â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
PADCEV™
Astellas Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Enfortumab vedotin (enfortumab è un medicamento biotecnologico creato utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Sostanze ausiliarie
Istidina, istidina cloridrato monoidrato, trealosio diidrato, polisorbato 20.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a crema. I flaconcini contengono 20 mg o 30 mg di enfortumab vedotin.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
PADCEV è indicato in combinazione con Pembrolizumab per il trattamento di prima linea di adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico (mUC).
PADCEV in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (mUC), che sono stati sottoposti a chemioterapia a base platino in un setting neoadiuvante/adiuvante, localmente avanzato o metastatico e che durante o dopo il trattamento con un inibitore del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD-1) o dei ligandi di morte cellulare programmati 1 (PD-L1) hanno subito una progressione o una recidiva della malattia (vedere «Efficacia clinica»).
Posologia/Impiego
Il trattamento con PADCEV andrebbe eseguito e monitorato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Terapia di combinazione con Pembrolizumab / ciclo di 21 giorni, 2 dosi
In combinazione con Pembrolizumab, la dose raccomandata di PADCEV è di 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per paziente ≥100 kg) somministrata come infusione per via endovenosa per 30 minuti nei Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni, fino a progressione della malattia o effetti collaterali inaccettabili. Nei pazienti per i quali è previsto il trattamento combinato con Pembrolizumab, PADCEV viene somministrato prima di Pembrolizumab. Per informazioni sulla dose raccomandata di Pembrolizumab, consultare l'Informazione professionale di Pembrolizumab.
Monoterapia / ciclo di 28 giorni, 3 dosi
La dose raccomandata di PADCEV in monoterapia è di 1,25 mg/kg (fino ad un massimo di 125 mg per paziente ≥100 kg) somministrata come infusione per via endovenosa per 30 minuti nei Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Modifiche della dose
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/Interazioni
Tabella 1: Aggiustamenti della dose di PADCEV
Effetti indesiderati | Grado di gravità1 | Aggiustamento della dose1 |
Reazioni cutanee | In caso di reazioni cutanee durature o recidivanti di Grado 2 Grado 2 con febbre, Grado 3 (reazioni cutanee gravi) | ·Interrompere fino al Grado ≤1 ·Deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica ·Riprendere il trattamento con lo stesso dosaggio oppure valutare una riduzione della dose di un livello (vedere Tabella 2). |
Sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) o lesioni bollose | Interrompere immediatamente e consultare uno specialista. |
SJS o TEN confermata; reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee di Grado 3 recidivanti | Sospendere in via definitiva. |
Iperglicemia | Indice glicemico > 250 mg/dl | Interrompere finché l'aumento dell'indice glicemico fino a un valore ≤250 mg/dl non è migliorato, poi riprendere il trattamento con lo stesso dosaggio. |
Polmonite / malattia polmonare interstiziale (ILD) | Grado 2 | Interrompere fino al Grado ≤1, poi riprendere il trattamento con lo stesso dosaggio oppure valutare la riduzione della dose di un livello. |
Grado ≥3 | Sospendere in via definitiva. |
Neuropatia periferica | Grado 2 | Interrompere fino al Grado ≤1, poi riprendere il trattamento con lo stesso dosaggio (in caso di prima comparsa). Se si tratta di una recidiva, interrompere fino al Grado ≤1, poi ridurre la dose di un livello e riprendere il trattamento. |
Grado ≥3 | Sospendere in via definitiva. |
Altre tossicità non ematologiche | Grado 3 | Interrompere fino al Grado ≤1, poi riprendere il trattamento con lo stesso dosaggio oppure valutare una riduzione della dose di un livello. |
Grado 4 | Sospendere in via definitiva. |
Tossicità ematologiche | Trombocitopenia di Grado 3 o di Grado 2 | Interrompere fino al Grado ≤1, poi riprendere il trattamento con lo stesso dosaggio oppure valutare una riduzione della dose di un livello. |
1 Il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è grave, il Grado 4 è fatale
Aggiustamento della dose/titolazione
Tabella 2: Schema della riduzione della dose consigliato per PADCEV in caso di effetti indesiderati
| Livello della dose |
Dose iniziale | Da 1,25 mg/kg a 125 mg |
Prima riduzione della dosa | Da 1,0 mg/kg a 100 mg |
Seconda riduzione della dose | Da 0,75 mg/kg a 75 mg |
Terza riduzione della dose | Da 0,5 mg/kg a 50 mg |
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. PADCEV è stato oggetto di studi solo su un numero limitato di pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio e non nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave. Si dovrebbe quindi evitare di utilizzare PADCEV in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. A fronte degli effetti indesiderati che possono manifestarsi, i pazienti con funzione epatica limitata devono essere sottoposti a stretto controllo (vedere «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, medio o grave non è necessario l'aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»). PADCEV non è stato studiato nei pazienti con nefropatie in stadio terminale.
Pazienti anziani
Nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).
Pazienti pediatrici
PADCEV non è omologato per l'impiego nei pazienti pediatrici.
Modo di somministrazione
La dose consigliata di enfortumab vedotin deve essere somministrata sotto forma di infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti. Enfortumab vedotin non può essere somministrato sotto forma di iniezione endovenosa o iniezione di bolo.
Istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima dell'impiego (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).
Impiego
1.Somministrare l'infusione nell'arco di 30 minuti attraverso un accesso endovenoso. NON somministrate sotto forma di iniezione endovenosa o bolo.
2.NON somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso lo stesso tubo per infusione.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Reazioni cutanee
Le reazioni cutanee sono associate a enfortumab vedotin per via del legame di enfortumab vedotin con la nectina-4 espressa nella cute. Febbre o sintomi simil-influenzali possono essere il primo segno di una reazione cutanea severa e, se questo accade, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione.
Nei pazienti trattati con PADCEV, prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento sono stati evidenziati gravi effetti collaterali cutanei, compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), con esito fatale. Con PADCEV sono state segnalate reazioni cutanee da lievi a moderate, prevalentemente eruzione cutanea maculopapulare. L'incidenza delle reazioni cutanee, incluse reazioni cutanee gravi, era maggiore quando PADCEV era somministrato in combinazione con Pembrolizumab rispetto al solo PADCEV in monoterapia (vedere «Effetti indesiderati»).
I pazienti devono essere monitorati per le reazioni cutanee a partire dal primo ciclo e per l'intera durata del trattamento. Per le reazioni cutanee da lievi a moderate, può essere preso in considerazione un trattamento appropriato, quali antistaminici e corticosteroidi topici. In caso di sospetta SJS o TEN, o in caso di insorgenza di lesioni bollose, sospendere immediatamente il trattamento ed effettuare una visita medica specialistica; la conferma istologica, inclusa la valutazione di più biopsie, è fondamentale per il riconoscimento precoce, poiché la diagnosi e l'intervento possono migliorare la prognosi. Interrompere definitivamente PADCEV in caso di SJS o TEN confermata, reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee di Grado 3 ricorrenti. Per le reazioni cutanee di Grado 2 in peggioramento o ricorrenti o durature, Grado 2 con febbre o Grado 3, il trattamento deve essere sospeso fino al Grado ≤1 e deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica. Il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello (vedere «Posologia/Impiego»).
Iperglicemia
L'iperglicemia e la chetoacidosi diabetica (CAD), compresi gli eventi fatali, si sono manifestate in pazienti con o senza diabete mellito pre-esistente trattati con PADCEV. L'iperglicemia si manifesta con maggiore frequenza in pazienti con iperglicemia pre-esistente o con un indice di massa corporea elevato (≥30 kg/m2). L'indice glicemico dei pazienti con rischio di diabete mellito o iperglicemia andrebbe monitorato regolarmente. PADCEV va interrotto se l'indice glicemico aumenta (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl) (vedere «Posologia/Impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»).
Polmonite / ILD
Nei pazienti trattati con PADCEV si sono manifestate polmonite / ILD gravi, fatali o mortali.
L'incidenza di polmonite / ILD, inclusi eventi gravi, era maggiore quando PADCEV era somministrato in combinazione con Pembrolizumab rispetto al solo PADCEV in monoterapia (vedere «Effetti indesiderati»).
Monitorare i pazienti per rilevare segni e sintomi che indicano una polmonite / ILD, come ipossia, tosse, dispnea o infiltrazione interstiziale rilevata dagli esami radiologici. Condurre esami adeguati per valutare ed escludere cause infettive, neoplastiche o di altra natura per tali segni e sintomi.
PADCEV va sospeso nei pazienti con una polmonite / ILD di Grado 2 e valutare una riduzione della dose. Sospendere temporaneamente PADCEV a tutti i pazienti con polmonite / ILD di Grado 3 o 4 (vedere «Posologia/impiego»).
Neuropatia periferica
Durante il trattamento con PADCEV si sono manifestati casi di neuropatia sensoriale (38,5%) e neuropatia motoria (6,7%), comprese reazioni di Grado ≥3. L'incidenza della neuropatia periferica era maggiore quando PADCEV era somministrato in combinazione con Pembrolizumab rispetto al solo PADCEV in monoterapia. Monitorare i pazienti per rilevare sintomi di una neuropatia periferica di nuova insorgenza o in fase di peggioramento, perché per questi pazienti può essere necessario un rallentamento, una riduzione della dose o l'interruzione di PADCEV (vedere «Posologia/Impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»).
Malattie oculari
Nei pazienti trattati con PADCEV si sono verificate malattie oculari, principalmente occhi secchi. La maggior parte di questi eventi ha interessato la cornea e comprendeva cheratite, vista sfocata, carenza di cellule staminali limbiche e altri eventi correlati all'occhio secco. Malattie oculari gravi (Grado 3) hanno interessato 3 pazienti (0,4%). Monitorare i pazienti per verificare l'insorgenza di malattie oculari come l'occhio secco. Come profilassi dell'occhio secco, valutare la possibilità di ricorrere a lacrime artificiali e sottoporre il paziente a una valutazione oftalmologica se i sintomi oculari non si riducono o peggiorano (vedere «Effetti indesiderati»).
Extravasazione nel punto di infusione
Quando si è verificata un'extravasazione dopo la somministrazione di PADCEV, è stata osservata una lesione della pelle e del tessuto molle. Prima di iniziare il trattamento con PADCEV, assicurarsi di avere un accesso venoso adeguato e durante la somministrazione monitorare la possibile extravasazione nel punto di infusione. In caso di extravasazione, interrompere l'infusione e monitorare la comparsa degli effetti collaterali (vedere «Effetti indesiderati»).
Tossicità embrio-fetale ed effetti sulla spermatogenesi
A causa del suo meccanismo d'azione, PADCEV può provocare effetti tetanogenici e/o risultare letale per embrione e feto se somministrato a donne in gravidanza. La monometilauristatina E (MMAE) ha evidenziato proprietà aneugeniche, pertanto si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicamento di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni di sperma prima del trattamento (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).
Interazioni
Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni di enfortumab vedotin con altri medicamenti. È stato adottato un modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK) per analizzare le potenziali interazioni con altri medicinali in presenza di MMAE non coniugata per prevedere le potenziali interazioni di enfortumab vedotin con altri medicamenti somministrati contemporaneamente.
Effetto di altri medicamenti su PADCEV
Inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P
La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e ketoconazolo (un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A) potrebbe aumentare la MMAE-Cmax non coniugata del 15% e l'AUC del 38%. In caso di co-somministrazione di enfortumab vedotin e di potenti inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P, prestare particolare attenzione agli effetti collaterali.
Induttori del CYP3A e della glicoproteina P
La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e rifampicina (un potente induttore combinato della glicoproteina P e del CYP3A) potrebbe aumentare la MMAE-Cmax non coniugata del 28% e l'AUC del 53%.
Effetto di PADCEV su altri medicamenti
Substrati del CYP
La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin non avrebbe nessun effetto sull'esposizione rispetto a midazolam (un substrato del CYP3A4 sensibile) e alla digossina (un substrato della glicoproteina P). Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che MMAE non coniugata inibisce il CYP3A4/5 ma non CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. AE non coniugata non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 negli epatociti umani.
Transporter
Studi in vitro indicano che la MMAE non coniugata è un substrato della pompa di efflusso della glicoproteina P. Studi in vitro hanno mostrato come la MMAE non coniugata non sia un substrato della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), della proteina 2 associata alla multi resistenza ai farmaci (MRP2), del polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 e 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e dei trasportatori di anioni organici 1 e 3 (OAT1, OAT3). A concentrazioni clinicamente rilevanti, MMAE non coniugata non era un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP), della glicoproteina P, di BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile o loro partner
Prima dell'inizio della terapia con PADCEV occorre escludere la presenza di una gravidanza nelle donne in età fertile. Alle donne in età fertile occorre indicare la necessità di ricorre a misure contraccettive efficaci durante il trattamento con PADCEV e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.
A causa del potenziale genotossico, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere avvisati della necessità di adottare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con PADCEV e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.
Gravidanza
A causa del suo meccanismo d'azione, PADCEV può provocare effetti tetanogenici e/o risultare letale per embrione e feto se somministrato a donne in gravidanza. Non ci sono dati relativi all'uso di questo medicamento in donne in gravidanza che consentano di valutare i rischi legati a questo medicamento. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Se non inequivocabilmente necessario, il medicamento non può essere assunto durante la gravidanza. Le donne in gravidanza e in età fertile devono essere informate in modo chiaro del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se enfortumab vedotin sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per i bambini allattati non può essere escluso. A fronte dei potenziali effetti indesiderati gravi per i neonati che allattano, occorre istruire le donne di non allattare durante il trattamento e nelle 3 settimane successive l'ultima dose di PADCEV.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di PADCEV sulla fertilità maschile. Studi sperimentali sugli animali indicano che enfortumab vedotin può avere effetti sulla fertilità maschile (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Sono stati riportati casi di occhi secchi, vista offuscata, stanchezza, nausea e neuropatia periferica in pazienti che assumevano PADCEV e occorre tenerne conto quando si valuta la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Enfortumab vedotin in monoterapia
La sicurezza di PADCEV come monoterapia è stata studiata su 793 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che avevano ricevuto almeno una dose di PADCEV pari a 1,25 mg/kg in due studi di Fase I (EV-101 ed EV-102), tre studi di Fase II (EV-103, EV-201 e EV-203) e in uno studio di Fase III (EV-301) (vedere Tabella 3). I pazienti hanno ricevuto enfortumab vedotin per un tempo medio di 4,7 mesi (intervallo: da 0,3 a 55,7 mesi).
Gli effetti collaterali più comuni in assoluto (≥10 %) sono stati alopecia (47,7%), calo dell'appetito (47,2%), affaticamento (46,8%), diarrea (39,1%) neuropatia periferica sensoriale (38,5%), nausea (37,8%), prurito (33,4%), disgeusia (30,4%), occhio secco (30,1%), anemia (29,1%), perdita di peso (25,2%), eruzione maculopapulare (23,6%), pelle secca (21,8%), vomito (18,7%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (17%), iperglicemia (16,8%), aumento dell'alanina aminotransferasi (12,7%) ed eruzione cutanea (11,6%).
Effetti indesiderati gravi si sono manifestati nel 46% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥2%) sono danno renale acuto (8,6%), polmonite (4%), infezione delle vie urinarie (4%), sepsi (3%), diarrea (2%) e iperglicemia (2%). Una insufficienza respiratoria acuta si è manifestata con esito fatale in due pazienti (0,3%).
Il 21% dei pazienti ha interrotto definitivamente l'assunzione di PADCEV; l'effetto collaterale più comune (≥2%) che ha comportato l'interruzione della dose è stata la neuropatia periferica sensoriale (5%).
L'interruzione della dose si è verificata nel 62% dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno comportato un'interruzione della dose sono stati neuropatia periferica sensoriale (15%), affaticamento (7%), eruzione maculopapulare (4%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (3%), aumento dell'alanina aminotransferasi (3%), anemia (3%), diarrea (3%), iperglicemia (3%), conta ridotta dei neutrofili (3%), eruzione cutanea (2%) e neuropatia periferica motoria (2%).
Una riduzione della dose si è resa necessaria nel 38% dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno comportato una riduzione della dose sono stati neuropatia periferica sensoriale (10%), affaticamento (5%), eruzione maculopapulare (4%) e calo dell'appetito (2%).
Enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab
Quando PADCEV è somministrato in combinazione con Pembrolizumab, prima di avviare il trattamento si raccomanda di leggere attentamente l'Informazione professionale di Pembrolizumab.
La sicurezza di PADCEV in combinazione con Pembrolizumab è stata valutata in 564 pazienti in studio che hanno ricevuto almeno un trattamento con PADCEV 1,25 mg/kg in combinazione con Pembrolizumab (vedere Tabella 3) durante uno studio di Fase 2 (EV-103) e uno studio di Fase 3 (EV-302). I pazienti hanno ricevuto PADCEV in combinazione con Pembrolizumab per una durata media di 9,4 mesi (intervallo: da 0,3 a 34,4 mesi).
Gli effetti collaterali più comuni di PADCEV in combinazione con Pembrolizumab sono stati neuropatia periferica sensoriale (53,4%), prurito (41,1%), affaticamento (40,4%), diarrea (39,2%), alopecia (38,5%), eruzione cutanea maculopapulare (36%), calo del peso (36%), appetito ridotto (33,9%), nausea (28,4%), occhio secco (27,7%), anemia (25,7%), disgeusia (24,3%), iperglicemia (19,0%), pelle secca (18,1%), aumento dell'alanina-aminotransferasi (16,8%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (15,4%), vomito (13,3%), eruzione maculare (11,3%), ipotiroidismo (10,5%) e neutropenia (10,1%).
Rispetto a enfortumab vedotin in monoterapia è stato osservato un aumento dell'incidenza delle reazioni cutanee, polmoniti / ILD e neuropatie periferiche nel trattamento con enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab (vedere «Descrizione di effetti indesiderati selezionati e informazioni supplementari» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gli effetti collaterali gravi (≥2 %) più comuni sono stati polmonite / ILD (4,3%) e diarrea (3%). Una insufficienza respiratoria con esito fatale si è verificata in due pazienti (0,4%). Il 36% dei pazienti ha interrotto definitivamente PADCEV a causa di effetti collaterali. Gli effetti collaterali più comuni (≥2 %) che hanno portato all'interruzione sono stati neuropatia periferica sensoriale (12,2%) ed eruzione cutanea maculopapulare (2%).
Il 72% di pazienti ha manifestato effetti collaterali che hanno portato all'interruzione di PADCEV. Gli effetti collaterali più comuni (≥2 %) che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati neuropatia periferica sensoriale, (17%), eruzione cutanea maculopapulare (6,9%), diarrea (4,8%), polmonite / ILD (4,4%), affaticamento (3,7%), iperglicemia (3,4%), neutropenia (3,2%), aumento dell'alanina-aminotransferasi (3%), prurito (2,3%) e anemia (2%).
Nel 42,4% dei pazienti sono comparsi effetti collaterali che hanno portato a una riduzione della dose. Gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno comportato una riduzione della dose sono stati neuropatia periferica sensoriale (9,9%), eruzione cutanea maculopapulare (6,4%), affaticamento (3,2%), diarrea (2,3%) e neutropenia (2,1 %).
Gli effetti collaterali di PADCEV in monoterapia o in combinazione con Pembrolizumab o da report sull'impiego di PADCEV nella fase post-marketing, osservati durante gli studi clinici, sono elencati in questo paragrafo in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); non noto (non stimabile sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Effetti collaterali nei pazienti in terapia con PADCEV
| Monoterapia1 | In combinazione con Pembrolizumab2 |
Patologie del sistema emolinfopoietico | |
Molto comune | Anemia (29,1%) | Anemia (25,7%), neutropenia (10,1%) |
Comuni | Neutropenia, neutropenia febbrile, calo della conta dei neutrofili | Calo della conta dei neutrofili |
Occasionali | Neutropenia febbrile |
Disturbi endocrini |
Molto comuni | | Ipotiroidismo (10,5%) |
Infezioni ed infestazioni |
Comuni | Polmonite, infezione delle vie urinarie | Polmonite, infezione delle vie urinarie |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comuni | Polmonite / ILD3 | Polmonite / ILD3 |
Occasionale | Insufficienza respiratoria acuta | Insufficienza respiratoria acuta |
Patologie gastrointestinali | |
Molto comune | Diarrea (39,1%), nausea (37,8%), vomito (18,7%) | Diarrea (39,2%), nausea (28,4%), vomito (13,3%) |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune | Stanchezza (46,8%) | Stanchezza (40,4%) |
Comuni | Extravasazione nel punto di infusione | Extravasazione nel punto di infusione |
Patologie epatobiliari | |
Molto comune | Aumento dell'aspartato aminotransferasi (17%), aumento dell'alanina aminotransferasi (12,7%) | Aumento dell'aspartato aminotransferasi (16,8%), aumento dell'alanina aminotransferasi (15,4%) |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
Molto comune | Calo dell'appetito (47,2%), iperglicemia (16,8%) | Calo dell'appetito (33,9%), iperglicemia (19,0%) |
Patologie del sistema nervoso |
Molto comune | Neuropatia periferica sensoriale (38,7%), disgeusia (30,4%) | neuropatia periferica sensoriale (53,4%), disgeusia (24,3%) |
Comuni | Problemi di deambulazione, ipoestesia, neuropatia periferica, debolezza muscolare, parestesia, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensomotoria | Neuropatia periferica motoria, neuropatia sensomotoria periferica, parestesia, ipoestesia, problemi di deambulazione, debolezza muscolare |
Non comuni | Bruciore, polineruopatia demielinizzante, disestesia, disfunzione motoria, atrofia muscolare, nevralgia, neurotossicità, paralisi peroenale, polineuropatia, bruciore della pelle, perdita sensoriale | Neurotossicità, disestesia, miastenia gravis, neuralgia, paralisi del perone, bruciore cutaneo |
Malattie oculari | |
Molto comune | Occhio secco4 (30,1%) | Occhio secco4 (27,7%) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Molto comune | Alopecia (47,7%), prurito (33,4%), eruzione maculopapulare (23,6%), pelle secca (21,8%), eruzione cutanea (11,6%) | prurito (41,1%), alopecia (38,5%), eruzione maculopapulare (36,0%), pelle secca (18,1%), eruzione maculare (11,3%) |
Comuni | Vescicole, congiuntivite, esantema da medicamento, eritema, eczema, dermatite bollosa, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione papulare, eruzione pruriginosa, eruzione vescicolare, desquamazione cutanea, stomatite | Eruzione cutanea, desquamazione della pelle, congiuntivite, dermatite bullosa, vescicole, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eczema, eritema, eruzione eritematosa, eruzione papulosa, eruzione pruriginosa, eruzione vescicolare, eritema multiforme, dermatite |
Non comuni | Formazione di vescicole nel sangue, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, dermatite generalizzata esfoliativa, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, intertrigine, pemfigoide, eruzione maculovescicolare, irritazione cutanea, dermatite da stasi, sindrome di Stevens-Johnson | Esantema da farmaco, dermatite generalizzata esfoliativa, eruzione esfoliativa, pemfigoide, dermatite da contatto, intertrigine, irritazione della pelle, dermatite da stasi, necrolisi tossica epidermica, esantema simmetrico intertriginoso e flessionale correlato al medicamento |
Non noti | Necrosi epidermica, esantema simmetrico intertriginoso e flessionale correlato al medicamento, necrolisi epidermica tossica | Sindrome di Steven-Johnson, necrosi epidermica |
Malattie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo |
Comuni | | Miosite |
Patologie renali e dell'apparato urinario |
Comuni | Danno renale acuto | Danno renale acuto |
Esami |
Molto comuni | Aumento della creatinina5 (58,0%), riduzione dell'albumina5 (50,3%), riduzione del sodio5 (40,7%), riduzione dei fosfati5 (39,9%), aumento della lipasi5 (29,3%), perdita di peso (25,2%), riduzione del potassio5 (21,6%), aumento del potassio5 (18,3%) | aumento della cretinina5 (70,1%), aumento della lipasi5 (59,6%), riduzione del sodio5 (48,8%), riduzione dei fosfati5 (45,5%), riduzione dell'albumina5 (43,1%), perdita di peso (36%), riduzione del potassio5 (27,8%), aumento del potassio5 (24,6%), aumento del calcio5 (22,1%) |
Comuni | Aumento del calcio | |
1 Termini preferiti nel Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA) (v26.0). I suddetti effetti collaterali sono stati osservati in studi clinici (EV-101, EV-102, EV-103 coorte K, EV braccio in monoterapia, EV-201, EV-203 e EV-301). 2 Termine preferito nel Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA) (v26.0). Gli effetti collaterali sopra indicati sono stati osservati nello studio clinico EV-103 nella coorte di aumento della dose e nella coorte A e K, nello studio EV-302 (area globale) e nella fase di avvio di sicurezza specifica per il Giappone. 3 Sono inclusi: sindrome da insufficienza respiratoria acuta, alveolite, malattia polmonare autoimmune, patologia polmonare immunomediata, patologia polmonare interstiziale, offuscamento polmonare, polmonite organizzata, fibrosi polmonare, tossicità polmonare, sarcoidosi. 4 Sono inclusi: blefarite, infiammazione dei tessuti connettivi, infiammazione allergica dei tessuti connettivi, patologia della cornea, occhio secco, prurito oculare, cheratite, cheratopatia, ridotta lacrimazione, aumento della lacrimazione, insufficienza delle cellule staminali limbiche, disfunzione delle ghiandole di meibomio, disturbi oculari, cheratite punctata, riduzione del tempo di ripristino del film lacrimale. 5 La frequenza si basa sui valori di laboratorio centrali. |
Descrizione di effetti indesiderati selezionati e informazioni supplementari
Reazioni cutanee
Con PADCEV in monoterapia si sono manifestate reazioni cutanee in studi clinici nel 57% (452) dei 793 pazienti trattati con PADCEV 1,25 mg/kg. Gravi reazioni cutanee (Grado 3 o 4) si sono manifestate nel 14% (108) dei pazienti e la maggioranza di queste reazioni comprendeva eruzione maculopapulosa, stomatite, eruzione eritematosa, eruzione o esantema da medicamento. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni cutanee gravi era pari a 0,7 mesi (intervallo: da 0,1 a 8,2).
Nei pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e per i quali erano disponibili dati sulla riduzione dei sintomi (n=366), all'ultimo controllo il 61% evidenziava una risoluzione completa dei sintomi, il 24% una risoluzione parziale e il 15% nessun miglioramento. Nel 39% dei pazienti con reazioni cutanee residue, all'ultimo controllo il 38% degli eventi era di grado 2 o superiore. Negli studi clinici con PADCEV in combinazione con Pembrolizumab, il 70% (392) dei 564 pazienti arruolati ha manifestato reazioni cutanee. Per la maggioranza si è trattato di reazioni maculopapulari, maculari e papulari. Reazioni cutanee gravi (grado 3 o 4) si sono verificate nel 17% (97) dei pazienti (grado 3: 16%, grado 4: 1%). Il tempo medio alla comparsa di reazioni cutanee più gravi è stato di 1,7 mesi (intervallo: da 0,1 a 17,2 mesi). Nei pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e per i quali erano disponibili dati sulla riduzione dei sintomi (n=391), all'ultimo controllo il 59% evidenziava una risoluzione completa dei sintomi, il 30% una risoluzione parziale e il 10% nessun miglioramento. Nel 41% dei pazienti con reazioni cutanee residue, all'ultimo controllo il 27% degli eventi era di grado 2 o superiore.
Iperglicemia
Negli studi clinici con PADCEV in monoterapia è stata osservata iperglicemia nel 16,8% (133) dei 793 pazienti trattati con PADCEV 1,25 mg/kg. In 58 pazienti è comparsa iperglicemia grave (grado 3 o 4) (grado 3: 6,6%, grado 4: 0,8%). In due pazienti si sono manifestati eventi fatali, uno di iperglicemia e uno di chetoacidosi diabetica. L'incidenza dell'iperglicemia di Grado 3-4 è aumentata in modo coerente in pazienti con un indice di massa corporea più elevato e nei pazienti con un maggiore A1C al basale. Il tempo mediano alla comparsa di un evento di iperglicemia era pari a 0,5 mesi (intervallo: da 0 a 20,3) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nei pazienti che hanno manifestato iperglicemia e per i quali erano disponibili dati sulla riduzione dei sintomi (n=106), all'ultimo controllo il 66% evidenziava una risoluzione completa, il 19% una risoluzione parziale e il 15% nessun miglioramento. Nel 34% dei pazienti con iperglicemia residua, all'ultimo controllo il 64% degli eventi era di grado 2 o superiore.
Negli studi clinici con PADCEV in combinazione con Pembrolizumab, nel 19% (107) dei 564 pazienti è stata evidenziata la comparsa di iperglicemia. Iperglicemia di grado severo (grado 3 o 4) è comparsa in 52 pazienti (grado 3: 8,0%, grado 4: 1,2%). Il tempo medio alla comparsa della glicemia era di 0,7 mesi (intervallo: 0 fino a 16,8). I pazienti con emoglobina al basale A1C≥8% sono stati esclusi dagli studi clinici.
Polmonite / ILD
Negli studi clinici condotti con PADCEV in monoterapia, 26 pazienti (3,3%) su 793 trattati con Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg, hanno manifestato polmonite / ILD. In 6 pazienti è comparsa polmonite di grado severo / ILD (grado 3 o 4) (grado 3: 0,5%, grado 4: 0,3%). Il tempo medio fino alla comparsa di polmonite / ILD di qualsiasi grado era di 2,7 mesi (intervallo: 0,6 fino a 6 mesi).
Negli studi clinici condotti con PADCEV in combinazione con Pembrolizumab, 58 pazienti (10,3%) su 564 hanno manifestato polmonite / ILD di qualsiasi grado. In 20 pazienti è comparsa polmonite di grado severo / ILD (grado 3 o 4) (grado 3: 3,0%, grado 4: 0,5%). In due pazienti (0,4%) è comparsa polmonite / ILD con esiti fatali. Il tempo medio fino alla comparsa di polmonite / ILD di qualsiasi grado era di 4,0 mesi (intervallo: 0,3 fino a 26,2 mesi).
Neuropatia periferica
Negli studi clinici condotti con PADCEV in monoterapia, è stata osservata una neuropatia periferica in 422 pazienti (53,2%) su 793 trattati con PADCEV 1,25 mg/kg. Neuropatia periferica di grado severo (grado 3 o 4), compresi eventi sensoriali e motori, è comparsa in 41 pazienti (grado 3: 5,0%, grado 4:0.1%). Il tempo medio fino alla comparsa della neuropatia periferica di grado ≥2 era di 5 mesi (intervallo: 0,1 fino a 20,2).
Nei pazienti in cui è stata osservata neuropatia e per i quali erano disponibili dati sulla riduzione dei sintomi (n=340), all'ultimo controllo il 14% evidenziava una risoluzione completa, il 46% una risoluzione parziale e il 41% nessun miglioramento. Nell'86% dei pazienti con neuropatia residua, all'ultimo controllo il 51% degli eventi era di grado 2 o superiore.
Negli studi clinici condotti con PADCEV in combinazione con Pembrolizumab, è stata osservata una neuropatia periferica in 376 pazienti (66,7%) su 564. Una neuropatia periferica di grado severo (grado 3), compresi eventi sensoriali e motori, è comparsa in 38 pazienti (grado 3: 6,7%). Il tempo medio fino alla comparsa della neuropatia periferica di grado > 2 era di 5,8 mesi (intervallo: 0,3 fino a 25,3). I pazienti con neuropatia periferica preesistente di grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici.
Malattie oculari
Negli studi clinici condotti con PADCEV in monoterapia sono stati osservati eventi di occhio secco nel 30,1% (239) dei pazienti durante il trattamento con PADCEV 1,25 mg/kg. Il 9,7% (77) dei pazienti lamentava visione offuscata. Il trattamento è stato interrotto nel 1,5% dei casi e lo 0,1% ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi di occhio secco. Il tempo mediano alla comparsa dell'occhio secco era di 1,7 mesi (intervallo: 0 fino a 30,6 mesi).
Extravasazione nel punto di infusione
Il 2% dei 793 pazienti ha riscontrato reazioni cutanee e delle parti molli, compreso lo 0,3% dei pazienti per i quali le reazioni erano di Grado 3-4. Le reazioni possono manifestarsi anche in un secondo momento. Eritema, gonfiore, aumento della temperatura e dolori sono peggiorati da 2 a 7 giorni dopo l'extravasazione e si sono ridotti entro 1-4 settimane dal punto di picco. Due pazienti (0,3%) hanno sviluppato reazioni da extravasazione con cellulite secondaria, bolle o esfoliazione.
Pazienti anziani
Dei 793 pazienti trattati negli studi clinici con PADCEV 1,25 mg/kg, 514 (65%) avevano almeno 65 anni e 204 (26%) almeno 75 anni. Sulla base dei dati di tutti i pazienti che erano stati trattati negli studi clinici con PADCEV 1,25 mg/kg, la tossicità nei pazienti anziani (≥65 anni) era superiore a quella dei pazienti più giovani (< 65 anni, N=279): 242 (47%) gravi eventi indesiderati rispetto a 121 (43%), 42 (8%) eventi indesiderati che hanno portato alla morte rispetto a 14 (5%) e 376 (73%) eventi indesiderati di Grado ≥3 rispetto a 188 (67%).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Dei 793 pazienti che erano stati trattati negli studi clinici con PADCEV 1,25 mg/kg, 276 (35%) soffrivano di un lieve disturbo della funzionalità renale, 365 (46%) di un medio disturbo della funzionalità renale e 24 (3%) di un grave disturbo della funzionalità renale. Sulla base dei dati di tutti i pazienti trattati negli studi clinici con PADCEV 1,25 mg/kg, 21/24 (88%) pazienti con grave disturbo della funzionalità renale avevano subito eventi indesiderati di Grado ≥3.
Immunogenicità
L'incidenza osservata degli anticorpi anti-medicamento (ADA) è strettamente collegata alla sensibilità e specificità dell'assay. Differenze nel metodo dell'assay possono ostacolare un confronto determinante tra l'incidenza degli ADA negli studi sotto descritti e l'incidenza degli ADA in altri studi, inclusi gli studi con PADCEV o con altri prodotti con enfortumab vedotin.
In generale 697 pazienti sono stati testati per l'immunogenicità rispetto a PADCEV 1,25 mg/kg in monoterapia; in 16 pazienti è stato confermato che all'inizio dello studio erano positivi agli anticorpi anti-terapeutici (ATA), mentre dei pazienti che erano negativi all'inizio dello studio (N = 681), 24 (3,5%) sono diventati positivi dopo l'inizio dello studio.
In generale 490 pazienti sono stati testati per l'immunogenicità secondo la combinazione di PADCEV con Pembrolizumab; in 24 pazienti è stato confermato che all'inizio dello studio erano positivi agli anticorpi anti-terapeutici (ATA), mentre dei pazienti che erano negativi all'inizio dello studio (N = 466), 14 (3,0%) sono diventati positivi dopo l'inizio dello studio. L'incidenza anticorpale verso enfortumab vedotin durante il trattamento era costante, se valutata dopo la somministrazione di PADCEV in monoterapia e in combinazione con Pembrolizumab.
A fronte del numero limitato di pazienti con anticorpi contro PADCEV non è possibile dedurre quale sia il possibile effetto dell'immunogenicità sull'efficacia, la sicurezza, farmacodinamica o la farmacocinetica.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di enfortumab vedotin. In caso di sovradosaggio si deve monitorare strettamente il paziente per l'insorgenza di reazioni avverse e si deve somministrare un trattamento di supporto, tenendo conto di un'emivita di 3,6 giorni (ADC) e di 2,6 giorni (MMAE).
Proprietà/Effetti
Enfortumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) legato a nectina-4, composto da un anticorpo umano della classe IgG1-Kappa, coniugato con l'agente antimicrotubulare MMAE tramite un linker vc-maleimidocaproile scindibile da proteasi.
La farmacologia clinica di enfortumab vedotin è stata studiata nei pazienti con tumori solidi che hanno ricevuto enfortumab vedotin come infusione endovenosa.
Codice ATC
L01FX13
Meccanismo d'azione
Enfortumab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco che mira alla nectina-4; una proteina di adesione che si trova sulla superficie delle cellule del carcinoma uroteliale. È composto da un anticorpo umano della classe IgG1-Kappa, coniugato con l'agente antimicrotubulare MMAE tramite un linker scindibile da proteasi. Dati non clinici indicano che l'attività antitumorale di enfortumab vedotin è da ricondursi al legame dell'ADC alle cellule che esprimono la nectina-4, seguito poi dall'internalizzazione del complesso ADC-nectina-4 e dal rilascio di MMAE tramite scissione proteolitica. Il rilascio di MMAE interferisce con la rete microtubulare all'interno della cellula, inducendo l'arresto del ciclo cellulare, apoptosi e la morte per immunogenicità delle cellule tumorali.
La combinazione di enfortumab vedotin con anticorpi anti-PD1 ha provocato un aumento della funzione immunitaria e una maggiore attività antitumorale nei modelli ortotopici di tumore con espressione di nectina-4.
Farmacodinamica
In un'analisi efficacia-esposizione di sicurezza una maggiore esposizione è stata associata a una maggiore incidenza di alcuni effetti collaterali (ad es. neuropatia periferica di Grado ≥2, iperglicemia di Grado ≥3). Un'analisi efficacia-esposizione per valutare l'efficacia non è stata definita completamente.
Elettrofisiologia cardiaca
Alla dose consigliata di 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin non aveva alcun grande effetto sul QT lungo (> 20 ms).
Efficacia clinica
Enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab
Carcinoma uroteliale precedentemente non trattato, non resecabile o metastatico
EV-302
L'efficacia di PADCEV in combinazione con Pembrolizumab è stata valutata nello studio EV-302, uno studio di Fase 3, randomizzato, multicentro, in aperto, nel quale sono stati arruolati 886 pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico che precedentemente non avevano assunto alcuna terapia sistemica per una patologia localmente avanzata o metastatica.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto o Enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab o gemcitabina e una chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino). I pazienti nel Gruppo A hanno ricevuto Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg sotto forma di infusione endovenosa per 30 minuti nei Giorni 1 e 8 del ciclo di 21 giorni, con successiva somministrazione di Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 del ciclo di 21 giorni 30 minuti dopo l'infusione di Enfortumab Vedotin. La terapia doveva proseguire fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, tenendo conto che Pembrolizumab poteva essere somministrato fino a una durata massima della terapia pari a 2 anni (35 cicli). I pazienti nel Gruppo B hanno ricevuto un massimo di 6 cicli di gemcitabina 1000 mg/m2 ai Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni con cisplatino 70 mg/m2 o carboplatino (AUC = 4,5 o 5 mg/ml/min in base alle linee guida locali) nei Giorni 1 di un ciclo di 21 giorni. La randomizzazione è stata stratificata a seguito di verifica di idoneità al cisplatino, di espressione di PL-L1 e presenza di metastasi epatiche.
I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano metastasi attive del SNC, una neuropatia sensoriale o motoria continuativa di grado 2 o superiore o un diabete non controllato, definito come emoglobina A1C (HbA1c) ≥8 % o HbA1c ≥7 % con sintomi diabetici associati.
L'età media era di 69 anni (intervallo: da 22 a 91), il 77% era di sesso maschile e la maggioranza di bianca (67%) o asiatica (22%). Al basale i pazienti avevano un status prestazionale di 0 (49 %), 1 (47 %) o 2 (3 %) secondo i criteri della Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Il 47% dei pazienti presentava un valore al basale di HbA1c documentato inferiore al 5,7%. Al basale il 95% presentava un carcinoma uroteliale metastatico e il 5% un carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile. Al basale il 72% dei pazienti presentava metastasi viscerali, il 22% dei quali metastasi epatiche. L'85% presentava un carcinoma uroteliale documentato istologicamente, il 6% un carcinoma uroteliale con differenziazione mista dell'epitelio piatto e il 2% carcinoma uroteliale insieme ad altre varianti istologiche. Al momento della randomizzazione il 46% non era idoneo al cisplatico, il 54% lo era. La durata media al F/u era 17,2 mesi (intervallo: 0,1 fino a 37,2).
Al momento dell'analisi primaria il 33% dei pazienti è rimasto nel gruppo con enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab e nessun paziente è rimasto nel gruppo di trattamento con gemcitabina e chemioterapia a base platino. Il 32% in trattamento con enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab ha ricevuto una terapia successiva; il 25% ha ricevuto come prima terapia successiva gemcitabina e una chemioterapia a base platino. Il 71% in trattamento con gemcitabina e chemioterapia a base platino ha ricevuto una terapia successiva; il 59% ha ricevuto un inibitore del PD1 o del PD-L1, di cui il 30% ha ricevuto una terapia di mantenimento con Avelumab e il 26% ha ricevuto un inibitore di PD-1 o PD-L1 come terapia dopo progressione della malattia. Il 13% ha ricevuto un trattamento successivo con enfortumab vedotin in monoterapia.
Rispetto a gemcitabina e chemioterapia a base platino, i pazienti in trattamento con enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab hanno ottenuto un miglioramento significativo della OS con una OS mediana di 31,5 mesi (IC al 95%: 25,4; non valutabile) rispetto a 16,1 mesi (IC al 95%: 13,9; 18,3) (HR: 0,47; IC al 95%: 0,38; 0,58, valore p doppio: < 0,00001. I pazienti in trattamento con enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab hanno evidenziato una PFS più lunga rispetto ai pazienti in trattamento con gemcitabina e una chemioterapia a base di platino, con una PFS mediana di 12,5 mesi (IC al 95%: 10,4; 16,6) rispetto a 6,3 mesi (IC al 95%: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; valore p doppio: < 0,00001; IC al 95%: 0,38; 0,54). Nei 437 pazienti randomizzati che hanno ricevuto enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab e la cui malattia era misurabile al basale, la ORR confermata era pari al 67,7% (IC al 95%: 63,1; 72,1) rispetto a gemcitabina e a una chemioterapia a base platino con una ORR confermata al 44,4% (IC al 95%: 39,7; 49,2).
Enfortumab vedotin in monoterapia
Carcinoma uroteliale precedentemente trattato localmente avanzato o metastatico
EV-301
L'efficacia di enfortumab vedotin in monoterapia è stata analizzata nello studio EV-301, uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato in aperto che ha arruolato 608 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, trattati in precedenza con chemioterapia a base platino e che durante o dopo il trattamento con un precedente inibitore del PD-1 o PD-L1 avevano subito una progressione o una recidiva della malattia. Se il platino veniva somministrato come terapia adiuvante/neoadiuvante, la malattia doveva essere avanzata entro 12 mesi dal termine del trattamento. 183 pazienti avevano ricevuto il cisplatino e 130 pazienti il carboplatino come terapia sistemica iniziale per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico con terapia CPI (Check-Point Inhibitor) concomitante. 158 pazienti hanno ricevuto una terapia a base di chemioterapia a base platino per il trattamento del carcinoma uroteliale come terapia (neo)adiuvante seguita da un progresso/recidiva della malattia entro 12 mesi e sono stati poi trattati con terapia CPI. La necessità di una clearance della creatinina era pari a ≥30 ml/min per consentire ai pazienti di essere arruolati nello studio.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto PADCEV 1,25 mg/kg nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni oppure una delle seguenti opzioni chemioterapiche, a scelta dello sperimentatore: Docetaxel (38%), Paclitaxel (36%) o Vinflunin (25%).
I pazienti venivano esclusi dallo studio se:
·avevano metastasi del SNC attive, una neuropatia sensoriale o motoria in atto ≥ Grado 2 o diabete non controllato, definito come emoglobina A1C (HbA1c) ≥8 % o HbA1c ≥7% con sintomi diabetici associati,
·avevano ricevuto più di 1 regime chemioterapico precedente per tumore uretrale metastatico (la sostituzione del carboplatino con il cisplatino non rappresenta un nuovo regime),
·se avevano subito un evento vascolare cerebrale, angina pectoris instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci corrispondenti alle classi da III a IV della New York Heart Association,
·presentavano cheratite attiva o ulcera corneale.
L'età mediana era pari a 68 anni (intervallo da 30 a 88 anni), il 77% era di sesso maschile e la maggior parte dei pazienti erano bianchi (52%) o asiatici (33%). Tutti i pazienti avevano un performance status al basale di 0 (40%) o 1 (60%) secondo la scala ECOG. L'80% dei pazienti presentava metastasi viscerali e tra questi il 31% era con metastasi epatiche. Il 76% dei pazienti presentava l'istologia di un carcinoma uroteliale/carcinoma a cellule transizionali (transitional cell carcinoma, TCC) e nel 14% il carcinoma uroteliale era misto. Nel complesso il 13% dei pazienti aveva ricevuto ≥3 linee terapeutiche sistemiche precedenti. Il 52% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un inibitore del PD-1, il 47% un inibitore del PD-L1 e un altro 1% sia inibitori del PD-1 sia del PD-L1. Il 69% dei pazienti non aveva riferito una precedente terapia con un inibitore del PD-1 o del PD-L1. Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino: il 63% un regime precedente a base di cisplatino, il 26% un regime precedente a base di carboplatino e un altro 11% un regime sia a base di cisplatino che di carboplatino.
Lo studio ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi dell'endpoint primario Sopravvivenza globale (OS), e degli endpoint secondari Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Tasso di risposta obiettiva (ORR), randomizzati per PADCEV, rispetto alla chemioterapia. I test di ipotesi statistica formali sugli endpont secondari selezionati sono stati condotti gerarchicamente nella sequenza PFS, seguito da ORR se il risultato del test OS veniva rifiutato. Il tempo di osservazione mediano per questo studio era di 11,1 mesi (IC al 95%: da 10,6 a 11,6). I pazienti che sono stati randomizzati nel braccio con PADCEV mostravano un miglioramento statisticamente significativo della OS rispetto al braccio con chemioterapia, con una OS mediana di 12,9 mesi rispetto a 9 mesi (HR 0,702; IC al 95%: 0,556, 0,886; p-value un lato: 0,00142). I pazienti che sono stati randomizzati con PADCEV avevano una PFS più lunga rispetto ai pazienti randomizzati con la chemioterapia, con una PFS mediana di 5,6 mesi rispetto a 3,7 mesi (HR 0,615; IC al 95%: 0,505, 0,748). L'ORR era pari al 40,6% rispetto a 17,9%.
Nello studio EV-301, l'hazard ratio (IC al 95%) per la OS è stato 1,171 (0,724, 1,894) nel sottogruppo femminile (N=63/301). La PFS mediana per la popolazione femminile è stata di 5,39 mesi nel gruppo con enfortumab vedotin rispetto a 3,84 mesi nel gruppo con chemioterapia con un hazard ratio (IC al 95%) di 0,997 (0,667, 1,490). L'ORR nelle donne è stato del 45% nel gruppo con enfortumab vedotin rispetto al 22% nel gruppo con chemioterapia.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di enfortumab vedotin è stata valutata per dose singola e multipla in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico e con altri tumori solidi all'interno di un'analisi farmacocinetica della popolazione. Questa analisi comprendeva dati di 748 pazienti provenienti da cinque studi che erano stati trattati con enfortumab vedotin in monoterapia.
Nella valutazione di enfortumab vedotin in monoterapia e in combinazione con Pembrolizumab nel ciclo 1, la farmacocinetica dell'ADC e MMAE non coniugata si è dimostrata costante.
I parametri di esposizione dell'ADC e della MMAE non coniugata (i componenti citotossici di enfortumab vedotin) sono riassunti nella Tabella 4 sottostante. Le massime concentrazioni di ADC sono state osservate verso la fine dell'infusione endovenosa, mentre le concentrazioni massime di MMAE non coniugata sono state osservate circa 2 giorni dopo la somministrazione di enfortumab vedotin. ADC e MMAE non coniugata si accumulavano solo in misura minima dopo una ripetuta somministrazione di enfortumab e le concentrazioni Steady State di ADC sono state raggiunte dopo un ciclo di trattamento di enfortumab vedotin in monoterapia e in combinazione con Pembrolizumab.
Tabella 4. Parametri di esposizione di ADC e MMAE non coniugata dopo il primo ciclo di trattamento con 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin nei giorni 1, 8 e 15
| ADC
Valore medio (± DS) | MMAE non coniugata
Valore medio (± DS) |
Cmax | 28 (6,1) µg/ml | 5,5 (3,0) ng/ml |
AUC0-28t | 110 (26) µg∙t/ml | 85 (50) ng∙t/ml |
CTal,0-28t | 0,31 (0,18) µg/ml | 0,81 (0,88) ng/ml |
Cmax = concentrazione massima, AUC0-28t = area sotto la curva concentrazione-tempo con tempo da zero a 28 giorni, CTal,0-28t = concentrazione prima della somministrazione il Giorno 28 |
Distribuzione
La stima media del volume di distribuzione dello stato di equilibrio dinamico di ADC era pari a 12,8 l dopo 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin.
In vitro il legame di MMAE non coniugata alle proteine plasmatiche nel siero umano era compreso tra 68% e 82%. È improbabile che MMAE non coniugata soppianti o venga soppiantato da medicamenti che hanno un alto legame con le proteine. Studi in vitro hanno indicato che MMAE non coniugata è un substrato della glicoproteina P.
Metabolismo
Il metabolismo di erfortumab vendotin non è stato oggetto di studi clinici, ma si presume che enfortumab vedotin sia catabolizzato in piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE libera e suoi metaboliti. MMAE non coniugata viene rilasciata a livello proteolitico da enfortumab vedotin e sulla base dei dati in vitro metabolizzata principalmente tramite ossidazione attraverso CYP3A4.
Eliminazione
La clearance (CL) media di ADC e MMAE non coniugata nei pazienti era pari a 0,11 l/h e 2,11 l/h. L'eliminazione dell'ADC mostrava un calo multi-esponenziale con un'emivita di 3,6 giorni. L'eliminazione di MMAE non coniugata appare essere limitata dalla sua velocità di rilascio di enfortumab vedotin. L'eliminazione di MMAE non coniugata mostrava un calo multi-esponenziale con un'emivita di 2,6 giorni.
Disturbi della funzionalità epatica
Sulla base dell'analisi della farmacocinetica della popolazione con i dati derivati dagli studi clinici sui pazienti con carcinoma uroteliale metastatico non sono state osservate differenze significative nell'esposizione di ADC e nei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato o non precedentemente trattato, con lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi, oppure bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, n = 65) è stato osservato un aumento delle concentrazioni medie del 37% e del 16% per MMAE non coniugata rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Enfortumab vedotin è stato studiato solo su un numero limitato di pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio (n = 3) e non sui pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (bilirubina totale > 1.5 x ULN e AST qualsiasi). È stato condotto uno studio clinico con un altro ADC che contiene MMAE per valutare la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo la somministrazione di una dose da 1,2 mg/kg a pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A; n=1), medio (Child-Pugh B; n=5) e grave (Child-Pugh C; n=1). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l'esposizione a MMAE aumentava da circa 1,77 a 3,51 volte nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a medio. Una maggiore esposizione a MMAE era associato a una maggiore tossicità. La somministrazione di PADCEV in pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio o grave può anche portare a una maggiore esposizione a MMAE e a una maggiore tossicità.
Disturbi della funzionalità renale
La farmacocinetica di ADC e MMAE non coniugata è stata analizzata sulla base della somministrazione di 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin in pazienti con peggioramento dei reni lieve (clearance della creatinina; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderato (CrCL 30–60 ml/min; n=315) e grave (CrCL 15-30 ml/min; n=25). Non è stata osservata nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, medio o grave alcuna differenza rilevante nell'esposizione ad AUC di ADC o MMAE non coniugata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Enfortumab vedotin non è stato oggetto di studio nei pazienti con nefropatie in fase terminale (CrCL < 15 ml/min). I dati sull'esposizione di pazienti con disturbi della funzionalità renale in fase terminale sono troppo limitati per potersi esprimere in merito all'esposizione in questo gruppo di pazienti.
Pazienti anziani
L'analisi della farmacocinetica della popolazione mostra che l'età [intervallo: da 24 a 90 anni; 60% (450/748) > 65 anni, 19% (143/748) > 75 anni] non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin.
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica di enfortumab vedotin nella popolazione pediatrica non è stata oggetto di studio.
Appartenenza etnica
Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione l'appartenenza etnica [69% (519/748) bianchi, 21% (158/748) asiatici, 1% (10/748) neri e 8% (61/748) di altra etnia o sconosciuta] e il sesso [73% (544/748) uomini] non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin. Il peso è una covariata significativa della farmacocinetica di enfortumab vedotin e MMAE. La dose in base al peso (dose consigliata 1,25 mg/kg [fino a un massimo di 125 mg per paziente ≥100 kg]) deve tenere conto di una esposizione simile per tutti i pazienti.
Dati preclinici
Tossicità in caso di impiego ripetuto
Negli studi convenzionali sperimentali sugli animali che prevedevano una somministrazione ripetuta sono state riscontrate lesioni cutanee nei ratti (≥5 mg/kg; due volte l'esposizione sistemica nell'uomo) e nel macaco cinomolgo (≥1 mg/kg; 0,7 volte l'esposizione sistemica nell'uomo). Le alterazioni cutanee erano completamente reversibili al termine di una fase di ripresa di 6 settimane.
Negli studi sugli animali non sono state osservate nei ratti e nel macaco cinomolgo né iperglicemia né reperti istopatologici nel pancreas.
Genotossicità
Non è stato provato alcun potenziale mutagenico di MMAE nel test di retromutazione batterica (Ames) né nel test su cellule di linfoma di topo L5178Y TK+/-. MMAE ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test dei micronuclei in vivo nei ratti, risultato questo che corrisponde all'effetto farmacologico degli agenti antimicrotubulari.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di enfortumab vedotin o del principio attivo citotossico dal basso peso molecolare (MMAE).
Tossicità per la riproduzione
Non sono stati condotti studi sulla fertilità legati a enfortumab vedotin o MMAE.
Tuttavia, i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute di enfortumab vedotin nei ratti indicano una potenziale capacità di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile. Una somministrazione ripetuta di una dose ≥ 2 mg/kg di enfortumab vedotin [l'esposizione (AUC) corrisponde all'esposizione umana al dosaggio terapeutico consigliato] fino a 13 settimane ha comportato un aumento di peso di testicoli ed epididimo, una degenerazione dei tubuli seminiferi, un impoverimento degli spermatozoi nei testicoli e detriti cellulari, nonché granulomi spermatici e ipospermia/spermatozoi anormali nell'epididimo. La degenerazione in testicoli ed epididimo era parzialmente reversibile alla fine della fase senza alcun trattamento.
La somministrazione endovenosa di MMAE (0,2 mg/kg; Cmax: 1, una volta il Cmax per l'uomo nella dose clinica consigliata) ha causato la morte di embrione e feto nel 6° e 13° giorno di gestazione e malformazioni fetali esterne (lingua sporgente, zampe posteriori ruotate in modo non corretto, gastroschisi e agnatia). La somministrazione di 2 mg/kg di enfortumab vedotin (AUC corrisponde all'esposizione umana alla dose terapeutica consigliata) ha causato tossicità materna, morte embrio-fetale e malformazioni strutturali che comprendevano gastroschisi, rotazione errata degli arti posteriori, assenza delle zampe anteriori, organi interni in posizione errata e curva del collo dell'utero unita. Inoltre sono state osservate altre anomalie scheletriche (sternebre asimmetriche, fuse, non completamente ossificate e deformi, arco cervicale deforme e ossificazione unilaterale del torace) e un calo del peso del feto.
Non sono stati eseguiti studi di sicurezza preclinici specifici per enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso lo stesso tubo per infusione.
Stabilità
36 mesi, liofilizzato, in flacone chiuso di vetro trasparente.
Stabilità dopo apertura
Flacone ricostituito: 24 ore in frigorifero a 2 - 8 °C. NON CONGELARE.
Confezione ricostituita: 16 ore in frigorifero a 2 - 8 °C, compreso il tempo di infusione. NON CONGELARE.
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero a 2 - 8° C al riparo dalla luce. NON CONGELARE.
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
PADCEV è un prodotto antineoplastico. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Prima dell'uso ricostituire il flacone di PADCEV con acqua sterile per preparazioni iniettabili (SWFI). La soluzione ricostituita viene poi diluita in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione sterile con destrosio 5%, o con sodio cloruro 0,9%, o con ringer lattato sterile.
Istruzioni per la preparazione e l'impiego
Ricostituzione in flacone monodose
1.Seguire la procedura per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei farmaci antitumorali.
2.Per la ricostituzione e preparazione delle soluzioni, adottare le tecniche asettiche adeguate.
3.Calcolare la dose consigliata in base al peso del paziente e calcolare il numero e la potenza (20 mg o 30 mg) dei flaconcini necessari.
4.Ricostituire ogni flacone come segue e, se possibile, orientare il flusso del liquido SWFI verso le pareti del flacone e non direttamente verso la polvere liofilizzata:
a. Flacone perforabile da 20 mg: aggiungere 2,3 ml di SWFI per avere 10 mg/ml PADCEV.
b. Flacone perforabile da 30 mg: aggiungere 3,3 ml di SWFI per avere 10 mg/ml PADCEV.
5.Agitare lentamente ogni flacone finché il contenuto non è completamente sciolto. Lasciare riposare il flacone/i flaconi perforabile/i ricostituito/i per almeno 1 minuto, finché sono sparite le bolle. NON SCUOTERE IL FLACONE PERFORABILE. Non esporre alla luce solare diretta.
6.Controllare visivamente la soluzione per verificare la presenza di particelle e colorazioni. La soluzione ricostituita dovrebbe essere da trasparente a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e senza particelle visibili. Eliminare tutti i flaconi con particelle visibili o con liquido di colore diverso.
7.Sulla base della quantità di dose calcolata, la soluzione ricostituita andrebbe trasferita immediatamente dal flacone alla sacca per infusione. Questo prodotto non contiene conservanti. Se non si utilizza immediatamente il flacone ricostituito, è possibile conservarlo fino a 24 ore in frigorifero a 2 - 8 °C. NON CONGELARE. Una volta trascorso il tempo di conservazione consigliato, smaltire i flaconi con la soluzione ricostituita non utilizzati.
Diluizione nella sacca di infusione
8.Estrarre la quantità di dose calcolata di soluzione ricostituita dal flacone/dai flaconi e trasferirla in una sacca di infusione.
9.Diluire PADCEV con destrosio 5% per preparazioni iniettabili, sodio cloruro 0,9% per preparazioni iniettabili, o Ringer lattato per preparazioni iniettabili. Le dimensioni della sacca di infusione dovrebbero consentire di contenere liquido per la diluizione sufficiente a ottenere una concentrazione finale da 0,3 mg/ml a 4 mg/ml di PADCEV.
10.Mescolare la soluzione diluita ruotando con cura. NON AGITARE LA SACCA. Non esporre alla luce solare diretta.
11.Verificare visivamente prima dell'uso che la sacca di infusione non presenti particelle o alterazioni di colore. La soluzione ricostituita dovrebbe essere da trasparente a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e senza particelle visibili. NON utilizzare la sacca di infusione se si osservano particelle o cambi di colore.
12.Smaltire tutti i resti non utilizzati nel flacone monodose.
13.La sacca di infusione preparata non può essere conservata per più di 16 ore in frigorifero a 2 - 8 °C, compreso il tempo di infusione. NON CONGELARE.
Numero dell'omologazione
68291 (Swissmedic)
Confezioni
Flacone da 20 mg, sigillo in alluminio da 20 mm con anello verde e cappuccio verde: 1 [A].
Flacone da 30 mg, sigillo in alluminio da 20 mm con anello argento e cappuccio giallo: 1 [A].
Titolare dell’omologazione
Astellas Pharma SA 8304 Wallisellen
Stato dell'informazione
Settembre 2024