari a 5,6 l (24 %).

Metabolismo

Il metabolismo di glofitamab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi vengono degradati essenzialmente mediante catabolismo.

Eliminazione

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita terminale di glofitamab allo stato stazionario è di 7,6 giorni (24 %) e la clearance è pari a 0,617 l/giorno (33 %).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che le disfunzioni epatiche non influiscono sulla farmacocinetica di glofitamab. La farmacocinetica di glofitamab nei pazienti con lieve disfunzione epatica (bilirubina totale > ULN e fino a 1,5 × ULN o AST > ULN, n = 72) è stata simile a quella nei pazienti con funzionalità epatica normale (n = 383). Nei pazienti con lieve disfunzione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Columvi non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica moderata o grave.

Disfunzioni renali

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno dimostrato che la clearance della creatina non influisce sulla farmacocinetica di glofitamab. La farmacocinetica di glofitamab nei pazienti con disfunzione renale lieve (n = 168) o moderata (n = 75) (CrCL da 30 a < 90 ml/min) è stata simile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale (n = 213). Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Columvi non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Effetto dell'età, del sesso e del peso corporeo

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di glofitamab in base all'età (da 21 a 90 anni), al sesso o al peso corporeo (da 31 a 148 kg).

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze nell'esposizione a glofitamab in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (n = 238) rispetto ai pazienti sotto i 65 anni (n = 222).

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di glofitamab nei pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi di durata superiore alle 4 settimane, poiché glofitamab era altamente immunogenico nelle scimmie cynomolgus e portava alla perdita dell'esposizione e alla perdita dell'effetto farmacologico. Tutti le osservazioni ottenute con glofitamab nelle scimmie cynomolgus sono state considerate come farmacologicamente mediate. Nello studio di tossicità con somministrazione ripetuta sono stati riscontrati soltanto effetti già verificatesi anche negli studi clinici.

Non sono stati condotti studi per valutare la genotossicità, la cancerogenicità e la tossicità per la riproduzione di Columvi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Per diluire Columvi deve essere utilizzata esclusivamente una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % o allo 0,45 %, perché non sono stati testati altri diluenti.

Se diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %, Columvi è compatibile con sacche per infusione endovenosa in polivinilcloruro (PVC), polietilene (PE), polipropilene (PP) o poliolefine non PVC. Se diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,45 %, Columvi è compatibile con sacche per infusione endovenosa in PVC.

Non sono state riscontrate incompatibilità con set di infusione con superfici a contatto con il prodotto in poliuretano (PUR), PVC o PE e membrane filtranti in linea in polietersulfone (PES) o polisulfone. L'uso di membrane filtranti in linea è facoltativo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione diluita per infusione endovenosa

Per ragioni microbiologiche la soluzione di infusione diluita pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 72 ore a una temperatura di 2-8 °C nel frigorifero, o le 24 ore a 30 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non agitare. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Note sulla diluizione

·Columvi non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.

·Columvi deve essere diluito da un operatore sanitario in condizioni asettiche prima della somministrazione endovenosa.

·Prima dell'uso, ispezionare visivamente il flaconcino di Columvi per verificare l'assenza di particelle in sospensione e alterazioni cromatiche. Columvi è una soluzione limpida e incolore. Smaltire il flaconcino se la soluzione è torbida, ha un colore anomalo o contiene particelle in sospensione.

·Utilizzando un ago e una siringa sterili, prelevare dalla sacca di infusione il volume richiesto di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % o allo 0,45 % (cfr. tabella 10) e smaltirlo.

·Utilizzando un ago e una siringa sterili, prelevare dal flaconcino il volume di Columvi concentrato necessario per la dose pianificata e diluirlo nella sacca di infusione (cfr. tabella 10). I residui non utilizzati nel flaconcino devono essere eliminati.

·Il medicamento deve avere una concentrazione finale compresa tra 0,1 mg/ml e 0,6 mg/ml dopo la diluizione.

·Per miscelare la soluzione, capovolgere la sacca di infusione delicatamente, per evitare un'eccessiva formazione di schiuma. Non agitare.

·Controllare se la sacca di infusione contiene particelle in sospensione. Se sì, smaltirla.

·Il contenuto della sacca di infusione deve essere a temperatura ambiente prima dell'inizio dell'infusione endovenosa.

Tabella 10: Diluizione di Columvi per l'infusione

Smaltimento di medicamenti non usati/scaduti

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato.

Per l'impiego e lo smaltimento di siringhe e altri dispositivi medici taglienti bisogna attenersi rigorosamente alle seguenti indicazioni:

·Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.

·Tutti gli aghi e le siringhe usati vanno raccolti in un contenitore per rifiuti taglienti (contenitore monouso non perforabile).

Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

68297 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcini da 2,5 mg/2,5 ml: 1 [A]

Flaconcini da 10 mg/10 ml: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Giugno 2023.