▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Glofitamab ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».
Columvi®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Glofitamabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen.
Hilfsstoffe
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-methioninum, saccharum (aus gentechnisch veränderter Zuckerrübe hergestellt), polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabile.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Farblose, klare Lösung in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit:
·2,5 mg Glofitamab/2,5 ml in einer Konzentration von 1 mg/ml.
·10 mg Glofitamab/10 ml in einer Konzentration von 1 mg/ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Columvi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehreren systemischen Therapielinien, einschliesslich eines CD20-gerichteten Antikörpers und eines Anthrazyklins. Zudem müssen die Patienten einen Progress auf eine vorgängige anti-CD19-gerichtete CAR-T Zelltherapie vorweisen oder für diese Therapie nicht geeignet sein (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, ist diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
Dosierung/Anwendung
Allgemein
Columvi darf nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson, die für die Anwendung von Krebstherapien qualifiziert ist, und in einer medizinischen Einrichtung mit sofortigem Zugang zu medizinischer Unterstützung zur Behandlung schwerer Reaktionen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS) und von neurologischen Toxizitäten inklusive Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überwachung
·Patienten müssen während der Infusion der Titrations-Dosis 1 (2,5 mg an Tag 8 Zyklus 1) und in den 24 Stunden danach stationär überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Patienten, bei denen während der Titrations-Dosis 1 ein ZFS jeglichen Grades auftrat, müssen während der Infusion der Titrations-Dosis 2 (10 mg an Tag 15 Zyklus 1) und in den 24 Stunden danach stationär überwacht werden. Ein ZFS kann bei Gabe der Titrations-Dosis 2 auch bei Patienten auftreten, bei denen bei der Titrations-Dosis 1 kein ZFS aufgetreten ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Bei nachfolgenden Dosen (30 mg am Tag 1 vom Zyklus 2 oder folgende Zyklen) müssen Patienten, bei denen bei der vorgängigen Infusion ein ZFS Grad ≥2 auftrat, während der jeweils nächsten Infusion von Columvi und in den 24 Stunden danach stationär überwacht werden.
Darüber hinaus sollen Patienten während bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung von Columvi täglich auf Anzeichen und Symptome eines ZFS, sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zusätzlich sind die Patienten anzuweisen, sich in diesem Zeitraum in der Nähe eines Behandlungszentrums aufzuhalten. Eine allfällige weitergehende Überwachung erfolgt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes.
Alle Patienten sind über das Risiko, die Anzeichen und die Symptome eines ZFS zu informieren und anzuweisen, sofort die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt zu kontaktieren, wenn sie Anzeichen und Symptome eines ZFS bemerken.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Vorbehandlung mit Obinutuzumab
Alle Patienten müssen an Tag 1 von Zyklus 1 (7 Tage vor Einleitung der Behandlung mit Columvi) eine Einzeldosis von 1000 mg Obinutuzumab erhalten (siehe Tabelle 2 und «Verspätete oder ausgelassene Dosen»). Dies dient der Depletion der B-Zellen im Blutkreislauf und im lymphoiden Gewebe. Die Empfehlungen zur Vorbehandlung mit Obinutuzumab beruht auf nicht-klinischen Daten und es liegen keine Daten vor für Columvi ohne Obinutuzumab-Vorbehandlung.
Obinutuzumab ist intravenös mit 50 mg/Stunde zu infundieren. Die Infusionsrate kann alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/Stunde bis auf maximal 400 mg/Stunde gesteigert werden.
Es ist auch die vollständige Fachinformation von Obinutuzumab zu beachten.
Prämedikation und Prophylaxe-Medikation
Prophylaxe gegen das Zytokinfreisetzungssyndrom
Vor der Anwendung von Columvi sollte eine gute Hydratation der Patienten sichergestellt sein. Tabelle 1 enthält Angaben zur Prämedikation zur Reduzierung des ZFS-Risikos (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Columvi
Behandlungszyklus (Tag) | Patienten, bei denen Prämedikation erforderlich ist | Prämedikation | Anwendung |
Zyklus 1 (Tag 8, Tag 15); Zyklus 2 (Tag 1); Zyklus 3 (Tag 1) | Alle Patienten | Intravenöses Dexamethason 20 mgb | Abschluss mindestens 1 Stunde vor der Infusion von Columvi. |
Orales Paracetamol 500 mg – 1000 mg | Mindestens 30 Minuten vor der Infusion von Columvi. |
Antihistaminikuma |
Alle anschliessenden Infusionen | Alle Patienten | Orales Paracetamol 500 mg – 1000 mg | Mindestens 30 Minuten vor der Infusion von Columvi. |
Antihistaminikuma |
Patienten, bei denen nach einer vorgängigen Dosis ein ZFS aufgetreten ist | Intravenöses Dexamethason 20 mgb | Abschluss mindestens 1 Stunde vor der Infusion von Columvi. |
a Zum Beispiel 50 mg Diphenhydramin.
b Wenn Dexamethason nicht verfügbar ist, intravenös 100 mg Prednison, 100 mg Prednisolon oder 80 mg Methylprednisolon intravenös geben.
Tumorlysesyndrom-Prophylaxe
Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlysesyndroms besteht, ist vor Beginn der Anwendung von Columvi eine Prophylaxe mit Antihyperurikämika erforderlich. Darüber hinaus ist ein ausreichender Flüssigkeitsstatus sicherzustellen, und die Patienten sind soweit erforderlich zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Antivirale Prophylaxe
Vor Beginn der Anwendung von Columvi ist die Einleitung einer antiviralen Prophylaxe zu erwägen, um eine Reaktivierung von Herpesviren zu verhindern. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ist eine Cytomegalovirus-Prophylaxe zu erwägen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP)
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko vor Beginn der Anwendung von Columvi eine PJP-Prophylaxe erwägen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Empfohlene Dosierung
Die Behandlung mit Columvi beginnt mit einem Titrationsschema.
Titrationsschema von Columvi
Columvi wird nach Abschluss der Vorbehandlung mit Obinutuzumab an Tag 1 Zyklus 1 im Rahmen eines Titrationsschemas als intravenöse Infusion gegeben, bis die empfohlene Dosierung von 30 mg erreicht ist (siehe Tabelle 2). Jeder Zyklus dauert 21 Tage.
Tabelle 2: Titrationsschema von Columvi als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL
Behandlungszyklus, Taga | Columvi-Dosis | Infusionsdauer |
Zyklus 1 | Tag 1 | Obinutuzumabb |
Tag 8 | Titrationsdosis 1 2,5 mg | 4 Stundenc |
Tag 15 | Titrationsdosis 2 10 mg |
Zyklus 2 | Tag 1 | 30 mg |
Zyklus 3 bis 12 | Tag 1 | 30 mg | 2 Stundend |
a Jeder Behandlungszyklus dauert 21 Tage.
b Siehe Vorbehandlung mit Obinutuzumab oben.
c Bei Patienten, bei denen im Rahmen der vorgängigen Dosis von Columvi ein ZFS aufgetreten ist, kann die Dauer der Infusion auf bis zu 8 Stunden ausgedehnt werden (siehe Tabelle 4 und Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
d Wenn bei einer Patientin/einem Patienten im Rahmen der vorgängigen Dosis ein ZFS aufgetreten ist, sollte eine Infusionsdauer von 4 Stunden beibehalten werden.
Behandlungsdauer
Columvi sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Zyklen (inklusive Zyklus 1 des Titrationsschemas) verabreicht werden.
Verspätete oder ausgelassene Dosen
Tabelle 3: Empfehlungen zur Fortsetzung von Columvi nach verspäteter Dosierung
Letzte angewendete Dosis | Zeit seit der letzten angewendeten Dosis | Vorgehensweise bei der nächsten Dosis/den nächsten Dosena |
Obinutuzumab-Vorbehandlung (Zyklus 1 Tag 1) | ≤2 Wochen | ·Gabe der 2,5-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 8)b, dann mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
> 2 Wochen | ·Vorbehandlung mit 1'000 mg Obinutuzumab (Zyklus 1 Tag 1) wiederholen. ·Dann Gabe der 2,5-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 8)b und mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
Columvi 2,5 mg (Zyklus 1 Tag 8) | ≤2 Wochen | ·Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 15)c, dann mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
> 2 bis ≤4 Wochen | ·Gabe der 2,5-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 8)b wiederholen. ·Dann Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 15)c und mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
> 4 Wochen | ·Vorbehandlung mit 1'000 mg Obinutuzumab (Zyklus 1 Tag 1) und Gabe der 2,5-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 8)b wiederholen. ·Dann Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 15)c und mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
Columvi 10 mg (Zyklus 1 Tag 15) | ≤2 Wochen | ·Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 2 Tag 1), dann mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
> 2 bis ≤6 Wochen | ·Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 15)c wiederholen. ·Dann Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 2 Tag 1) und mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
> 6 Wochen | ·Vorbehandlung mit 1'000 mg Obinutuzumab (Zyklus 1 Tag 1), Gabe der 2,5-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 8)b und Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 1 Tag 15)c wiederholen. ·Dann Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi (Zyklus 2 Tag 1) und mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
Columvi 30 mg (ab Zyklus 2) | ≤6 Wochen | ·Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi, dann mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
> 6 Wochen | ·Das in Tabelle 2 beschriebene Zyklus-1-Regime wiederholen: Vorbehandlung mit 1'000 mg Obinutuzumab (Tag 1), 2,5-mg-Dosis von Columvi (Tag 8)b und 10-mg-Dosis von Columvi (Tag 15)c. ·Dann Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi (Tag 1 des nächsten Zyklus) und mit dem vorgesehenen Behandlungsplan fortfahren. |
a Vorbehandlung nach Tabelle 1 bei allen Patienten durchführen.
b Die Patienten sollten sich während der Infusion der 2,5-mg-Dosis und in den 24 Stunden danach im Spital befinden.
c Die Patienten sollten sich während der Infusion der 10-mg-Dosis und in den 24 Stunden danach im Spital befinden, wenn bei Gabe der letzten 2,5-mg-Dosis ein ZFS auftrat.
Eine Dosisreduktion von Columvi wird nicht empfohlen.
Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen
Behandlung eines Zytokinfreisetzungssyndroms
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom ist anhand des klinischen Bildes zu identifizieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie (beispielsweise Infektionen oder Sepsis) zu untersuchen. Bei Vermutung eines ZFS, sind die Patienten gemäss den Empfehlungen in Tabelle 4 und darüber hinaus gemäss den geltenden Praxisleitlinien zu behandeln.
Tabelle 4: ZFS-Schweregrade und Behandlungsempfehlungen
Grada | ZFS-Behandlung | Massnahmen bei der nächsten geplanten Infusion von Columvi |
Grad 1 Fieber ≥38 °C | Bei Auftreten eines ZFS während der Infusion: ·Infusion unterbrechen und Symptome behandeln ·Infusion nach Abklingen der Symptome in einer langsameren Geschwindigkeit fortsetzen ·Bei erneutem Auftreten von Symptomen die aktuelle Infusion beenden Bei Auftreten eines ZFS nach der Infusion: ·Symptome behandeln Bei Anhalten des ZFS für mehr als 48 Stunden nach der symptomatischen Behandlung: ·Das ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln | ·Vor der nächsten Infusion sollten die Symptome seit mindestens 72 Stunden abgeklungen sein* ·Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit erwägenb |
Grad 2 Fieber ≥38 °C und/oder Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert, und/oder Hypoxie, die Low-Flow-Sauerstoffc durch eine Nasenkanüle oder Blow-by erfordert | Bei Auftreten eines ZFS während der Infusion: ·Aktuelle Infusion abbrechen und Symptome behandeln ·Das ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln Bei Auftreten eines ZFS nach der Infusion: ·Symptome behandeln ·Das ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln | ·Vor der nächsten Infusion sollten die Symptome seit mindestens 72 Stunden abgeklungen sein* ·Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit erwägenb ·Bei der nächsten Infusion sollte über mindestens 24 Stunden eine stationäre Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung, Überwachung») ·Die Prämedikation, soweit angemessen, maximierend ·Bei wiederkehrendem Auftreten von ZFS Grad 2 sind Massnahmen gemäss ZFS Grad 3 zu befolgen |
Grad 3 Fieber ≥38 °C und/oder Hypotonie, welche die Gabe eines Vasopressors (mit oder ohne Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die High-Flow-Sauerstoffe durch eine Nasenkanüle, eine Gesichtsmaske, eine Hochkonzentrationsmaske (Non-Rebreather-Maske) oder eine Venturi-Maske erfordert | Bei Auftreten eines ZFS während der Infusion: ·Aktuelle Infusion abbrechen und Symptome behandeln ·Das ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln Bei Auftreten eines ZFS nach der Infusion: ·Symptome behandeln ·Das ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln | ·Vor der nächsten Infusion sollten die Symptome seit mindestens 72 Stunden abgeklungen sein* ·Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit erwägenb ·Bei der nächsten Infusion sollte über mindestens 24 Stunden eine stationäre Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung, Überwachung») ·Die Prämedikation, soweit angemessen, maximierend ·Bei Auftreten eines ZFS Grad ≥3 bei einer anschliessenden Infusion die Infusion sofort beenden und Columvi dauerhaft absetzen |
Grad 4 Fieber ≥38 °C und/oder Hypotonie, welche die Gabe mehrerer Vasopressoren (ausser Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Sauerstoffzufuhr unter Überdruck erfordert (z.B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) | Bei Auftreten eines ZFS während oder nach einer Infusion: ·Columvi dauerhaft absetzen und die Symptome behandeln ·Das ZFS gemäss den geltenden Praxisleitlinien behandeln |
a Einstufungskriterien nach den Konsensempfehlungen der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
b Die Dauer der Infusion kann auf bis zu 8 Stunden verlängert werden, sofern dies in dem jeweiligen Zyklus geeignet ist (siehe Tabelle 2).
c Low-Flow-Sauerstoff ist definiert als Zufuhr von < 6 l Sauerstoff/Minute.
d Siehe Tabelle 1 für zusätzliche Informationen.
e High-Flow-Sauerstoff ist definiert als Zufuhr von ≥6 l Sauerstoff/Minute.
* Siehe Tabelle 3 (Empfehlungen zur Fortsetzung von Columvi nach verspäteter Dosierung).
Neurologische Toxizitäten und ICANS
Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschliesslich ICANS, müssen ausgehend von der Art und Schwere der Neurotoxizität eine neurologische Untersuchung und ein Aussetzen der Anwendung von Columvi in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische Symptome müssen ausgeschlossen werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten sind eine intensivmedizinische Versorgung und eine unterstützende Behandlung erforderlich (siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen - Neurologische Ereignisse»). Die Empfehlungen gemäss Tabelle 5 sind bezüglich den zu treffenden Massnahmen zu berücksichtigen.
Tabelle 5: Empfehlungen zur Behandlung neurologischer Ereignisse (einschliesslich ICANS)
Unerwünschte Wirkung | Schwere1, 2 | Massnahmen |
Neurologische Nebenwirkung1 (einschliesslich ICANS2) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») | Grad 1 | ·Behandlung mit Columvi fortsetzen und die Symptome der neurologischen Nebenwirkung überwachen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln. |
Grad 2 | ·Behandlung mit Columvi aussetzen, bis Symptome der neurologischen Nebenwirkung bis auf Grad 1 oder Ausgangszustand zurückgegangen sind.3, 4 ·Supportive Therapiemassnahmen durchführen und neurologische Beurteilung erwägen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln. |
Grad 3 | ·Behandlung mit Columvi aussetzen, bis Symptome der neurologischen Nebenwirkung für eine Dauer von mindestens 7 Tagen bis auf Grad 1 oder den Ausgangszustand zurückgegangen sind.4, 5 ·Bei neurologischen Nebenwirkungen Grad 3, die länger als 7 Tage bestehen bleiben, ein dauerhaftes Absetzen von Columvi erwägen. ·Im Falle eines Wiederauftretens Columvi dauerhaft absetzen. ·Supportive Therapiemassnahmen durchführen und neurologische Beurteilung erwägen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln. |
Grad 4 | ·Columvi dauerhaft absetzen. ·Supportive Therapiemassnahmen durchführen, gegebenenfalls mit intensivmedizinischer Versorgung, und neurologische Beurteilung erwägen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln. |
1 Basierend auf den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03.
2 Basierend auf dem ICANS-Einstufungssystem gemäss ASTCT 2019.
3 Die Art der neurologischen Nebenwirkung berücksichtigen, bevor die Entscheidung getroffen wird, Columvi auszusetzen.
4 Siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bezüglich der Fortsetzung der Behandlung mit Columvi nach Verspätung der Dosierung.
5 Vor der Fortsetzung der Behandlung mit Columvi das Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilen.
Andere unerwünschte Wirkungen
Tabelle 6: Empfehlungen zur Behandlung anderer unerwünschter Wirkungen (einschliesslich ICANS)
Unerwünschte Wirkung1 | Schwere1 | Massnahmen |
Infektionen [siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] | Grad 1 – 4 | ·Columvi bei Patienten mit aktiver Infektion aussetzen, bis die Infektion abgeklungen ist.2 ·Bei Grad 4 ein dauerhaftes Absetzen von Columvi erwägen. |
Hyperprogression (Tumor-Flare-Reaktion) [siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] | Grad 1 | ·Auf Anzeichen und Symptome einer Kompression oder Obstruktion aufgrund eines Raumforderungseffekts als Folge der Hyperprogression überwachen. |
Grad 2 – 4 | ·Auf Anzeichen und Symptome einer Kompression oder Obstruktion aufgrund eines Raumforderungseffekts als Folge der Hyperprogression überwachen und eine geeignete Behandlung mit einem Antihistaminikum und Kortikosteroiden einleiten. ·Columvi aussetzen, bis die Hyperprogression abgeklungen ist.2 |
Neutropenie | Absolute Neutrophilenzahl unter 0,5 × 109/l | ·Columvi aussetzen, bis die absolute Neutrophilenzahl mindestens 0,5 × 109/l beträgt.2 |
Thrombozytopenie | Thrombozytenzahl unter 50 × 109/l | ·Columvi aussetzen, bis die Thrombozytenzahl mindestens 50 × 109/l beträgt.2 |
Sonstige unerwünschte Wirkungen [siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»] | Grad 3 oder höher | ·Columvi bis zum Abklingen der Toxizität bis auf Grad 1 oder Baseline aussetzen.2 |
1 Basierend auf den NCI CTCAE, Version 4.03.
2 Siehe Tabelle 3 (Empfehlungen zur Fortsetzung von Columvi nach verspäteter Dosierung).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > Obergrenze des Normalbereichs [ULN] bis ≤1,5 × ULN oder Aspartattransaminase [AST] > ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sind mit Columvi keine speziellen Studien bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung durchgeführt worden (siehe die Abschnitte «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik, Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 bis < 90 ml/min) ist keine Anpassung der Dosis von Columvi erforderlich. Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion sind keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Columvi durchgeführt worden (siehe die Abschnitte «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik, Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von Columvi zwischen Patienten ≥65 Jahren und solchen unter 65 Jahren festgestellt. Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Anpassung der Dosis von Columvi erforderlich (siehe die Abschnitte «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik, Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Columvi bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Vorbereitung und Anwendung von Columvi
Vorbereitung
Columvi muss vor der intravenösen Gabe von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
Anwendung
·Columvi ist als intravenöse Infusion über einen separaten Infusionsschlauch zu verabreichen.
·Columvi darf nicht als schnelle i.v. Injektion oder Bolus gegeben werden.
·Columvi darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Kontraindikationen
Columvi ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Glofitamab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Allgemein
Es sind ebenfalls die Obinutuzumab-spezifischen Warnhinweise in der Fachinformation für Obinutuzumab zu beachten.
Zytokinfreisetzungssyndrom
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi kann ein ZFS, einschliesslich lebensbedrohlich oder tödlich verlaufender Reaktionen, auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Das ZFS äusserte sich am häufigsten durch Pyrexie, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost und Hypoxie. Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch unter Umständen nicht von einem ZFS zu unterscheiden.
In der Studie NP30179 trat bei 67,6 % der Patienten ein ZFS jeglichen Grades (ASTCT-Kriterien) auf. 4,1 % der Patienten entwickelten ein ZFS Grad 3 oder 4 (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen, Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»). Bei 32,4 % der Patienten trat ein rezidivierendes ZFS auf.
Ein ZFS jeglichen Grades trat bei 54,5 % der Patienten nach Erhalt der 2,5-mg-Dosis von Columvi an Zyklus 1 Tag 8 auf, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten (gerechnet ab dem Start der Infusion) 12,6 Stunden (Bereich: 5,2 bis 50,8 Stunden) betrug, bei 33,3 % der Patienten nach Erhalt der 10-mg-Dosis an Zyklus 1 Tag 15, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 26,8 Stunden (Bereich: 6,7 bis 125,0 Stunden) betrug, und bei 26,8 % der Patienten nach Erhalt der 30-mg-Dosis an Zyklus 2 Tag 1, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 28,2 Stunden (Bereich: 15,0 bis 44,2 Stunden) betrug. Bei 0,9 % der Patienten wurde in Zyklus 3 und bei 2 % der Patienten nach Zyklus 3 ein ZFS berichtet.
Um das Risiko für das Auftreten eines ZFS zu verringern, ist die Behandlung gemäss dem Titrationsschema für Columvi zu initiieren (siehe Tabelle 2 in Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Nichteinhaltung der empfohlenen Dosierung bzw. des Dosierungsschemas zu Therapiebeginn oder Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann es zu einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen aufgrund des Wirkmechanismus kommen. Die Patienten sollten vor dem Erhalt von Columvi eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika und ausreichend Flüssigkeit erhalten (siehe Tabelle 1 in Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ZFS zu überwachen (siehe Empfehlungen zur Überwachung in Rubrik «Dosierung/Anwendung».
Die Patienten sind von der verordnenden Ärztin/dem verordnenden Arzt dazu anzuhalten, sich sofort an eine Ärztin oder an einen Arzt zu wenden, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ZFS auftreten. Bei den ersten Anzeichen eines ZFS ist der Patient sofort hinsichtlich einer Spitaleinweisung zu beurteilen. Das ZFS ist gemäss den geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Je nach Schwere des ZFS sind von ärztlicher Seite aus supportive Therapiemassnahmen (dazu kann auch Intensivpflege im Falle eines schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen ZFS zählen) zu ergreifen, oder die Gabe von Columvi ist vorübergehend oder dauerhaft zu beenden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» Tabelle 4).
Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie (beispielsweise Infektionen oder Sepsis) zu untersuchen. Bei therapierefraktärem ZFS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschliesslich hämophagozytischer Lymphohistiozytose oder Kapillarlecksyndrom.
Die Behandlung des ZFS sollte auf der Grundlage des klinischen Bildes bei der betroffenen Patientin/dem betroffenen Patienten und nach den Empfehlungen zur Behandlung eines ZFS in Tabelle 4 erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Neurologische Ereignisse
Columvi kann schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Nebenwirkungen verursachen, einschliesslich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS). Neurologische Nebenwirkungen ≥Grad 3 traten bei 2,1 % der 145 mit Columvi behandelten Patienten auf. ICANS jeglischen Grades wurden bei 4,8 % der Patienten beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine gleichzeitige Behandlung mit Columvi und anderen Arzneimitteln, die Schwindel oder einen veränderten Bewusstseinszustand verursachen können, kann das Risiko einer neurologischen Nebenwirkung erhöhen.
Die Patienten sollten während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Neurotoxizität überwacht werden. Bei den ersten Anzeichen einer Neurotoxizität (einschliesslich ICANS) ist der Patient unverzüglich zu untersuchen, eventuell sollte eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden und je nach Schweregrad sollten supportive Therapiemassnahmen erfolgen. Je nach Schweregrad ist Columvi vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen, und es sind die Empfehlungen zur Behandlung einzuhalten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Schwerwiegende Infektionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi sind schwerwiegende Infektionen (zum Beispiel Sepsis und Pneumonie) inklusive Infektionen mit tödlichem Verlauf aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Columvi darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendet werden. Die Patienten sind vor und während der Behandlung mit Columvi hinsichtlich des Auftretens möglicher Bakterien-, Pilz- und neuer oder reaktivierter Virusinfektionen zu überwachen und entsprechend zu behandeln (siehe Tabelle 6, Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer febrilen Neutropenie während der Behandlung mit Columvi vor. Patienten mit febriler Neutropenie sind im Hinblick auf eine Infektion zu untersuchen und umgehend zu behandeln.
Zytopenie
Columvi kann eine schwerwiegende oder schwere Zytopenie verursachen, einschliesslich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der Behandlung mit Columvi sind durchgängig die Blutwerte zu überwachen. Je nach Schweregrad der Zytopenie ist Columvi vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann es zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kommen, was zu einem fulminanten Verlauf der Hepatitis und zu Leberversagen, mitunter bis hin zum Tod, führen kann. Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten auf klinische Symptome überwacht werden, die Anzeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, und während der Behandlung mit Columvi und für mindestens sechs Monate nach Abschluss der Behandlung sind Labortests durchzuführen.
Hyperprogression
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi wurde über das Auftreten einer Hyperprogression (Tumor-Flare-Reaktion) berichtet, die sich durch lokalisierte Schmerzen und Schwellungen äusserte (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Dem Wirkmechanismus von Columvi entsprechend ist eine Hyperprogression wahrscheinlich auf das Einwandern von T-Zellen in die Tumorläsionen nach Gabe von Columvi zurückzuführen.
Bei Patienten mit grossvolumigem Tumor in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs besteht ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung und Morbidität durch den Masse-Effekt infolge von Hyperprogression. Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi werden eine Überwachung und Beurteilung hinsichtlich einer Hyperprogression an kritischen anatomischen Stellen und eine Behandlung wie klinisch indiziert empfohlen.
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi wurde über das Auftreten eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit hoher Tumorlast, schnell wachsenden Tumoren, Nierenfunktionsstörung oder Dehydrierung besteht ein höheres TLS-Risiko.
Risikopatienten sollten durch entsprechende klinische Tests und Labortests engmaschig hinsichtlich des Elektrolytstatus, des Hydratationsstatus und der Nierenfunktion überwacht werden. Vor der Infusion von Columvi sollten geeignete prophylaktische Massnahmen mit Antihyperurikämika (z.B. Allopurinol oder Rasburicase) und einer angemessenen Hydratation in Betracht gezogen werden.
Die Behandlung eines TLS kann eine intensive Hydratation, die Korrektur von Elektrolytanomalien, eine antihyperurikämische Therapie und unterstützende Massnahmen beinhalten.
Hepatotoxizität
Columvi kann Hepatotoxizität mit möglicherweise tödlichem Verlauf verursachen.
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi wurde über erhöhte Leberenzyme berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zu Beginn und während der Behandlung sind, falls klinisch indiziert, die Leberenzyme und das Bilirubin zu überwachen. Bei der Behandlung entsprechend den vor Ort üblichen Protokollen/Leitlinien vorgehen. Je nach Schwere ist Columvi vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Immunisierung
Lebendimpfstoffe und/oder Lebend-attenuierte Impfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Columvi angewendet werden. Es sind keine Studien bei Patienten nach kürzlichem Erhalt von Lebendimpfstoffen durchgeführt worden.
Interaktionen
Es wurden keine klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
Die initiale Freisetzung von Zytokinen in Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit Columvi könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko von Arzneimittelinteraktionen besteht während eines Zeitraums von einer Woche nach jeder der ersten 2 Dosen von Columvi (d.h. Zyklus 1, Tag 8 und Tag 15) bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, insbesondere solche mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Warfarin, Cyclosporin). Bei der Einleitung einer Therapie mit Columvi bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit geringer therapeutischer Breite behandelt werden, sollte eine engmaschige Überwachung in Betracht gezogen werden.
Schwangerschaft, Stillzeit
Empfängnisverhütung
Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 2 Monate lang nach der letzten Dosis von Columvi eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Columvi bei Schwangeren vor. Es liegen keine tierexperimentellen Untersuchungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor. Glofitamab ist ein Immunglobulin G (IgG). IgG passiert bekanntlich die Plazenta. Aufgrund seines Wirkmechanismus verursacht Glofitamab bei der Anwendung bei Schwangeren wahrscheinlich eine fetale B-Zell-Depletion.
Glofitamab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
Schwangere Frauen, die Columvi erhalten, sollten auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Patientinnen ist anzuraten, sich im Falle einer Schwangerschaft an die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt zu wenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Glofitamab in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Glofitamab auf die Milchbildung oder seinem Vorhandensein in der menschlichen Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliche Muttermilch menschliches IgG enthält. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Glofitamab zu unterbrechen. Das Potential einer Absorption von Glofitamab und das Potential unerwünschter Wirkungen beim Säugling sind nicht bekannt. Frauen sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Columvi und in den 2 Monaten nach der letzten Dosis von Columvi nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glofitamab auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von Glofitamab auf die männliche oder weibliche Fertilität wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, bei denen ein ZFS oder neurologische unerwünschte Wirkungen wie Zittern, Schwindel, Insomnie, schwere Neurotoxizität oder andere Nebenwirkungen, die das Bewusstsein beeinträchtigen, auftreten, sollte eine entsprechende Abklärung stattfinden, insbesondere gegebenenfalls einer neurologischen Untersuchung. Diese Patienten sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei 145 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, einschliesslich eines DLBCL im Zusammenhang mit einem follikulären Lymphom, High-Grade B-Zell-Lymphom (HGBCL) und PMBCL, identifiziert, die mindestens zwei vorgängige systemische Therapien erhalten hatten und in Studie NP30179, einer offenen multi-zentrischen klinischen Studie, eine Columvi-Monotherapie erhielten. Es wurden im Median 5 (Bereich: 1 bis 13) Zyklen mit Columvi angewendet, wobei 38,6 % der Patienten mindestens 8 Zyklen und 29,7 % alle 12 Zyklen der Columvi-Behandlung erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) bei den 145 Patienten waren Zytokinfreisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie sowie Hautausschlag. Zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) zählten Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS) (22,1 %, basierend auf dem ASTCT-Einstufungssystem), Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), Hyperprogression (3,4 %) und CO-VID-19-Pneumonie (2,8 %). Bei acht der 145 Patienten (5,5 %) wurde die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen. Unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als einem Patienten zum Absetzen von Columvi führten, waren COVID-19 (1,3 %), Delirium (1,4 %) und Neutropenie (1,4 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade basieren auf gepoolten Daten von Patienten aus der Studie NP30179 (n = 469), in denen Columvi als Monotherapie angewendet wurde.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000)
Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Columvi
| Columvi
N = 469+ |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Sehr häufig | Virale Infektionena (alle Grade 11,0 %, Grad 3-4 3,4 %) |
Häufig | Infektionen der oberen Atemwegeb (alle Grade 8,1 %, Grad 3-4 0,6 %), Pneumonie (alle Grade 4,9 %, Grad 3-4 2,3 %), Harnwegsinfektc (alle Grade 3,6 %, Grad 3-4 0,9 %), Infektionen der unteren Atemweged (alle Grade 3,4 %, Grad 3-4 0,9 %), bakterielle Infektionene+ (alle Grade 6,2 %, Grad 3-4 1,4 %), Sepsisf+ (alle Grade 4,1 %, Grad 3-4 2,8 %), Pilzinfektioneng (alle Grade 1,4 %, Grad 3-4 0 %) |
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
Sehr häufig | Hyperprogression (Tumor-Flare-Reaktion)+ (alle Grade 11,7 %, Grad 3-4 2,8 %) |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig | Lymphozytenzahl verringert (alle Grade 90,2 %, Grad 3-4 83,2 %), Leukozyten verringert (alle Grade 71,0 %, Grad 3-4 18,5 %), Neutrophile verringert (alle Grade 57,8 %, Grad 3-4 30,9 %), Neutropenieh+ (alle Grade 40,0 %, Grad 3-4 29,0 %), Anämiei+ (alle Grade 30,3 %, Grad 3-4 8,5 %), Thrombozytopeniej+ (alle Grade 24,1 %, Grad 3-4 7,9 %) |
Häufig | Lymphopeniek+ (alle Grade 4,8 %, Grad 3-4 4,8 %), febrile Neutropeniel+ (alle Grade 3,4 %, Grad 3-4 3,4 %) |
Erkrankungen des Immunsystems |
Sehr häufig | Zytokinfreisetzungssyndromm+ (alle Grade 64 %, Grad 3-4 5,1 %) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Sehr häufig | Hyperurikämie (alle Grade 22,6 %, Grad 3-4 22,6 %), Hyperglykämie (alle Grade 14,2 %, Grad 3-4 14,2 %), Hypomagnesämie+ (alle Grade 15,2 %, Grad 3-4 0 %), Hypophosphatämie (alle Grade 18,6 %, Grad 3-4 6,2 %), Hypokaliämie (alle Grade 11,1 %, Grad 3-4 1,3 %), Hypokalzämie+ (alle Grade 10,3 %, Grad 3-4 0,7 %) |
Häufig | Hyponatriämie+ (alle Grade 8,3 %, Grad 3-4 1,4 %), Tumorlysesyndrom (alle Grade 2,1 %, Grad 3-4 2,1 %) |
Psychiatrische Erkrankungen |
Häufig | Verwirrtheit (alle Grade 1,7 %, Grad 3-4 0 %) |
Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr häufig | Kopfschmerz (alle Grade 11,7 %, Grad 3-4 0 %) |
Häufig | Somnolenz (alle Grade 1,4 %, Grad 3-4 0,7 %), Tremor (alle Grade 1,4 %, Grad 3-4 0 %) |
Gelegentlich | Myelitisn |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig | Durchfall (alle Grade 15,6 %, Grad 3-4 0,4 %), Obstipation (alle Grade 14,5 %, Grad 3-4 0 %), Übelkeit (alle Grade 13,2 %, Grad 3-4 0 %) |
Häufig | Erbrechen (alle Grade 5,8 %, Grad 3-4 0 %), Gastrointestinale Hämorrhagieo (alle Grade 2,8 %, Grad 3-4 2,8 %) |
Leber- und Gallenerkrankungen |
Sehr häufig | Alaninaminotransferase erhöht (alle Grade 10,0 %, Grad 3-4 2,8 %) |
Häufig | Aspartataminotransferase erhöht (alle Grade 8,5 %, Grad 3-4 2,8 %), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (alle Grade 9,0 %, Grad 3-4 1,4 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (alle Grade 7,5 %, Grad 3-4 2,8 %), Bilirubin im Blut erhöht (alle Grade 4,1 %, Grad 3-4 0,9 %), Leberenzyme erhöht*** (alle Grade 1,4 %, Grad 3-4 1,4 %) |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
Sehr häufig | Hautausschlagp (alle Grade 20,0 %, Grad 3-4 1,4 %) |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr häufig | Pyrexie (alle Grade 23,5 %, Grad 3-4 0,2 %) |
* Die berichteten Reaktionen vom Grad 5 waren Sepsis (1,3 %), COVID-19-Pneumonie (1,9 %) und COVID-19 (1,9 %).
+ Die Tabelle mit den unerwünschten Wirkungen stellt die höchste Häufigkeit in gepoolten Daten mit N = 469 (alle Patienten, die Columvi als Monotherapie in Studie NP30179 erhielten) und gepoolten Daten mit N = 145 (Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL in Studie NP30179) dar.
a Einschliesslich COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Herpes zoster, Influenza und ophthalmischer Herpes zoster.
b Einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, chronische Sinusitis und Rhinitis.
c Einschliesslich Harnwegsinfektion und Escherichia-bedingte Harnwegsinfektion.
d Einschliesslich Infektion der unteren Atemwege und Bronchitis.
e Einschliesslich Infektion in Verbindung mit einer vaskulären Vorrichtung, bakterielle Infektion, Campylobacter-Infektion, bakterielle Gallenwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Clostridium difficile-Infektion, Escherichia-bedingte Infektion und Peritonitis.
f Einschliesslich Sepsis und septischer Schock.
g Einschliesslich ösophageale Candidose und orale Candidose.
h Einschliesslich Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.
i Einschliesslich Anämie und verringertes Hämoglobin.
j Einschliesslich Thrombozytopenie und verringerte Thrombozytenzahl.
k Einschliesslich Lymphopenie und verringerte Lymphozytenzahl.
l Einschliesslich febrile Neutropenie und neutropenische Infektion.
m Basierend auf einer Gradeinstufung nach den ASTCT-Konsensempfehlungen.
n Gleichzeitig mit einem ZFS auftretende Myelitis.
o Einschliesslich gastrointestinaler Hämorrhagie, Dickdarm-Hämorrhagie und Magenblutung.
p Einschliesslich Hautausschlag, juckender Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythem, palmares Erythem, Pruritus und erythematöser Hautausschlag.
*** Leberenzyme erhöht; beinhaltet unspezifische Erhöhung der Transaminasenwerte.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Zytokinfreisetzungssyndrom
In der Studie NP30179 (n = 145) trat bei 67,6 % (98/145) der Patienten ein ZFS jeglichen Grades (nach ASTCT-Kriterien) auf. Bei 50,3 % der Patienten war das ZFS vom Grad 1, bei 13,1 % vom Grad 2, bei 2,8 % vom Grad 3 und bei 1,4 % vom Grad 4. Bei allen Patienten, ausser bei einem, war das ZFS reversibel. Ein Patient beendete die Behandlung mit Columvi aufgrund des ZFS.
Bei den Patienten mit ZFS äusserte sich dieses üblicherweise mit Pyrexie (99,0 %), Tachykardie (25,5 %), Hypotonie (23,5 %), Schüttelfrost (14,3 %) und Hypoxie (12,2 %). Mit einem ZFS im Zusammenhang stehende Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren Hypotonie (3,1 %), Hypoxie (3,1 %), Pyrexie (2,0 %) und Tachykardie (2,0 %).
Ein ZFS Grad ≥2 trat bei 12,4 % der Patienten nach der ersten Dosis von Columvi (2,5 mg) auf, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 9,7 Stunden (Bereich: 5,2 bis 19,1 Stunden) und die mediane Dauer 50,4 Stunden (Bereich: 6,5 bis 316,7 Stunden) betrugen. Nach Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi an Zyklus 1 Tag 15 ging die Inzidenz eines ZFS Grad ≥2 bei den Patienten auf 5,2 % zurück, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 26,2 Stunden (Bereich: 6,7 bis 144,2 Stunden) und die mediane Dauer 30,9 Stunden (Bereich: 3,7 bis 227,2 Stunden) betrugen. Bei einem Patienten (0,8 %) trat nach Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi an Zyklus 2 Tag 1 ein ZFS Grad ≥2 auf, wobei der Zeitraum bis zum Auftreten 15,0 Stunden und die Dauer 44,8 Stunden betrugen. Nach Zyklus 2 liegen keine Berichte über ein ZFS Grad ≥2 vor.
Hospitalisierungen aufgrund eines ZFS nach Erhalt von Columvi waren bei 22,1 % der Patienten erforderlich, wobei die mediane Dauer der Hospitalisierung mit 4 Tagen (Bereich: 2 bis 15 Tage) angegeben wurde.
Neurotoxizität
Die häufigsten neurologischen Nebenwirkungen jeglichen Grades bei 145 mit Columvi behandelten Patienten waren Kopfschmerz (10,3 %), periphere Neuropathie (7,6 %), Schwindel oder Drehschwindel (6,9 %) und Veränderungen des mentalen Status (4,8 %, einschliesslich Verwirrtheit, kognitiver Störung, Orientierungslosigkeit, Somnolenz und Delirium). Bei 2,1 % der Patienten traten unerwünschte neurologische Wirkungen vom Grad 3 oder höher auf und schlossen Somnolenz, Delirium und Myelitis ein. Bei 4,8 % der Patienten traten Fälle eines ICANS jeglichen Grades auf. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten neurologischer Ereignisse betrug 12 Tage (Bereich: 1–181 Tage), die mediane Dauer der Ereignisse betrug 2 Tage (Bereich: 1–114 Tage).
Schwerwiegende Infektionen
In der Studie NP30179 wurden bei 15,9 % (23/145) der Patienten schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥2 % der Patienten berichtet wurden, waren Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) und COVID-19-Pneumonie (2,8 %). 4,8 % der Patienten verstarben im Zusammenhang mit einer Infektion (infolge von Sepsis, COVID-19-Pneumonie und COVID-19). Vier Patienten (2,8 %) entwickelten begleitend zu einer Neutropenie Grad 3−4 eine schwerwiegende Infektion.
Zytopenien
Bei 29,0 % (42/145) der Patienten wurde über eine schwere Neutropenie (Grad 3−4) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Neutropenie-Ereignisses betrug 29 Tage (Bereich: 1 bis 203 Tage). Bei 11,7 % der Patienten hielt die Neutropenie länger als 30 Tage an. Die meisten Patienten mit Neutropenie (79,3 %) wurden mit G-CSF behandelt. Eine febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten berichtet. Bei 7,6 % der Patienten wurde über eine Anämie Grad 3–4 berichtet und bei 5,5 % der Patienten über eine Thrombozytopenie Grad 3-4 (einschliesslich verringerter Thrombozytenzahlen).
Hyperprogression
Eine Hyperprogression wurde bei 11,7 % der Patienten berichtet, wobei bei 4,8 % eine Hyperprogression Grad 2 und bei 2,8 % der Patienten eine Hyperprogression Grad 3 vorlag. Die Hyperprogression betraf Lymphknoten in Kopf und Hals unter Auftreten von Schmerzen und Lymphknoten im Brustkorb mit Atemnotsymptomen aufgrund der Entwicklung eines Pleuraergusses. Die meisten Ereignisse einer Hyperprogression (16/17) traten in Zyklus 1 auf, und nach Zyklus 2 gab es keine Meldungen einer Hyperprogression mehr. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperprogression jeglichen Grades betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 16 Tage) und die mediane Dauer betrug 3,5 Tage (Bereich: 1 bis 35 Tage). Kein Patient beendete die Behandlung mit Columvi aufgrund einer Hyperprogression.
Tumorlysesyndrom
Ein TLS wurde bei 2 von 145 Patienten (1,4 %) berichtet und war in beiden Fällen vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des TLS betrug 2 Tage und die mediane Dauer betrug 4 Tage (Bereich: 3 bis 5 Tage).
Hepatotoxizität
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi wurde über einen Anstieg der Leberenzyme berichtet, einschliesslich der folgenden unerwünschten Wirkungen: Alaninaminotransferase (ALT) erhöht (9,0 %), Aspartataminotransferase (AST) erhöht (8,3 %), Bilirubin im Blut erhöht (4,1 %) und Leberenzym erhöht (1,4 %).
Von 145 Patienten wiesen 10 (6,9 %) eine Erhöhung der ALT, der AST oder des Gesamtbilirubins Grad ≥2 auf (Grad 2: 4 Patienten und Grad 3: 6 Patienten). Die mediane Zeit bis zum Auftreten ab der ersten Glofitamab-Dosis betrug 10,0 Tage (Bereich: 1,0 – 92,0 Tage), die mediane Dauer betrug 9,0 Tage (Bereich: 5,0 – 43,0 Tage). Keiner der Patienten erfüllte alle Kriterien gemäss «Hy's Law» für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
Immunogenität
Der Nachweis einer Immunreaktion hängt in hohem Mass von der Sensitivität und Spezifität des jeweils verwendeten Tests, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, der Anwendung von Begleitmedikamenten und der vorliegenden Grunderkrankung ab. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Glofitamab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität.
Die meisten Patienten (94,6 %, n = 418), die in der Studie NP30179 eine Monotherapie mit Glofitamab erhielten, waren zur Baseline negativ auf Anti-Drug-Antikörper (ADAs) und blieben auch während der Behandlung mit Columvi negativ. Zwei Patienten (0,5 %) waren zur Baseline negativ auf ADAs und wurden während der Behandlung positiv auf ADAs. Drei Patienten (0,7 %) waren zur Baseline und auch zu mindestens einem Zeitpunkt nach Beginn der Dosisgabe ADA-positiv. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Patienten mit Antikörpern gegen Glofitamab lassen sich keine Schlüsse bezüglich möglicher Auswirkungen einer Immunogenität auf die Wirksamkeit oder Sicherheit ziehen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Columvi in klinischen Studien vor.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
Noch nicht bekannt.
Wirkungsmechanismus
Glofitamab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper, der bivalent (mit hoher Avidität) an das auf der Oberfläche von B-Zellen exprimierte CD20 und monovalent an das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimierte CD3 im T-Zell-Rezeptor(TCR)-Komplex bindet. Durch die gleichzeitige Bindung an CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen vermittelt Glofitamab die Bildung einer immunologischen Synapse mit anschliessender starker Aktivierung und Proliferation von T-Zellen, Ausschüttung von Zytokinen und Freisetzung zytolytischer Proteine, die zur Lyse von CD20-exprimierenden B-Zellen führen.
Pharmakodynamik
Anzahl der zirkulierenden B-Zellen
In der Studie NP30179 waren 84 % (84/100) der Patienten bereits vor der Vorbehandlung mit Obinutuzumab B-Zell-depletiert (< 70 Zellen/µl). Die B-Zell-Depletion stieg nach der Obinutuzumab-Vorbehandlung vor Beginn der Columvi-Behandlung auf 100 % (94/94) und blieb während der Columvi-Behandlung niedrig.
Zytokinkonzentrationen
Bei der Messung der Plasmakonzentration von Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α und IFN-γ) wurde bei Dosen von 0,045 mg und mehr ein vorübergehender Anstieg der Zytokine beobachtet. Nach Gabe der empfohlenen Dosierung von Columvi wurde der höchste Anstieg der Zytokine im Allgemeinen innerhalb von 6 Stunden nach der ersten 2,5-mg-Dosis Glofitamab an Zyklus 1 Tag 8 festgestellt. Die erhöhten Zytokinspiegel kehrten im Allgemeinen innerhalb von 48 Stunden nach der ersten 30-mg-Dosis an Zyklus 2 Tag 1 auf den Baseline-Wert zurück.
Auswirkungen auf das QT/QTc-Intervall und auf die kardiale Elektrophysiologie
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab auf das QT/QTc-Intervall und auf die kardiale Elektrophysiologie zu untersuchen.
In der Studie NP30179 hatten 16/145 Patienten, die Glofitamab erhielten, einen QTc-Post-Baseline-Wert von > 450 ms. Einer dieser Fälle wurde vom Prüfarzt als klinisch bedeutsam eingestuft. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer QTc-Verlängerung ab.
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL
Die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Columvi wurde in Studie NP30179, einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie mit mehreren Kohorten, bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach mindestens zwei systemischen Vortherapien untersucht. Von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorgängiger Transplantation allogener hämatopoietischer Stammzellen, vorgängigem oder aktivem Lymphom im zentralen Nervensystem, ECOG-Leistungsstatus ≥2, einer Kreatininclearance (CrCL) < 50 ml/min oder hepatischen Transaminasen > 3 × ULN.
Die Patienten erhielten an Zyklus 1 Tag 1 vor der Columvi-Behandlung einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab. Nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab erhielten die Patienten im Rahmen des Titrationsschemas 2,5 mg Columvi an Zyklus 1 Tag 8, 10 mg Columvi an Zyklus 1 Tag 15 und 30 mg Columvi an Zyklus 2 Tag 1. Danach folgte an Tag 1 der Zyklen 3 bis 12 jeweils die Gabe von 30 mg Columvi. Die Patienten erhielten eine Prämedikation bestehend aus einem Antipyretikum, einem Antihistaminikum und einem Glukokortikoid (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Jeder Zyklus dauerte 21 Tage.
Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen der Behandlung mit Columvi (Bereich: 1 bis 13 Zyklen).
Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren ausgewogen: medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 21 bis 90 Jahre); 65,2 % männliche Patienten; 76,8 % Weisse, 4,5 % Asiaten und 1,9 % Schwarze oder Afroamerikaner; 5,8 % Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; und ECOG-Leistungsstatus 0 (44,5 %) oder 1 (54,2 %). Die meisten Patienten (71,0 %) hatten ein nicht näher bezeichnetes DLBCL, 18,7 % hatten ein DLBCL nach Transformation ausgehend von einem follikulären Lymphom, 6,5 % hatten ein HGBCL und 3,9 % hatten ein PMBCL. Die mediane Anzahl vorgängiger Therapien betrug 3 (Bereich: 2 bis 7), wobei 39,4 % der Patienten 2 Vortherapien und 60,6 % 3 oder mehr Vortherapien erhalten hatten. Alle Patienten hatten vorgängig eine Chemotherapie und eine Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten. 33,5 % der Patienten hatten vorgängig eine CAR T-Zelltherapie erhalten, und 18,1 % der Patienten hatten bereits eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Bei den meisten Patienten (89,7 %) war die Erkrankung refraktär, 58,7 % der Patienten hatten eine primär refraktäre Erkrankung, 84,5 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten Vortherapie, und 88,5 % der Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, waren refraktär gegenüber der CAR-T-Zelltherapie.
Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 13,4 Monate (Bereich: 0 bis 28 Monate). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung ab dem Datum des ersten Ansprechens per Beurteilung durch das unabhängige Überprüfungsgremium (IRC) betrug 12,0 Monate (Bereich: 0 bis 27 Monate).
Der primäre Outcome-Indikator für die Wirksamkeit war die Rate der kompletten Remission (CR) per Beurteilung durch das IRC anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die sekundären Outcome-Indikatoren für die Wirksamkeit waren Gesamtremissionsrate (Overall Response Rate, ORR), die Remissionsdauer (Duration of Response, DOR), die Dauer der kompletten Remission (Duration Of Complete Response, DOCR), die Zeit bis zur ersten Remission (Time to First Response, TFOR), die Zeit bis zur ersten kompletten Remission (Time to First Complete Response, TFCR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS) gemäss Beurteilung durch das IRC.
Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die mindestens eine Dosis Columvi erhielten und vorgängig bereits eine CAR T-Zell-Therapie erhalten hatten (n = 47), sind in Tabelle 8 und 9 zusammengefasst. Die mediane TFCR betrug 48 Tage (95 %-KI: 41 bis 105 Tage). Die mediane TFOR (komplette oder partielle Remission) betrug 42 Tage (95 %-KI: 41 bis 43 Tage). Die geschätzte mediane Nachbeobachtung hinsichtlich der DOR bei Respondern betrug 7,3 Monate.
Tabelle 8: Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Columvi, die vorgängig eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten
Wirksamkeitsendpunkte | Columvi N = 47 |
Vollständiges Ansprechen (CR) |
Patienten mit CR, n (%) | 19 (40,4) |
95 %-KI | [26,37; 55,73] |
Gesamtansprechrate (ORR) |
Patienten mit CR oder PR, n (%) | 26 (55,3) |
95 %-KI | [40,12; 69,83] |
Patienten mit PR, n (%) | 7 (14,9) |
95 %-KI | [6,20, 28,31] |
Remissionsdauerd |
Mediane DOR, Monate (95 %-KI) | 14,4 (6,7; n. a.) |
Bereich, Monate | 0b – 18 b |
DOR über 12 Monate, % (95 %-KI)c | 57,42 (31,28, 83,56) |
KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; n. a. = nicht abschätzbar; PR = partielle Remission.
a Ab dem Datum der ersten kompletten Remission bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
b Zensierte Feststellungen.
c Raten der Ereignisfreiheit nach Kaplan-Meier-Schätzungen.
d Ab dem Datum der ersten Remission (PR oder CR) bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
Tabelle 9: Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Columvi, die vorgängig eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten (nach histologischem Subtyp)
Wirksamkeitsendpunkte | Columvi N = 47 |
DLBCL, NOS N = 34 | trFL N = 6 | PMBCL N = 3 | HGBCL N = 4 |
Vollständiges Ansprechen (CR) |
Patienten mit CR, n (%) | 15 (44,1) | 1 (16,7) | 2 (66,7) | 1 (25) |
95 %-KI | [27,19; 62,11] | [0,42; 64,12] | [9,43; 99,16] | [0,63; 80,59] |
Gesamtansprechrate (ORR) |
Patienten mit CR oder PR, n (%) | 19 (55,9) | 3 (50) | 2 (66,7) | 2 (50) |
95 %-KI | [37,89; 72,81] | [11,81; 88,19] | [9,43; 99,16] | [6,76; 93,24] |
trFL = DLBCL nach Transformation eines follikulären Lymphoms.
Bei Patienten, die mindestens eine Dosis Columvi erhielten und vorgängig bereits eine CAR T-Zell-Therapie erhalten hatten (n = 47), betrug das mediane progressionsfreie Überleben 6,8 Monate (95 %-KI: 3,4 – 15,7). Das mediane Gesamtüberleben zum Datum des klinischen Cutoff betrug 9,8 Monate (95 %-KI: 7,5 – 15,7).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Glofitamab wurde nach einer Vorbehandlung mit 1'000 mg Obinutuzumab als Einzeldosis bestimmt. Nicht-kompartimentbezogene Analysen zeigen, dass die Glofitamab-Serumkonzentration am Ende der Infusion den Maximalwert (Cmax) erreicht und danach biexponentiell abfällt. Glofitamab weist im untersuchten Dosisbereich (0,005 bis 30 mg) eine lineare und dosisproportionale, zeitunabhängige Pharmakokinetik auf.
Absorption
Columvi wird als i.v. Infusion angewendet. Am Ende der Infusion wurde die Maximalkonzentration von Glofitamab (Cmax) erreicht.
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das Gesamtdistributionsvolumen von Glofitamab 5,6 l (24 %).
Metabolismus
Der Metabolismus von Glofitamab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus abgebaut.
Elimination
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die terminale Halbwertszeit von Glofitamab im Steady-State 7,6 Tage (24 %) und die Clearance beträgt 0,617 l/Tag (33 %).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben, dass Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Glofitamab nicht beeinflussen. Die Pharmakokinetik von Glofitamab war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN, n = 72) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 383). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde Columvi nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben, dass die Kreatininclearance die Pharmakokinetik von Glofitamab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Glofitamab war bei Patienten mit leichter (n = 168) oder mittelschwerer (n = 75) Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 bis < 90 ml/min) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 213). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde Columvi nicht untersucht.
Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Glofitamab auf Basis des Alters (21 Jahre bis 90 Jahre), Geschlechts oder Körpergewichts (31 kg bis 148 kg) festgestellt.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren (n = 238) und solchen unter 65 Jahren (n = 222) wurden basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse keine Unterschiede bezüglich der Glofitamab-Exposition festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Glofitamab bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Präklinische Daten
Es wurden keine Studien mit einer Dauer von mehr als 4 Wochen durchgeführt, da Glofitamab bei Cynomolgus-Affen stark immunogen war und zum Verlust der Exposition und zum Verlust der pharmakologischen Wirkung führte. Alle mit Glofitamab erzielten Befunde wurden bei Cynomolgus-Affen als pharmakologisch vermittelte Wirkungen betrachtet. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden nur Effekte beobachtet, die auch in den klinischen Studien auftraten.
Es wurden keine Studien zur Überprüfung des Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität von Columvi durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Zum Verdünnen von Columvi sollte nur eine 0,9 %ige oder 0,45 %ige Natriumchloridlösung verwendet werden, da andere Verdünnungsmittel nicht geprüft wurden.
Bei Verdünnung mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung ist Columvi mit Beuteln aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Nicht-PVC-Polyolefin für die intravenöse Infusion kompatibel. Bei Verdünnung mit 0,45 %iger Natriumchloridlösung ist Columvi mit Beuteln aus PVC für die intravenöse Infusion kompatibel.
Es wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets mit produktberührenden Oberflächen aus Polyurethan (PUR), PVC oder PE und Inline-Filtermembranen aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon festgestellt. Die Verwendung von Inline-Filtermembranen ist optional.
Haltbarkeit
Columvi darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Verdünnte Lösung zur intravenösen Infusion
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die fertig verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 72 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C oder bis zu 24 Stunden bei 30 °C gelagert werden, es sei denn, die Zubereitung der Infusionslösung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Hinweise zum Verdünnen
·Columvi enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für die Einmalanwendung bestimmt.
·Columvi muss vor der intravenösen Gabe von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden.
·Die Durchstechflasche mit Columvi vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbungen unterziehen. Columvi ist eine farblose, klare Lösung. Die Durchstechflasche verwerfen, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Schwebstoffe enthält.
·Das erforderliche Volumen an 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchloridlösung mit einer sterilen Nadel und Spritze aus dem Infusionsbeutel (siehe Tabelle 10) entnehmen und verwerfen.
·Das für die geplante Dosis benötigte Volumen an Columvi-Konzentrat mit einer sterilen Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in dem Infusionsbeutel verdünnen (siehe Tabelle 10). Nicht verwendete Restmengen in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
·Das Arzneimittel muss nach dem Verdünnen eine Endkonzentration von 0,1 mg/ml bis 0,6 mg/ml aufweisen.
·Zum Mischen der Lösung den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, um übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Nicht schütteln.
·Überprüfen, ob der Infusionsbeutel Schwebstoffe enthält. Falls ja, entsorgen.
·Vor Beginn der intravenösen Infusion sollte der Inhalt des Infusionsbeutels Raumtemperatur haben.
Tabelle 10: Verdünnung von Columvi zur Infusion
Zu verabreichende Dosis von Columvi | Grösse des Infusionsbeutels mit 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchloridlösung | Zu entnehmendes und zu verwerfendes Volumen an 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchloridlösung | Menge des hinzuzufügenden Columvi-Konzentrats |
2,5 mg | 50 ml | 27,5 ml | 2,5 ml |
100 ml | 77,5 ml | 2,5 ml |
10 mg | 50 ml | 10 ml | 10 ml |
100 ml | 10 ml | 10 ml |
30 mg | 50 ml | 30 ml | 30 ml |
100 ml | 30 ml | 30 ml |
Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:
·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
·Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (stichverletzungssichere Einwegbehälter) geben.
Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
68297 (Swissmedic).
Packungen
Durchstechflaschen zu 2,5 mg/2,5 ml: 1 [A]
Durchstechflaschen zu 10 mg/10 ml: 1 [A]
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
Stand der Information
Juni 2023.