▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Le glofitamab est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Indications/Possibilités d’emploi».
Columvi®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Glofitamabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
Excipients
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-methioninum, saccharum (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabile.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution à diluer pour perfusion
Solution incolore, limpide en flacons unidoses contenant:
·2,5 mg de glofitamab/2,5 ml à une concentration de 1 mg/ml.
·10 mg de glofitamab/10 ml à une concentration de 1 mg/ml.
Indications/Possibilités d’emploi
Columvi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire (LDGCB) après deux ou plusieurs traitements systémiques, dont un anticorps anti-CD20 et une anthracycline. En outre, les patients doivent avoir présenté une progression de la maladie lors d'un traitement préalable par cellules CAR-T anti-CD19 ou ne pas être éligibles pour ce traitement (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
En raison de données cliniques actuellement incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (Art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Posologie/Mode d’emploi
Généralités
Columvi ne doit être administré que sous la surveillance d'un professionnel de santé qualifié pour l'administration de traitements anticancéreux et dans un établissement médical disposant d'un accès immédiat aux mesures de soutien médical pour le traitement de réactions sévères, telles que le syndrome de libération de cytokines (SLC), et de toxicités neurologiques incluant le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Surveillance
·Les patients doivent être surveillés à l'hôpital pendant la perfusion de la première dose de titration (2,5 mg au jour 8 du cycle 1) et pendant les 24 heures qui suivent (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Les patients chez lesquels un SLC de quelque grade que ce soit est survenu au cours de la première dose de titration doivent être surveillés à l'hôpital pendant la perfusion de la deuxième dose de titration (10 mg au jour 15 du cycle 1) et pendant les 24 heures qui suivent. Un SLC peut également survenir lors de l'administration de la deuxième dose de titration chez des patients qui n'avaient pas présenté de SLC lors de la première dose de titration (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Pour les doses suivantes (30 mg au jour 1 du cycle 2 ou cycles suivants), les patients qui ont présenté un SLC d'un grade ≥2 au cours de la perfusion précédente doivent être surveillés à l'hôpital lors de chaque perfusion ultérieure de Columvi et pendant les 24 heures qui suivent.
En outre, les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant une période allant jusqu'à 7 jours après l'administration de Columvi à la recherche de signes et de symptômes de SLC et de toxicités neurologiques ou d'une autre nature (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi – Mesures à prendre en cas d'effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»). Il faut également avertir les patients qu'ils doivent rester à proximité d'un centre de traitement pendant cette période. Toute surveillance ultérieure sera effectuée à la discrétion du médecin.
Tous les patients doivent être informés du risque, des signes et des symptômes de SLC et de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant s'ils constatent des signes et symptômes de SLC.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Prétraitement par l'obinutuzumab
Tous les patients doivent recevoir une dose unique de 1000 mg d'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1 (7 jours avant l'instauration du traitement par Columvi) (voir Tableau 2 et «Report ou oubli de doses»). Ce traitement est destiné à provoquer une déplétion des lymphocytes B dans la circulation sanguine et dans les tissus lymphoïdes. Les recommandations concernant le prétraitement par l'obinutuzumab reposent sur des données non cliniques et aucune donnée n'est disponible concernant Columvi utilisé sans prétraitement par l'obinutuzumab.
L'obinutuzumab doit être perfusé par voie intraveineuse à raison de 50 mg/heure. Le débit de perfusion peut être augmenté de 50 mg/heure toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/heure.
Il convient également d'observer l'information professionnelle complète de l'obinutuzumab.
Prémédication et médicaments prophylactiques
Prophylaxie du syndrome de libération de cytokines
Avant d'utiliser Columvi, il convient d'assurer une bonne hydratation des patients. Le Tableau 1 contient des informations sur la prémédication pour réduire le risque de SLC (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Prémédication avant la perfusion de Columvi
Cycle de traitement (jour) | Patients nécessitant une prémédication | Prémédication | Administration |
Cycle 1 (jour 8, jour 15); cycle 2 (jour 1); cycle 3 (jour 1) | Tous les patients | 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuseb | Fin de l'administration au moins 1 heure avant la perfusion de Columvi. |
500-1000 mg de paracétamol par voie orale | Au moins 30 minutes avant la perfusion de Columvi. |
Antihistaminiquea |
Toutes les perfusions suivantes | Tous les patients | 500-1000 mg de paracétamol par voie orale | Au moins 30 minutes avant la perfusion de Columvi. |
Antihistaminiquea |
Patients ayant présenté un SLC après une dose précédente | 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuseb | Fin de l'administration au moins 1 heure avant la perfusion de Columvi. |
a Par exemple, 50 mg de diphénhydramine.
b Si la dexaméthasone n'est pas disponible, administrer par voie intraveineuse 100 mg de prednisone, 100 mg de prednisolone ou 80 mg de méthylprednisolone.
Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale
Chez les patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale, une prophylaxie par des antihyperuricémiques est nécessaire avant le début de l'administration de Columvi. Il faut en outre assurer une hydratation suffisante et surveiller les patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Prophylaxie antivirale
Avant le début de l'administration de Columvi, il convient d'envisager l'instauration d'une prophylaxie antivirale, afin d'éviter une réactivation des virus de l'herpès. Chez les patients présentant un risque élevé, une prophylaxie contre le cytomégalovirus est à envisager (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ)
Chez les patients présentant un risque accru au début de l'administration de Columvi, envisager une prophylaxie de la PPJ (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Posologie recommandée
Le traitement par Columvi débute sur la base d'un schéma de titration de la dose.
Schéma de titration de la dose de Columvi
Une fois le prétraitement par l'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1 terminé, Columvi est administré en perfusion intraveineuse selon un schéma de titration de la dose, jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg (voir Tableau 2). Chaque cycle dure 21 jours.
Tableau 2: Schéma de titration de la dose de Columvi en monothérapie chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire
Cycle de traitement, joura | Dose de Columvi | Durée de la perfusion |
Cycle 1 | Jour 1 | Obinutuzumabb |
Jour 8 | Première dose de titration 2,5 mg | 4 heuresc |
Jour 15 | Deuxième dose de titration 10 mg |
Cycle 2 | Jour 1 | 30 mg |
Cycles 3 à 12 | Jour 1 | 30 mg | 2 heuresd |
a Chaque cycle de traitement dure 21 jours.
b Voir Prétraitement par l'obinutuzumab ci-dessus.
c Chez les patients qui ont présenté un SLC après la dose précédente de Columvi, la durée de perfusion peut être prolongée jusqu'à 8 heures (voir Tableau 4 et rubrique «Mises en garde et précautions»).
d Si une patiente/un patient a présenté un SLC après la dose précédente, la durée de la perfusion doit être maintenue à 4 heures.
Durée du traitement
Columvi doit être administré pendant 12 cycles au maximum (y compris le cycle 1 du schéma de titration de la dose) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Report ou oubli de doses
Tableau 3: Recommandations pour la poursuite de Columvi après un report de dose
Dernière dose administrée | Temps écoulé depuis la dernière dose administrée | Procédure pour la prochaine dose/les prochaines dosesa |
Prémédication par l'obinutuzumab (cycle 1 jour 1) | ≤2 semaines | ·Administration de la dose de 2,5 mg de Columvi (cycle 1 jour 8)b, puis poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
> 2 semaines | ·Répéter le prétraitement par 1000 mg d'obinutuzumab (cycle 1 jour 1). ·Ensuite administration de la dose de 2,5 mg de Columvi (cycle 1 jour 8)b et poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
Columvi 2,5 mg (cycle 1 jour 8) | ≤2 semaines | ·Administration de la dose de 10 mg de Columvi (cycle 1 jour 15)c, puis poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
> 2 à ≤4 semaines | ·Répéter l'administration de la dose de 2,5 mg de Columvi (cycle 1 Jour 8)b. ·Ensuite administration de la dose de 10 mg de Columvi (cycle 1 jour 15)c et poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
> 4 semaines | ·Répéter le prétraitement par 1000 mg d'obinutuzumab (cycle 1 jour 1) et répéter l'administration de la dose de 2,5 mg de Columvi (cycle 1 jour 8)b. ·Ensuite administration de la dose de 10 mg de Columvi (cycle 1 jour 15)c et poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
Columvi 10 mg (cycle 1 jour 15) | ≤2 semaines | ·Administration de la dose de 30 mg de Columvi (cycle 2 jour 1), puis poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
> 2 à ≤6 semaines | ·Répéter l'administration de la dose de 10 mg de Columvi (cycle 1 jour 15)c. ·Ensuite administration de la dose de 30 mg de Columvi (cycle 2 jour 1) et poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
> 6 semaines | ·Répéter le prétraitement avec 1000 mg d'obinutuzumab (cycle 1 jour 1), administration de la dose de 2,5 mg de Columvi (cycle 1 jour 8)b et répéter l'administration de la dose de 10 mg de Columvi (cycle 1 jour 15)c. ·Ensuite administration de la dose de 30 mg de Columvi (cycle 2 jour 1) et poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
Columvi 30 mg (à partir du cycle 2) | ≤6 semaines | ·Administration de la dose de 30 mg de Columvi, puis poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
> 6 semaines | ·Répéter le schéma du cycle 1 décrit dans le Tableau 2: prétraitement par 1000 mg d'obinutuzumab (jour 1), dose de 2,5 mg de Columvi (jour 8)b et dose de 10 mg de Columvi (jour 15)c. ·Puis administration de la dose de 30 mg de Columvi (jour 1 du cycle suivant) et poursuivre avec le schéma thérapeutique prévu. |
a Procéder au prétraitement d'après le Tableau 1 pour tous les patients.
b Les patients doivent être hospitalisés pendant la perfusion de la dose de 2,5 mg et pendant les 24 heures qui suivent.
c Les patients doivent être hospitalisés pendant la perfusion de la dose de 10 mg et pendant les 24 heures qui suivent, si un SLC est survenu au cours de l'administration de la dernière dose de 2,5 mg.
Une réduction de la dose de Columvi n'est pas recommandée.
Mesures à prendre en cas d'effets indésirables
Traitement d'un syndrome de libération de cytokines
Le syndrome de libération de cytokines doit être identifié sur la base du tableau clinique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent être examinés à la recherche d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension (par exemple, infections ou sepsis). En cas de suspicion d'un SLC, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 4 et conformément aux directives cliniques en vigueur.
Tableau 4: Grades de sévérité du SLC et recommandations thérapeutiques
Gradea | Traitement du SLC | Mesures à prendre lors de la prochaine perfusion prévue de Columvi |
Grade 1 Fièvre ≥38 °C | Si le SLC se produit pendant la perfusion: ·Interrompre la perfusion et traiter les symptômes ·Poursuivre la perfusion à une vitesse plus lente après la disparition des symptômes ·En cas de réapparition des symptômes, arrêter la perfusion en cours Si le SLC se produit après la perfusion: ·Traiter les symptômes Si le SLC persiste plus de 48 heures après le traitement symptomatique: ·Traiter le SLC selon les directives cliniques en vigueur | ·Les symptômes doivent avoir disparu depuis au moins 72 heures avant la perfusion suivante* ·Envisager de ralentir la vitesse de perfusionb |
Grade 2 Fièvre ≥38 °C et/ou hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène à bas débitc par canule nasale ou par la technique du blow-by | Si le SLC se produit pendant la perfusion: ·Interrompre la perfusion en cours et traiter les symptômes ·Traiter le SLC selon les directives cliniques en vigueur Si le SLC se produit après la perfusion: ·Traiter les symptômes ·Traiter le SLC selon les directives cliniques en vigueur | ·Les symptômes doivent avoir disparu depuis au moins 72 heures avant la perfusion suivante* ·Envisager de ralentir la vitesse de perfusionb ·Lors de la perfusion suivante, une surveillance d'au moins 24 heures doit avoir lieu à l'hôpital (voir «Posologie/Mode d'emploi, Surveillance») ·Maximiser la prémédication, le cas échéantd ·En cas de survenue d'une récidive de SLC de grade 2, il faut suivre les mesures indiquées pour un SLC de grade 3 |
Grade 3 Fièvre ≥38 °C et/ou hypotension nécessitant l'administration d'un vasopresseur (avec ou sans vasopressine) et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène à haut débite par une canule nasale, un masque facial, un masque haute concentration (Non Rebreathing Mask) ou un masque Venturi | Si le SLC se produit pendant la perfusion: ·Interrompre la perfusion en cours et traiter les symptômes ·Traiter le SLC selon les directives en vigueur Si le SLC se produit après la perfusion: ·Traiter les symptômes ·Traiter le SLC selon les directives cliniques en vigueur | ·Les symptômes doivent avoir disparu depuis au moins 72 heures avant la perfusion suivante* ·Envisager de ralentir la vitesse de perfusionb ·Lors de la perfusion suivante, une surveillance d'au moins 24 heures doit avoir lieu à l'hôpital (voir «Posologie/Mode d'emploi, Surveillance») ·Maximiser la prémédication, le cas échéantd ·En cas de survenue d'un SLC de grade ≥3 lors d'une perfusion ultérieure, interrompre immédiatement la perfusion et arrêter définitivement Columvi |
Grade 4 Fièvre ≥38 °C et/ou hypotension nécessitant l'administration de plusieurs vasopresseurs (autres que la vasopressine) et/ou hypoxie nécessitant une oxygénation sous pression positive (p.ex. CPAP, BiPAP, intubation et ventilation mécanique) | Si le SLC se produit pendant ou après une perfusion: ·Arrêter définitivement Columvi et traiter les symptômes ·Traiter le SLC selon les directives cliniques en vigueur |
a Critères de classification selon les recommandations consensuelles de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
b La durée de la perfusion peut être prolongée jusqu'à 8 heures, si cela est approprié dans le cycle concerné (voir Tableau 2).
c L'oxygène à bas débit est défini par un apport < 6 l d'oxygène/minute.
d Voir tableau 1 pour de plus amples informations.
e L'oxygène à haut débit est défini par un apport ≥6 l d'oxygène/minute.
* Voir tableau 3 (Recommandations pour la poursuite de Columvi après un report de dose).
Toxicités neurologiques et ICANS
Dès les premiers signes de toxicité neurologique, y compris d'ICANS, il faut, en fonction du type et de la sévérité de la neurotoxicité, procéder immédiatement à un examen neurologique et envisager un arrêt de l'utilisation de Columvi. Il faut exclure d'autres causes de symptômes neurologiques. En cas de toxicités neurologiques sévères ou menaçant le pronostic vital, une prise en charge en soins intensifs et un traitement de soutien sont nécessaires (voir rubrique «Mises en garde et précautions – Événements neurologiques»). Il faut respecter les recommandations concernant les mesures à prendre figurant dans le Tableau 5.
Tableau 5: Recommandations pour le traitement des événements neurologiques (y compris ICANS)
Effet indésirable | Sévérité1, 2 | Mesures |
Effet indésirable neurologique1 (y compris ICANS2) (voir rubrique «Mises en garde et précautions») | Grade 1 | ·Poursuivre le traitement par Columvi et surveiller les symptômes de l'effet indésirable neurologique. ·En cas de survenue d'un ICANS, traiter celui-ci selon les directives cliniques en vigueur. |
Grade 2 | ·Arrêter le traitement par Columvi jusqu'à ce que les symptômes de l'effet indésirable neurologique soient revenus à grade 1 ou à l'état initial.3, 4 ·Mettre en place des mesures thérapeutiques de soutien et considérer une évaluation neurologique. ·En cas de survenue d'un ICANS, traiter celui-ci selon les directives cliniques en vigueur. |
Grade 3 | ·Arrêter le traitement par Columvi jusqu'à ce que les symptômes de l'effet indésirable soient revenus à un grade 1 ou à l'état initial pendant au moins 7 jours.4, 5 ·En cas d'effets indésirables neurologiques de grade 3 persistant plus de 7 jours, envisager l'arrêt durable du traitement par Columvi. ·En cas de récidive, arrêter durablement le traitement par Columvi. ·Mettre en place des mesures thérapeutiques de soutien et considérer une évaluation neurologique. ·En cas de survenue d'un ICANS, traiter celui-ci selon les directives cliniques en vigueur. |
Grade 4 | ·Arrêter durablement le traitement par Columvi. ·Mettre en place des mesures thérapeutiques de soutien, le cas échéant une admission en soins intensifs, et envisager une évaluation neurologique. ·En cas de survenue d'un ICANS, traiter celui-ci selon les directives cliniques en vigueur. |
1 Sur la base des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 4.03.
2 Sur la base du système de classification de l'ICANS d'après l'ASTCT 2019.
3 Tenir compte du type d'effet indésirable neurologique avant de prendre la décision d'arrêter Columvi.
4 Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» concernant la poursuite du traitement par Columvi après un report de dose.
5 Évaluer le rapport bénéfice/risque avant la poursuite du traitement par Columvi.
Autres effets indésirables
Tableau 6: Recommandations de traitement d'autres effets indésirables (y compris ICANS)
Effet indésirable1 | Sévérité1 | Mesures |
Infections [voir rubrique «Mises en garde et précautions»] | Grade 1 à 4 | ·Arrêter le traitement par Columvi chez les patients présentant une infection active jusqu'à la résolution de l'infection.2 ·En cas de grade 4, envisager l'arrêt durable de Columvi. |
Poussée tumorale (tumor flare reaction) [voir rubrique «Mises en garde et précautions»] | Grade 1 | ·Surveiller le patient à la recherche de signes et de symptômes de compression ou d'obstruction en raison d'un effet de masse consécutif à la poussée tumorale. |
Grade 2 à 4 | ·Surveiller le patient à la recherche de signes et de symptômes de compression ou d'obstruction en raison d'un effet de masse consécutif à la poussée tumorale, et instaurer un traitement approprié par un antihistaminique et des corticostéroïdes. ·Arrêter le traitement par Columvi jusqu'à la résolution de la poussée tumorale.2 |
Neutropénie | Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5 × 109/l | ·Arrêter le traitement par Columvi jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit d'au moins 0,5 × 109/l.2 |
Thrombopénie | Nombre de thrombocytes inférieur à 50 × 109/l | ·Arrêter le traitement par Columvi jusqu'à ce que le nombre de thrombocytes soit d'au moins 50 × 109/l.2 |
Autres effets indésirables [voir rubrique «Effets indésirables»] | Grade 3 ou supérieur | ·Arrêter le traitement par Columvi jusqu'à la résolution de la toxicité au grade 1 ou à l'état initial.2 |
1 Sur la base des NCI CTCAE, version 4.03.
2 Voir tableau 3 (Recommandations pour la poursuite de Columvi après un report de dose).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > limite supérieure de la normale [LSN] et ≤1,5 × LSN ou aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN). Aucune étude spécifique n'a été menée avec Columvi chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose de Columvi n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (ClCr entre 30 et < 90 ml/min). Aucune étude sur la sécurité et l'efficacité de Columvi n'a été réalisée chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières»» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Aucune différence n'a été constatée entre les patients de 65 ans ou plus et les patients de moins de 65 ans en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité de Columvi. Aucun ajustement de la dose de Columvi n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Columvi n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.
Préparation et administration de Columvi
Préparation
Columvi doit être dilué dans des conditions d'asepsie par un professionnel de santé avant d'être administré par voie intraveineuse (voir rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
Administration
·Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse par une tubulure de perfusion séparée.
·Columvi ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus.
·Columvi ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Contre-indications
Columvi est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au glofitamab ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Généralités
Il convient de tenir compte également des mises en garde spécifiques à l'obinutuzumab dans l'information professionnelle de l'obinutuzumab.
Syndrome de libération de cytokines
Chez des patients traités par Columvi, un SLC peut survenir, y compris des réactions menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale (voir rubrique «Effets indésirables»).
Le SLC s'est le plus souvent manifesté par une pyrexie, une tachycardie, une hypotension, des frissons et une hypoxie. Il peut s'avérer impossible de différencier cliniquement les réactions liées à la perfusion d'un SLC.
Dans l'étude NP30179, 67,6% des patients ont présenté un SLC de tout grade (critères de l'ASTCT). 4,1% des patients ont développé un SLC de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Description d'effets indésirables sélectionnés, Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»). Un SLC récidivant est survenu chez 32,4% des patients.
Un SLC de tous grades confondus est survenu chez 54,5% des patients après avoir reçu la dose de 2,5 mg de Columvi au cycle 1 jour 8, et la durée médiane jusqu'à la survenue (calculée dès le début de la perfusion) était de 12,6 heures (intervalle: 5,2 à 50,8 heures), chez 33% des patients après avoir reçu la dose de 10 mg au cycle 1 jour 15, et la durée médiane jusqu'à la survenue était de 26,8 heures (intervalle: 6,7 à 125,0 heures), et chez 26,8% des patients après avoir reçu la dose de 30 mg au cycle 2 jour 1 et la durée médiane jusqu'à survenue était de 28,2 heures (intervalle 15,0 à 44,2 heures). Chez 0,9% des patients, un SLC a été rapporté au cycle 3 et chez 2% des patients après le cycle 3.
Afin de diminuer le risque de survenue d'un SLC, il convient de débuter le traitement selon le schéma de titration de Columvi (voir Tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de non-respect de la posologie recommandée ou du schéma posologique au début du traitement ou lors de la reprise du traitement après un report de dose, la fréquence et la sévérité des événements indésirables peut être accrue en raison du mécanisme d'action. Avant de recevoir Columvi, les patients doivent recevoir un prétraitement par corticostéroïdes, antipyrétiques et antihistaminiques, ainsi qu'un apport suffisant en liquide (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de SLC (voir les recommandations concernant la surveillance à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Le médecin traitant doit inviter les patients à consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, ils présentent des signes ou des symptômes de SLC. Dès les premiers signes de SLC, la nécessité d'admettre le patient à l'hôpital doit être immédiatement évaluée. Il convient de traiter le SLC selon les directives cliniques en vigueur. En fonction de la sévérité du SLC, le médecin doit prendre des mesures thérapeutiques de soutien (dont le recours à des soins intensifs en cas de SLC grave ou menaçant le pronostic vital), ou l'administration de Columvi doit être arrêtée temporairement ou durablement (voir Tableau 4 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être examinés à la recherche d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension (par exemple, infections ou sepsis). En cas de SLC réfractaire au traitement, il convient de considérer d'autres causes, y compris une lymphohistiocytose hémophagocytaire ou un syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
Le traitement du SLC doit être réalisé sur la base du tableau clinique chez la patiente concernée/le patient concerné et selon les recommandations relatives au traitement du SLC figurant dans le Tableau 4 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Événements neurologiques
Columvi peut provoquer des effets indésirables neurologiques graves ou pouvant menacer le pronostic vital, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS). Des effets indésirables neurologiques de grade ≥3 sont survenus chez 2,1% des 145 patients traités par Columvi. Tous grades confondus, un ICANS a été observé chez 4,8% des patients (voir rubrique «Effets indésirables»).
Un traitement concomitant par Columvi et d'autres médicaments qui peuvent provoquer des vertiges ou une altération de l'état de conscience peut accroître le risque d'effet indésirable neurologique.
Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de neurotoxicité. Dès les premiers signes de neurotoxicité (y compris ICANS), le patient doit immédiatement être examiné, un examen neurologique doit éventuellement être envisagé et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mises en œuvre en fonction du degré de sévérité. En fonction du degré de sévérité, Columvi doit être arrêté temporairement ou durablement, et les recommandations de traitement doivent être respectées (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections graves
Des infections graves (par exemple sepsis et pneumonie), y compris des infections d'évolution fatale, sont survenues chez des patients traités par Columvi (voir rubrique «Effets indésirables»).
Columvi ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une infection active. Les patients doivent être surveillés avant et pendant le traitement par Columvi afin de détecter l'apparition d'éventuelles infections bactériennes, fongiques et virales nouvelles ou réactivées, et doivent être traités en conséquence (voir Tableau 6, rubrique «Posologie/Mode d'emploi »).
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes évoquant une infection.
Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés pendant le traitement par Columvi. Les patients présentant une neutropénie fébrile doivent être examinés à la recherche d'une infection et traités immédiatement.
Cytopénie
Columvi peut provoquer une cytopénie grave ou sévère, y compris une neutropénie, une anémie, une thrombopénie (voir rubrique «Effets indésirables»).
Au cours du traitement par Columvi, les valeurs sanguines doivent être constamment surveillées. En fonction du degré de sévérité de la cytopénie, Columvi doit être arrêté temporairement ou durablement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactivation d'une hépatite B
Chez les patients traités par des médicaments ciblant les cellules B, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) peut survenir, celle-ci pouvant mener à une évolution fulminante de l'hépatite et une défaillance hépatique, allant parfois jusqu'au décès. Les patients dont la sérologie du VHB est positive doivent être surveillés à la recherche de symptômes cliniques qui pourraient être des signes d'une réactivation du VHB, et des analyses biologiques doivent être faites pendant le traitement par Columvi et au moins pendant les six mois qui suivent la fin du traitement.
Poussée tumorale
La survenue d'une poussée tumorale (tumor flare reaction), se manifestant par des douleurs et gonflements localisés, a été rapportée chez des patients traités par Columvi (voir rubrique «Effets indésirables»).
Compte tenu du mécanisme d'action de Columvi, une poussée tumorale est probablement due à la migration de lymphocytes T dans les lésions tumorales après l'administration de Columvi.
Chez les patients atteints d'une tumeur volumineuse à proximité immédiate des voies respiratoires et/ou d'un organe vital, il existe un risque accru d'atteinte et de morbidité par effet de masse consécutif à une poussée tumorale. Chez les patients traités par Columvi, une surveillance, une évaluation et un traitement en fonction de l'indication clinique sont recommandés lors d'une poussée tumorale au niveau de sites anatomiques critiques.
Syndrome de lyse tumorale
La survenue d'un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapportée chez des patients traités par Columvi (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients présentant une charge tumorale élevée, des tumeurs à croissance rapide, des troubles de la fonction rénale ou une déshydratation présentent un risque accru de SLT.
Les patients à risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de leur statut électrolytique, de leur état d'hydratation et de leur fonction rénale par des tests cliniques et des examens de laboratoire appropriés. Avant de perfuser Columvi, il convient d'envisager des mesures prophylactiques appropriées comprenant des antihyperuricémiques (p.ex. allopurinol ou rasburicase) et une hydratation adéquate.
Le traitement d'un SLT peut inclure une hydratation intensive, la correction d'anomalies électrolytiques, un traitement antihyperuricémique et des mesures de soutien.
Hépatotoxicité
Columvi peut provoquer une hépatotoxicité dont l'évolution peut être fatale.
Chez les patients sous traitement par Columvi, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée (voir rubrique «Effets indésirables»). Au début et pendant le traitement, il convient de surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine, en cas d'indication clinique. Respecter les directives/protocoles usuels en vigueur en fonction du lieu du traitement. En fonction du degré de sévérité, il faut arrêter Columvi temporairement ou durablement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Immunisation
Les vaccins vivants et/ou les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que Columvi. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients qui venaient de recevoir des vaccins vivants.
Interactions
Aucune étude clinique d'interactions n'a été réalisée.
La libération initiale de cytokines en lien avec le début du traitement par Columvi pourrait induire une suppression des enzymes du CYP450. Le risque d'interactions médicamenteuses est maximal pendant une période d'une semaine après chacune des deux premières doses de Columvi (c.-à-d. aux jours 8 et 15 du cycle 1) chez les patients recevant simultanément des substrats du CYP450, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. warfarine, ciclosporine). Lors de l'instauration d'un traitement par Columvi chez des patients traités par des substrats du CYP450 à marge thérapeutique étroite, il convient d'envisager une surveillance étroite.
Grossesse, allaitement
Méthode de contraception
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et au moins 2 mois après la dernière dose de Columvi.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Columvi chez la femme enceinte. Il n'existe aucune étude expérimentale menée chez l'animal concernant une toxicité pour la reproduction. Le glofitamab est une immunoglobuline G (IgG). On sait que les IgG traversent le placenta. Vu son mécanisme d'action, le glofitamab provoque probablement une déplétion des lymphocytes B fœtaux lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte.
Le glofitamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyen de contraception.
Les femmes enceintes qui reçoivent Columvi doivent être informées du risque potentiel de lésion du fœtus. Il faut conseiller aux patientes de s'adresser à leur médecin traitant en cas de grossesse.
Allaitement
On ignore si le glofitamab est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets du glofitamab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. On sait que le lait maternel humain contient des IgG humaines. Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. Il convient d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par le glofitamab. Le potentiel d'absorption du glofitamab et le potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson ne sont pas connus. Il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Columvi et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du glofitamab sur la fertilité. Les effets du glofitamab sur la fertilité masculine ou féminine n'ont pas été étudiés dans les études expérimentales menées chez les animaux.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Chez les patients qui présentent un SCL ou des effets indésirables neurologiques tels que tremblement, vertige, insomnie, neurotoxicité sévère ou d'autres effets indésirables qui interfèrent avec l'état de conscience, une clarification correspondante doit avoir lieu, et en particulier un examen neurologique, le cas échéant. Ces patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, tant que les effets indésirables n'ont pas disparu.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 145 patients présentant un LDGCB en rechute ou réfractaire, y compris un LDGCB dans un contexte de lymphome folliculaire, de lymphome de haut grade à cellules B (LHGCB) et de LMPGCB, qui avaient reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs et qui, au cours de l'étude NP30179, une étude clinique ouverte, multicentrique, recevaient Columvi en monothérapie. En valeur médiane, 5 cycles (intervalle: 1 à 13) de Columvi ont été administrés, 38,6% des patients ayant reçu au moins 8 cycles et 29,7% l'ensemble des 12 cycles du traitement par Columvi.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) chez les 145 patients étaient: syndrome de libération des cytokines, neutropénie, anémie, thrombopénie ainsi qu'éruption cutanée. Parmi les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%), on notait le syndrome de libération des cytokines (SLC) (22,1%, sur la base du système de classification de l'ASTCT), le sepsis (4,1%), la COVID-19 (3,4%), la poussée tumorale (3,4%) et la pneumonie COVID-19 (2,8%). Chez huit des 145 patients (5,5%), le traitement a été arrêté en raison d'un événement indésirable. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de Columvi chez plus d'un patient étaient la COVID-19 (1,3%), le délire (1,4%) et la neutropénie (1,4%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables tous grades confondus, listés ci-dessous, reposent sur les données regroupées de patients (n = 469) issus de l'étude NP30179, au cours de laquelle Columvi était administré en monothérapie.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
«rares» (≥1/10'000 à <1/1000)
«très rares» (<1/10'000)
Tableau 7: Effets indésirables médicamenteux sous traitement par Columvi en monothérapie
| Columvi
N = 469+ |
Infections et infestations |
Très fréquents | Infections viralesa (tous grades confondus: 11,0%, grade 3-4: 3,4%) |
Fréquents | Infections des voies aériennes supérieuresb (tous grades confondus: 8,1%, grade 3-4: 0,6%), pneumonie (tous grades confondus: 4,9%, grade 3-4: 2,3%), infection des voies urinairesc (tous grades confondus: 3,6%, grade 3-4: 0,9%), infections des voies respiratoires inférieuresd (tous grades confondus: 3,4%, grade 3-4: 0,9%), infections bactériennese+ (tous grades confondus: 6,2%, grade 3-4: 1,4%), sepsisf+ (tous grades confondus: 4,1%, grade 3-4: 2,8%), infections fongiquesg (tous grades confondus: 1,4%, grade 3-4: 0%) |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) |
Très Fréquents | Poussée tumorale (tumor flare reaction)+ (tous grades confondus: 11,7%, grade 3-4: 2,8%) |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquents | Lymphocytes diminués (tous grades confondus: 90,2%, grade 3-4: 83,2%), leucocytes diminués (tous grades confondus: 71,0%, grade 3-4: 18,5%), neutrophiles diminués (tous grades confondus: 57,8%, grade 3-4: 30,9%), neutropénieh+ (tous grades confondus: 40,0%, grade 3-4: 29,0%), anémiei+ (tous grades confondus: 30,3%, grade 3-4: 8,5%), thrombopéniej+ (tous grades confondus: 24,1%, grade 3-4: 7,9%) |
Fréquents | Lymphopéniek+ (tous grades confondus: 4,8%, grade 3-4: 4,8%), neutropenie fébrilel+ (tous grades confondus: 3,4%, grade 3-4: 3,4%) |
Affections du système immunitaire |
Très fréquents | Syndrome de libération de cytokinesm+ (tous grades confondus: 64%, grade 3-4: 5,1%) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très fréquents | Hyperuricémie (tous grades confondus: 22,6%, grade 3-4: 22,6%), hyperglycémie (tous grades confondus: 14,2%, grade 3-4: 14,2%), hypomagnésémie+ (tous grades confondus: 15,2%, grade 3-4: 0%), hypophosphatémie (tous grades confondus: 18,6%, grade 3-4: 6,2%), hypokaliémie (tous grades confondus: 11,1%, grade 3-4: 1,3%), hypocalcémie+ (tous grades confondus: 10,3%, grade 3-4: 0,7%) |
Fréquents | Hyponatrémie+ (tous grades confondus: 8,3%, grade 3-4: 1,4%), syndrome de lyse tumorale (tous grades confondus: 2,1%, grade 3-4: 2,1%) |
Affections psychiatriques |
Fréquents | Confusion mentale (tous grades confondus: 1,7%, grade 3-4: 0%) |
Affections du système nerveux |
Très fréquents | Céphalée (tous grades confondus: 11,7%, grade 3-4: 0%) |
Fréquents | Somnolence (tous grades confondus: 1,4%, grade 3-4: 0,7%), tremblement (tous grades confondus: 1,4%, grade 3-4: 0%) |
Occasionnels | Myéliten |
Affections gastro-intestinales |
Très fréquents | Diarrhée (tous grades confondus: 15,6%, grade 3-4: 0,4%), constipation (tous grades confondus: 14,5%, grade 3-4: 0%), nausées (tous grades confondus: 13,2%, grade 3-4: 0%) |
Fréquents | Vomissement (tous grades confondus: 5,8%, grade 3-4: 0%), hémorragie gastro-intestinaleo (tous grades confondus: 2,8%, grade 3-4: 2,8%) |
Affections hépatobiliaires |
Très fréquents | Alanine aminotransférase augmentée (tous grades confondus: 10,0%, grade 3-4: 2,8%) |
Fréquents | Aspartate aminotransférase augmentée (tous grades confondus: 8,5%, grade 3-4: 2,8%), phosphatase alcaline sanguine augmentée (tous grades confondus: 9,0%, grade 3-4: 1,4%), gamma-glutamyltransférase augmentée (tous grades confondus: 7,5%, grade 3-4: 2,8%), bilirubine sanguine augmentée (tous grades confondus: 4,1%, grade 3-4: 0,9%), Enzymes hépatiques augmentées*** (tous grades confondus: 1,4%, grade 3-4: 1,4%) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquents | Éruption cutanéep (tous grades confondus: 20,0%, grade 3-4: 1,4%) |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquents | Pyrexie (tous grades confondus: 23,5%, grade 3-4: 0,2%) |
* Les réactions de grade 5 rapportées étaient sepsis (1,3%), pneumonie COVID-19 (1,9%) et COVID-19 (1,9%).
+ Le tableau des effets indésirables présente la plus grande fréquence dans des données groupées incluant N = 469 patients (tous les patients ayant reçu Columvi en monothérapie au cours de l'étude NP30179) et des données groupées incluant N = 145 patients (patients présentant un LDGCB en rechute ou réfractaire dans l'étude NP30179).
a Incluant COVID-19, pneumonie COVID-19, zona, grippe et zona ophtalmique.
b Incluant infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinopharyngite, sinusite chronique et rhinite.
c Incluant infection des voies urinaires et infection des voies urinaires à Escherichia.
d Incluant infection des voies respiratoires inférieures et bronchite.
e Incluant infection liée à un dispositif vasculaire, infection bactérienne, infection à Campylobacter, infection bactérienne des voies biliaires, infection bactérienne des voies urinaires, infection à Clostridium difficile, infection à Escherichia et péritonite.
f Incluant sepsis et choc septique.
g Incluant candidose œsophagienne et candidose orale.
h Incluant neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.
i Incluant anémie et diminution de l'hémoglobine.
j Incluant thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.
k Incluant lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.
l Incluant neutropénie fébrile et infection neutropénique.
m Basé sur une classification en grades selon les recommandations consensuelles de l'ASTCT.
n Myélite survenant en même temps qu'un SLC.
o Incluant hémorragie gastro-intestinale, hémorragie du côlon et hémorragie gastrique.
p Incluant éruption cutanée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculopapuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite exfoliative, érythème, érythème palmaire, prurit et éruption érythémateuse.
*** Enzymes hépatiques augmentées; inclut l’augmentation non spécifique des taux de transaminases.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Description d'effets indésirables sélectionnés, issus d'études cliniques
Syndrome de libération de cytokines
Dans l'étude NP30179 (n = 145), 67,6% (98/145) des patients ont présenté un SLC de tout grade (selon les critères de l'ASTCT). Le SLC était de grade 1 chez 50,3% des patients, de grade 2 chez 13,1%, de grade 3 chez 2,8% et de grade 4 chez 1,4%. Il n'y a pas eu de cas mortels de SLC. Le SLC a été réversible chez tous les patients, sauf chez un patient. Un patient a arrêté le traitement par Columvi en raison du SLC.
Chez les patients atteints de SLC, celui-ci s'est habituellement manifesté par une pyrexie (99,0%), une tachycardie (25,5%), une hypotension (23,5%), des frissons (14,3%) et une hypoxie (12,2%). Les événements de grade 3 ou plus associés à un SLC étaient une hypotension (3,1%), une hypoxie (3,1%), une pyrexie (2,0%) et une tachycardie (2,0%).
Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 12,4% des patients après la première dose de Columvi (2,5 mg), avec un délai médian d'apparition de 9,7 heures (intervalle: de 5,2 mois à 19,1 heures) et la durée médiane a été de 50,4 heures (intervalle: de 6,5 à 316,7 heures). Après l'administration de la dose de 10 mg de Columvi au jour 15 du cycle 1, l'incidence du SLC de grade ≥2 chez les patients a diminué à 5,2%, avec un délai médian d'apparition de 26,2 heures (intervalle: de 6,7 mois à 144,2 heures) et la durée médiane a été de 30,9 heures (intervalle: de 3,7 à 227,2 heures). Un patient (0,8%) a présenté un SLC de grade ≥2 après l'administration de la dose de 30 mg de Columvi au jour 1 du cycle 2, avec un délai d'apparition de 15,0 heures et une durée de 44,8 heures. Aucun cas de SLC de grade ≥2 n'a été rapporté après le cycle 2.
Les hospitalisations en raison d'un SLC après avoir reçu Columvi étaient nécessaires chez 22,1% des patients, et la durée médiane d'hospitalisation était de 4 jours (intervalle: 2 à 15 jours).
Neurotoxicité
Les effets indésirables neurologiques tous grades confondus les plus fréquents chez les 145 patients traités par Columvi étaient: céphalée (10,3%), neuropathie périphérique (7,6%), vertige ou vertige rotatoire (6,9%) et modification de l'état mental (4,8%, y compris confusion mentale, trouble cognitif, désorientation, somnolence, délire). Des effets indésirables neurologiques de grade 3 ou plus élevé sont apparus chez 2,1% des patients et incluaient somnolence, délire et myélite. Chez 4,8% des patients, des cas d'ICANS tous grades confondus sont survenus. Le délai médian jusqu'à la survenue du premier événement neurologique était de 12 jours (intervalle: de 1 à 181 jours), la durée médiane de l'événement était de 2 jours (intervalle: de 1 à 114 jours).
Infections graves
Dans l'étude NP30179, des infections graves ont été rapportées chez 15,9% (23/145) des patients. Les infections graves les plus fréquents, rapportées chez ≥2% des patients, étaient le sepsis (4,1%), le COVID-19 (3,4%) et la pneumonie COVID-19 (2,8%). 4,8% des patients sont décédés d'une infection (des suites d'un sepsis, d'une pneumonie COVID-19 ou d'un COVID-19). Quatre patients (2,8%) ont développé une infection grave accompagnée d'une neutropénie de grade 3−4.
Cytopénie
Une neutropénie sévère (de grade 3−4) a été rapportée chez 29,0% (42/145) des patients. Le délai médian de survenue du premier événement neutropénique a été de 29 jours (intervalle: de 1 à 203 jours). Chez 11,7% des patients, la neutropénie a duré plus de 30 jours. La plupart des patients atteints de neutropénie (79,3%) ont été traités par le G-CSF. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3,4% des patients. Une anémie de grade 3−4 a été rapportée chez 7,6% des patients et une thrombocytopénie de grade 3−4 (y compris nombre de thrombocytes diminué) chez 5,5% des patients.
Poussée tumorale
Une poussée tumorale a été rapportée chez 11,7% des patients et était de grade 2 chez 4,8% des patients et de grade 3 chez 2,8% des patients. La poussée tumorale touchait les ganglions lymphatiques de la tête et du cou et s'est manifestée par des douleurs et des ganglions lymphatiques au niveau de la cage thoracique avec des symptômes de détresse respiratoire liés au développement d'un épanchement pleural. La plupart des cas de poussée tumorale (16/17) sont survenus au cours du cycle 1, et aucun cas n'a plus été rapporté après le cycle 2. Le délai médian de survenue d'une poussée tumorale de tout grade a été de 2 jours (intervalle: de 1 à 16 jours) et la durée médiane a été de 3,5 jours (intervalle: de 1 à 35 jours). Aucun patient n'a arrêté le traitement par Columvi en raison d'une poussée tumorale.
Syndrome de lyse tumorale
Un SLT a été rapporté chez 2 des 145 patients (1,4%) et était de grade 3 dans les deux cas. Le délai médian d'apparition du SLT a été de 2 jours et la durée médiane de 4 jours (intervalle: de 3 à 5 jours).
Hépatotoxicité
Une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée chez les patients sous traitement par Columvi, y compris les effets indésirables suivants: alanine aminotransférase (ALAT) augmentée (9,0%), aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (8,3%), bilirubine sanguine augmentée (4,1%) et enzyme hépatique augmentée (1,4%).
Sur 145 patients, 10 (6,9%) ont présenté une augmentation de l'ALAT, l'ASAT ou de la bilirubine totale de grade ≥2 (grade 2: 4 patients et grade 3: 6 patients). Le délai médian de survenue à partir de la première dose de glofitamab était de 10,0 jours (intervalle: 1,0 à 92,0 jours), la durée médiane était de 9,0 jours (intervalle: 5,0 à 43,0 jours). Aucun patient ne remplissait les critères selon la loi de Hy pour une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
Immunogénicité
La détection d'une réaction immunitaire dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement, de l'utilisation de médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente présente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps anti-glofitamab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité.
La plupart des patients (94,6%, n = 418) ayant reçu le glofitamab en monothérapie dans l'étude NP30179 ne présentaient pas d'anticorps anti-médicaments (AAM) à l'inclusion et n'en ont pas développé non plus pendant le traitement par Columvi. Deux patients (0,5%) ne présentaient pas d'AAM à l'inclusion et en ont développé pendant le traitement. Trois patients (0,7%) présentaient des AAM à l'inclusion et en ont également développé au moins une fois après le début de l'administration de la dose. En raison du nombre limité de patients ayant présenté des anticorps anti-glofitamab, il n'est pas possible de tirer des conclusions quant aux effets éventuels d'une immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Il n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Columvi dans les études cliniques.
Propriétés/Effets
Code ATC
Encore inconnu.
Mécanisme d'action
Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique qui se lie de manière bivalente (avec une avidité élevée) au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et de manière monovalente au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T dans le complexe du récepteur des lymphocytes T (TCR). En se liant simultanément au CD20 sur les lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab médie la formation d'une synapse immunologique, qui entraîne une forte activation et une prolifération des lymphocytes T, la sécrétion de cytokines et la libération de protéines cytolytiques provoquant la lyse des lymphocytes B exprimant le CD20.
Pharmacodynamique
Nombre de lymphocytes B circulants
Au cours de l'étude NP30179, 84% (84/100) des patients présentaient une déplétion en lymphocytes B déjà avant le prétraitement par l'obinutuzumab (< 70 cellules/µl). La déplétion en lymphocytes B a augmenté à 100% (94/94) après le prétraitement par l'obinutuzumab avant l'instauration du traitement par Columvi, et s'est maintenue à un niveau bas pendant le traitement par Columvi.
Concentration des cytokines
Lors de la mesure de la concentration plasmatique des cytokines (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α et IFN-γ), une augmentation temporaire des cytokines a été observée à des doses de 0,045 mg et plus. Après l'administration de la dose recommandée de Columvi, une augmentation supérieure des cytokines a été constatée généralement dans les 6 heures suivant la première dose de 2,5 mg de glofitamab au cycle 1 jour 8. Ce taux accru de cytokines revenait généralement à sa valeur initiale dans les 48 heures suivant la première prise de 30 mg au cycle 2 jour 1.
Effets sur l'intervalle QT/QTc et sur l'électrophysiologie cardiaque
Aucune étude n'a été effectuée afin d'examiner l'effet du glofitamab sur l'intervalle QT/QTc ni sur l'électrophysiologie cardiaque.
Au cours de l'étude NP30179, 16 patients ayant reçu du glofitamab sur 145 présentaient une valeur du QTc post-inclusion > 450 ms. Le médecin investigateur a classifié l'un de ces cas comme cliniquement significatif. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'un allongement du QTc.
Efficacité clinique
LDGCB en rechute ou réfractaire
L'efficacité de Columvi en monothérapie a été évaluée dans l'étude NP30179, une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, à plusieurs cohortes, menée chez 155 patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques antérieurs. Ont été exclus de la participation à l'étude les patients ayant déjà subi une greffe allogène de cellules souches hématopoïétiques, ceux atteints d'un lymphome actif ou antérieur du système nerveux central et ceux présentant un indice fonctionnel ECOG ≥2, une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min ou des transaminases hépatiques > 3 × LSN.
Avant le traitement par Columvi, les patients recevaient un prétraitement par l'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1. Après un prétraitement par l'obinutuzumab, les patients ont reçu 2,5 mg de Columvi au jour 8 du cycle 1, 10 mg de Columvi au jour 15 du cycle 1 et 30 mg de Columvi au jour 1 du cycle 2 dans le cadre du schéma de titration de la dose. Ensuite, 30 mg de Columvi leur ont été administrés au jour 1 de chacun des cycles 3 à 12. Les patients ont reçu une prémédication composée d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et d'un glucocorticoïde (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chaque cycle a duré 21 jours.
Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle: de 1 à 13 cycles).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées âge médian de 66 ans (intervalle: de 21 à 90 ans); 65,2% de patients de sexe masculin; 76,8% de Blancs, 4,5% d'Asiatiques et 1,9% de Noirs ou d'Afro-Américains; 5,8% de patients d'origine hispanique ou latino-américaine; et indice fonctionnel ECOG de 0 (44,5%) ou 1 (54,2%). La plupart des patients (71,0%) avaient un LDGCB sans autres précisions, 18,7% avaient un LDGCB résultant de la transformation d'un lymphome folliculaire, 6,5% avaient un LHGCB et 3,9% avaient un LMPCB. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle: de 2 à 7), 39,4% des patients ayant reçu 2 traitements antérieurs et 60,6% 3 traitements antérieurs ou plus. Tous les patients avaient reçu au préalable une chimiothérapie et un traitement par un anticorps monoclonal anti-CD20. 33,5% des patients avaient reçu au préalable un traitement par cellules CAR-T et 18,1% des patients avaient déjà reçu une greffe autologue de cellules souches. La plupart des patients (89,7%) présentaient une maladie réfractaire, 58,7% des patients avaient une maladie réfractaire primitive, 84,5% des patients étaient réfractaires à leur dernier traitement antérieur et 88,5% des patients ayant reçu un traitement par cellules CAR-T étaient réfractaires à celui-ci.
La durée médiane de suivi était de 13,4 mois au total (intervalle: de 0 à 28 mois). La durée médiane de suivi à partir de la date de la première réponse évaluée par le comité de revue indépendant (CRI) était de 12,0 mois (intervalle: de 0 à 27 mois).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de rémission complète (RC) évalué par le CRI d'après les critères de Lugano de 2014. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient le taux de réponse globale (TRG), la durée de la rémission (DR), la durée de la rémission complète (DRC), le délai jusqu'à la première rémission (DPR, ou Time to First Response, TFOR), le délai jusqu'à la première rémission complète (DPRC, ou Time to First Complete Response, TFCR), la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), évalués par le CRI.
Les résultats d'efficacité chez les patients ayant reçu au moins une dose de Columvi et qui avaient déjà reçu un traitement par cellules CAR-T (n = 47), sont résumés dans les Tableaux 8 et 9. Le TFCR médian était de 48 jours (IC à 95%: 41 à 105 jours). Le TFOR médian (rémission partielle ou complète) était de 42 jours (IC à 95%: 41 à 43 jours). La durée médiane de suivi estimée pour la DOR était de 7,3 mois chez les répondeurs.
Tableau 8: Efficacité chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire et traités par Columvi en monothérapie
Critère d'évaluation de l'efficacité | Columvi N = 47 |
Réponse complète (RC) |
Patients avec RC, n (%) | 19 (40,4) |
IC à 95% | [26,37; 55,73] |
Taux de réponse globale (TRG) |
Patients avec RC ou RP, n (%) | 26 (55,3) |
IC à 95% | [40,12; 69,83] |
Patients avec RP, n (%) | 7 (14,9) |
IC à 95% | [6,20, 28,31] |
Durée de la rémissiond |
DR médiane, mois (IC à 95%) | 14,4 (6,7; n. e.) |
Intervalle, mois | 0b – 18 b |
DR sur 12 mois, % (IC à 95%)c | 57,42 (31,28, 83,56) |
IC = intervalle de confiance; RC = rémission complète; n. e. = non estimable; RP = rémission partielle.
a À partir de la date de la première rémission complète jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au décès toutes causes confondues.
b Observations censurées.
c Taux d'absence d'événements selon les estimations de Kaplan-Meier.
d À partir de la date de la première rémission (RP ou RC) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au décès toutes causes confondues.
Tableau 9: Efficacité chez les patients présentant un LDGCB réfractaire ou en rechute sous traitement par Columvi en monothérapie, qui avaient reçu antérieurement un traitement par cellules CAR-T (selon le sous-type histologique)
Critères d'évaluation de l'efficacité | Columvi N = 47 |
LDGCB, NOS N = 34 | trFL N = 6 | PMBCL N = 3 | LHGCB N = 4 |
Réponse complète (RC) |
Patients avec RC, n (%) | 15 (44,1) | 1 (16,7) | 2 (66,7) | 1 (25) |
IC à 95% | [27,19; 62,11] | [0,42; 64,12] | [9,43; 99,16] | [0,63; 80,59] |
Taux de réponse globale (TRG) |
Patients avec RC ou RP, n (%) | 19 (55,9) | 3 (50) | 2 (66,7) | 2 (50) |
IC à 95% | [37,89; 72,81] | [11,81; 88,19] | [9,43; 99,16] | [6,76; 93,24] |
trFL = LDGCB après transformation d'une lymphome folliculaire.
Chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de Columvi en monothérapie et qui avaient reçu antérieurement un traitement par cellules CAR-T (n = 47), la survie sans progression médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 3,4 – 15,7). La survie globale médiane au moment de la date limite de recueil des données était de 9,8 mois (IC à 95%: 7,5 – 15,7).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du glofitamab a été estimée après un prétraitement par 1000 mg d'obinutuzumab en dose unique. Des analyses non compartimentales montrent que la concentration sérique de glofitamab atteint sa valeur maximale (Cmax) à la fin de la perfusion et diminue ensuite de manière biexponentielle. Le glofitamab présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose, et indépendante du temps, dans la fourchette de doses étudiées (de 0,005 à 30 mg).
Absorption
Columvi est administré en perfusion i.v. La concentration maximale de glofitamab (Cmax) a été atteinte à la fin de la perfusion.
Distribution
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume total de distribution du glofitamab est de 5,6 l (24%).
Métabolisme
Le métabolisme du glofitamab n'a pas été directement étudié. Les anticorps sont en principe éliminés par catabolisme.
Élimination
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, à l'état d'équilibre, la demi-vie terminale du glofitamab est de 7,6 jours (24%) et la clairance est de 0,617 l/jour (33%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les troubles de la fonction hépatique n'affectent pas la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > LSN et ≤1,5 × LSN ou ASAT > LSN, n = 72) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 383). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Columvi n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que la clairance de la créatinine n'affecte pas la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant des troubles légers (n = 168) ou modérés (n = 75) de la fonction rénale (ClCr de 30 à < 90 ml/min) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (n = 213). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles légers ou modérés de la fonction rénale. Columvi n'a pas été évalué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.
Effets de l'âge, du sexe et du poids corporel
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du glofitamab sur la base de l'âge (21 ans à 90 ans), du sexe ou du poids corporel (31 kg à 148 kg).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence en termes d'exposition au glofitamab entre les patients âgés de 65 ans et plus (n = 238) et ceux de moins de 65 ans (n = 222).
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du glofitamab chez les patients pédiatriques.
Données précliniques
Aucune étude d'une durée supérieure à 4 semaines n'a été réalisée, car le glofitamab était fortement immunogène chez les singes Cynomolgus, et a entraîné une perte d'exposition et une perte d'efficacité pharmacologique. Tous les résultats obtenus avec le glofitamab ont été attribués à des effets médiés pharmacologiquement chez les singes Cynomolgus. Dans les études de toxicité par doses répétées, seuls des effets également survenus au cours des études cliniques ont été observés.
Aucune étude n'a été réalisée pour vérifier la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction de Columvi.
Remarques particulières
Incompatibilités
Seule une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45% doit être utilisée pour diluer Columvi, car aucun autre diluant n'a été testé.
Lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%, Columvi est compatible avec les poches en polychlorure de vinyle (PVC), en polyéthylène (PE), en polypropylène (PP) ou en polyoléfine sans PVC pour perfusion intraveineuse. Lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,45%, Columvi est compatible avec les poches en PVC pour perfusion intraveineuse.
Aucune incompatibilité n'a été constatée avec les sets de perfusion dont les surfaces en contact avec le produit sont en polyuréthane (PUR), en PVC ou en PE et avec les filtres à membrane intégrés en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone. L'utilisation de filtres à membrane intégrés est optionnelle.
Stabilité
Columvi ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Solution diluée pour perfusion intraveineuse
Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion reconstituée prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les temps et les conditions de stockage avant l'administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et elle ne doit pas être stockée plus de 72 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C ou au maximum 24 heures à 30 °C, sauf si la solution pour perfusion a été préparée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas agiter. Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour la dilution
·Columvi ne contient pas d'agent conservateur et est destiné exclusivement à un usage unique.
·Columvi doit être dilué par un professionnel de santé dans des conditions d'asepsie avant d'être administré par voie intraveineuse.
·Avant utilisation, il convient d'inspecter visuellement le flacon de Columvi pour vérifier l'absence de particules en suspension et de coloration. Columvi est une solution incolore et limpide. Jeter le flacon si la solution est trouble ou colorée, ou contient des particules en suspension.
·Prélever de la poche de perfusion le volume nécessaire de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45% (voir Tableau 10), à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles, et jeter celui-ci.
·Prélever du flacon le volume de solution à diluer de Columvi nécessaire à la dose prévue, à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles, et le diluer dans la poche de perfusion (voir Tableau 10). Toutes quantités résiduelles dans le flacon doivent être éliminées.
·Après dilution, le médicament doit présenter une concentration finale comprise entre 0,1 mg/ml et 0,6 mg/ml.
·Pour mélanger la solution, retourner délicatement la poche de perfusion afin d'éviter la formation excessive de mousse. Ne pas agiter.
·Vérifier l'absence de particules en suspension dans la poche de perfusion et jeter celle-ci si des particules sont présentes.
·Avant de commencer la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche de perfusion doit être à température ambiante.
Tableau 10: Dilution de Columvi pour perfusion
Dose de Columvi à administrer | Taille de la poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou 0,45% | Volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45% à prélever et à jeter | Quantité de solution à diluer de Columvi à ajouter |
2,5 mg | 50 ml | 27,5 ml | 2,5 ml |
100 ml | 77,5 ml | 2,5 ml |
10 mg | 50 ml | 10 ml | 10 ml |
100 ml | 10 ml | 10 ml |
30 mg | 50 ml | 30 ml | 30 ml |
100 ml | 30 ml | 30 ml |
Élimination des médicaments non utilisés/périmés
Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec les déchets ménagers.
Les points suivants doivent être strictement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination de seringues et d'autres objets tranchants à usage médical:
·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
·Jeter toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets pointus (récipient à usage unique résistant à la perforation).
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
Numéro d’autorisation
68297 (Swissmedic).
Présentation
Flacons de 2,5 mg/2,5 ml: 1 [A]
Flacon de 10 mg/10 ml: 1 [A]
Titulaire de l’autorisation
Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
Mise à jour de l’information
Juin 2023.