AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

PADCEV™

Astellas Pharma AG

Composition

Principes actifs

Enfortumab védotine (l'enfortumab est préparé par la technologie génique en utilisant des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, dihydrate de tréhalose, polysorbate 20.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur blanche à crème. Les flacons à bouchon perforable contiennent 20 mg ou 30 mg d'enfortumab védotine.

Indications/Possibilités d’emploi

PADCEV est indiqué en association avec le pembrolizumab pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints d'un carcinome urothélial (CU) métastatique ou non resécable.

PADCEV en monothérapie est indiqué dans le traitement d'adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (CUm), qui ont été traités par une chimiothérapie à base de platine dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/adjuvant, d'une maladie localement avancée ou métastatique et qui ont présenté une progression ou une rechute de la maladie pendant ou après le traitement par un inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par PADCEV devrait être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l'usage des traitements anticancéreux.

Pour assurer la traçabilité des médicaments préparés par biotechnologie, il est recommandé de consigner le nom et le numéro de lot à chaque traitement.

Traitement combiné par pembrolizumab / cycle de 21 jours, 2 doses

En association avec le pembrolizumab, la dose recommandée de PADCEV s'élève à 1,25 mg/kg (jusqu'à un maximum de 125 mg pour les patients ≥100 kg) est administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours jusqu'à progression de la maladie ou effet secondaire inacceptable. Chez les patients traités par une association avec pembrolizumab, PADCEV est administré avant le pembrolizumab. La posologie recommandée est indiquée dans l'information professionnelle de pembrolizumab.

Monothérapie / cycle de 28 jours, 3 doses

La dose recommandée de PADCEV en monothérapie s'élève à 1,25 mg/kg (125 mg au maximum pour les patients ≥100 kg), administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Modifications de la dose

Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables/interactions

Tableau 1: ajustements de la dose de PADCEV

¹ Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est grave, le grade 4 met le pronostic vital en jeu

Ajustement de dose/titration

Tableau 2: schéma recommandé de réduction de dose pour PADCEV en cas des effets indésirables

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. PADCEV n'a été étudié que chez un nombre limité de patients avec insuffisance hépatique modérée et n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique grave. L'utilisation de PADCEV devrait donc être évitée chez les patients avec insuffisance hépatique modérée et grave. Les patients dont la fonction hépatique est limitée devraient être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou graves de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique» et «Effets indésirables»). PADCEV n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladies rénales au stade terminal.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique» et «Effets indésirables»).

Population pédiatrique

PADCEV n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.

Mode d'administration

La dose recommandée d'enfortumab védotine doit être administrée par perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. L'enfortumab védotine ne doit pas être utilisé sous forme d'injection intraveineuse ni d'injection en bolus.

Instructions pour la reconstitution et la dilution du médicament avant l'utilisation (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Administration

1.Administrer la perfusion pendant 30 minutes par voie intraveineuse. NE PAS administrer par injection i.v. ni bolus.

2.Administrer AUCUN autre médicament simultanément par la même voie de perfusion.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un de ses excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions cutanées

Les réactions cutanées associées à l'enfortumab védotine sont dues à la liaison d'enfortumab védotine à la nectine-4 exprimée dans la peau. La fièvre ou les symptômes grippaux peuvent être le premier signe d'une réaction cutanée sévère et, en cas de survenue, les patients doivent rester en observation.

Des effets indésirables cutanés sévères, notamment syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), avec issue fatale, sont survenus chez les patients traités par PADCEV, essentiellement au cours du premier cycle de traitement. Avec PADCEV, des réactions cutanées légères à sévères, principalement des éruptions maculo-papuleuses, ont été rapportées. L'incidence de réactions cutanées, y compris des réactions sévères, était plus élevée lorsque PADCEV en association avec le pembrolizumab a été administré par rapport à PADCEV en monothérapie (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés dès le premier cycle de traitement et tout au long du traitement afin de détecter la survenue de réactions cutanées. En cas de réactions cutanées légères à modérées, un traitement approprié, tels que des corticostéroïdes topiques et des antihistaminiques peut être envisagé. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, ou si des lésions bulleuses apparaissent, le traitement doit être immédiatement suspendu et le patient doit être orienté vers un spécialiste; la confirmation histologique, pouvant nécessiter la réalisation de plusieurs biopsies, est essentielle pour permettre un diagnostic et une prise en charge précoces, qui peuvent améliorer le pronostic. En cas de SSJ ou de NET confirmé, de réaction cutanée de grade 4 ou de réaction cutanée sévère de grade 3 récurrente, le traitement par PADCEV doit être définitivement arrêté. En cas de réactions cutanées de grade 2 s'aggravant ou récurrent/persistant, de grade 2 avec fièvre ou de grade 3, le traitement doit être suspendu jusqu'à régression de la réaction à un grade ≤1 et la consultation d'un spécialiste doit être envisagée. Le traitement peut être repris à la même dose ou envisager une réduction de dose d'un niveau (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie et une acidocétose diabétique (ACD), notamment avec issue fatale, sont survenues chez des patients avec et sans diabète préexistant, traités par PADCEV. L'hyperglycémie a plus fréquemment été observée chez des patients avec hyperglycémie préexistante ou indice de masse corporel élevé (≥30 kg/m²). Chez les patients diabétiques ou présentant un risque de diabète ou d'hyperglycémie, la glycémie devrait être régulièrement surveillée. Lorsque la glycémie est élevée (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), PADCEV doit être interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Pneumopathie / PID

Des pneumopathies / PID graves, menaçant le pronostic vital ou fatales ont été rapportées chez des patients traités par PADCEV. L'incidence de pneumopathies / PID, notamment des évènements graves, était plus élevée lorsque PADCEV a été administré en association avec pembrolizumab par rapport au PADCEV en monothérapie (voir «Effets indésirables»).

Surveillez les patients quant aux signes et symptômes suggérant une pneumopathie / PID, tels qu'hypoxie, toux, dyspnée ou infiltrat interstitiel lors des examens radiologiques. Il convient d'évaluer et d'exclure toute cause infectieuse, néoplasique et autre de ces signes et symptômes au moyen d'examens appropriés.

Chez les patients qui développent une pneumopathie / PID de grade 2, PADCEV doit être interrompu et une réduction de dose envisagée. Arrêtez définitivement PADCEV chez tous les patients atteints d'une pneumopathie / PID de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Neuropathie périphérique

Une neuropathie sensorielle (38,5 %) et une neuropathie motrice (6,7 %) périphérique ont été observées sous PADCEV, notamment des réactions de grade ≥3. L'incidence de la neuropathie périphérique a été plus élevée lorsque PADCEV a été administré en association avec pembrolizumab par rapport à PADCEV en monothérapie. Surveillez les patients quant aux symptômes de neuropathie périphérique nouvelle ou s'aggravant, car ces patients pourraient nécessiter un délai, une réduction de dose ou un arrêt de PADCEV (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Affections oculaires

Des affections oculaires, notamment une sécheresse oculaire, ont été observées chez les patients traités par PADCEV. La plupart de ces événements a concerné la cornée des yeux et comprenait une kératite, une vision floue, un manque en cellules souches limbiques et d'autres événements reliés à la sécheresse oculaire. Trois patients (0,4 %) ont présenté des affections oculaires graves (grade 3). La survenue d'affections oculaires, comme la sécheresse oculaire, doit être surveillée chez les patients. Envisagez l'usage de larmes artificielles pour la prophylaxie de la sécheresse oculaire et adressez les patients à un ophtalmologue si les symptômes oculaires persistent ou s'aggravent (voir «Effets indésirables»).

Extravasation au site d'injection

Des lésions de la peau et des tissus mous ont été rapportées après utilisation de PADCEV en cas d'extravasation. Avant le début du traitement par PADCEV, un accès veineux approprié doit être garanti et une éventuelle extravasation au site de perfusion doit être surveillée pendant l'utilisation. En cas d'extravasation, interrompez la perfusion et surveillez les effets indésirables (voir «Effets indésirables»).

Toxicité embryofœtale et effets sur la spermatogenèse

En raison de son mécanisme d'action, PADCEV peut engendrer des effets tératogènes et/ou une létalité embryofœtale lors de l'administration pendant la grossesse. La monométhylauristatine E (MMAE) possédant des propriétés aneugènes, il convient de recommander aux hommes traités par ce médicament, de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec l'enfortumab védotine. Pour évaluer le potentiel d'interactions médicamenteuses de la MMAE non conjuguée, une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (MPBP) a été réalisée pour prédire le potentiel d'interactions médicamenteuses de l'enfortumab védotine après utilisation concomitante d'autres médicaments.

Effet d'autres médicaments sur PADCEV

Inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp

L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine et du kétoconazole (un inhibiteur combiné de p-gp et fort de CYP3A) augmente la C_max et l'ASC de la MMAE non conjuguée de 15 % et de 38 %, respectivement. En cas d'administration simultanée d'enfortumab védotine et d'inhibiteurs forts de CYP3A4 et de P-gp, il faut étroitement surveiller les effets indésirables.

Inducteurs de CYP3A et de P-gp

L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine et de la rifampicine (un inducteur combiné de p-gp et fort de CYP3A) réduit la C_max et l'ASC de la MMAE non conjuguée de 28 % et de 53 %, respectivement.

Effets de PADCEV sur d'autres médicaments

Substrats du CYP

L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine n'a vraisemblablement pas d'influence sur l'exposition au midazolam (un substrat sensible de CYP3A4) et à la digoxine (un substrat de P-gp). Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que la MMAE non conjuguée inhibe le CYP3A4/5, mais pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. La MMAE non conjuguée n'induit pas les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans les hépatocytes humains.

Transporteur

Les études in vitro montrent que la MMAE non conjuguée est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les études in vitro ont montré que la MMAE non conjuguée n'est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la protéine associée à la résistance multimédicament 2 (MRP2), aux polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), au transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et aux transporteurs d'anions organiques 1 et 3 (OAT1, OAT3). En concentrations cliniquement pertinentes, la MMAE non conjuguée n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (Bile Salt Export Pump, BSEP), des P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 et OATP1B3.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer ou leur partenaire

Avant le début du traitement par PADCEV, il convient d'exclure une grossesse chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité de l'utilisation d'une contraception efficace, pendant le traitement par PADCEV et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

En raison du potentiel génotoxique, les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'une contraception active pendant le traitement par PADCEV et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

Grossesse

En raison de son mécanisme d'action, PADCEV peut engendrer des effets tératogènes et/ou une létalité embryofœtale lors de l'administration pendant la grossesse. On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse permettant d'évaluer les risques liés à celui-ci. Une toxicité sur la reproduction a été montrée dans les études animales (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de claire nécessité. Les femmes enceintes et en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel sur le fœtus.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée sur le passage d'enfortumab védotine dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. En raison du potentiel d'effets indésirables graves sur le nourrisson allaité, il convient d'indiquer aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et les 3 semaines suivant la dernière dose de PADCEV.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de PADCEV sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal avec l'enfortumab védotine montrent qu'il peut influencer la fertilité masculine (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une sécheresse oculaire, une vision trouble, une fatigue, des nausées et une neuropathie périphérique ont été rapportées chez des patients ayant pris PADCEV; elles devraient être prise en compte lors de l'évaluation des capacités de conduite et d'utilisation de machines. Aucune étude spécifique n'a été réalisée.

Effets indésirables

Enfortumab védotine en monothérapie

La sécurité de PADCEV a été évaluée en tant que monothérapie auprès de 793 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, qui ont reçu au moins une dose de PADCEV 1,25 mg/kg dans deux études de phase I (EV-101 et EV-102), trois études de phase II (EV-103, EV-201 et EV-203) et une étude de phase III (EV-301) (voir Tableau 3). Les patients ont reçu l'enfortumab védotine sur un délai médian de 4,7 mois (plage: 0,3 à 55,7 mois).

Les effets secondaires les plus fréquents (≥10 %) étaient l'alopécie (47,7 %), une perte d'appétit (47,2 %), la fatigue (46,8 %), la diarrhée (39,1 %), la neuropathie sensorielle périphérique (38,5 %), les nausées (37,8 %), le prurit (33,4 %), la dysgueusie (30,4 %), la sécheresse oculaire (30,1 %), l'anémie (29,1 %), la perte de poids (25,2 %), l'éruption maculopapuleuse (23,6 %), la sécheresse cutanée (21,8 %), les vomissements (18,7 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (17 %), l'hyperglycémie (16,8 %), une élévation de l'alanine aminotransférase (12,7 %) et une éruption cutanée (11,6 %).

46 % des patients ont souffert d'effets indésirables graves. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) étaient une insuffisance rénale grave (8,6 %), une pneumonie (4 %), une infection des voies urinaires (4 %), un sepsis (3 %), des diarrhées (2 %) et une hyperglycémie (2 %). Deux patients (0,3 %) ont présenté une insuffisance respiratoire aiguë mortelle.

Un arrêt définitif a été observé chez 21 % des patients; l'effet indésirable le plus fréquent (≥2 %) ayant entraîné l'arrêt de la dose était une neuropathie sensorielle périphérique (5 %). Une interruption de la prise a eu lieu chez 62 % des patients; les effets indésirables les plus fréquents (≥2 %) ayant entrainé une interruption de la prise étaient la neuropathie sensorielle périphérique (15 %), la fatigue (7 %), l'éruption maculopapuleuse (4 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (3 %), une élévation de l'alanine aminotransférase (3 %), l'anémie (3 %), la diarrhée (3 %), l'hyperglycémie (3 %), réduction du nombre de neutrophiles (3 %), éruption cutanée (2 %) et la neuropathie motrice périphérique (2 %). La dose a été réduite chez 38 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2 %) ayant entrainé une réduction de la dose étaient la neuropathie sensorielle périphérique (10 %), la fatigue (5 %), l'éruption maculopapuleuse (4 %) et une perte d'appétit (2 %).

Enfortumab védotine en association avec pembrolizumab

L'information professionnelle sur pembrolizumab doit être suivie avant l'instauration du traitement lorsque PADCEV est administré en association avec pembrolizumab.

La sécurité d'emploi de PADCEV en association avec pembrolizumab a été évaluée chez 564 patients de l'étude ayant reçu au moins un traitement par PADCEV 1,25 mg/kg en association avec pembrolizumab dans une étude de phase II (EV-103) et une étude de phase III (EV-302) (voir Tableau 3). Les patients ont reçu PADCEV en association avec pembrolizumab sur un délai médian de 9,4 mois (plage: 0,3 à 34,4 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents de PADCEV en association avec pembrolizumab étaient la neuropathie sensorielle périphérique (53,4 %), le prurit (41,1 %), la fatigue (40,4 %), la diarrhée (39,2 %), l'alopécie (38,5 %), l'éruption maculopapuleuse (36 %), une perte de poids (36 %), une perte d'appétit (33,9 %), des nausées (28,4 %), la sécheresse oculaire (27,7 %), l'anémie (25,7 %), la dysgueusie (24,3 %), l'hyperglycémie (19,0 %), la sécheresse cutanée (18,1 %), une élévation de l'alanine aminotransférase (16,8 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (15,4 %), des vomissements (13,3 %), une éruption maculeuse (11,3 %), une hypothyréose (10,5 %) et une neutropénie (10,1 %).

Par rapport à l'enfortumab védotine en monothérapie, une augmentation de l'incidence de réactions cutanées, pneumopathies / PID et des neuropathies périphériques a été observée avec le traitement par enfortumab védotine en association avec pembrolizumab (voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires» et «Mises en garde et précautions»).

Les effets secondaires graves les plus fréquents (≥2 %) étaient la pneumopathie / PID (4,3 %) et la diarrhée (3 %). Deux patients (0,4 %) ont présenté une insuffisance respiratoire aiguë mortelle. 36 % des patients ont arrêté définitivement PADCEV en raison d'effets secondaires. Les effets secondaires les plus fréquents (≥2 %) ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient la neuropathie sensorielle périphérique (12,2 %) et l'éruption maculopapuleuse (2 %).

72 % des patients ont présenté des effets secondaires ayant entraîné l'interruption de PADCEV. Les effets secondaires les plus fréquents (≥2 %) ayant entraîné l'interruption du traitement étaient la neuropathie sensorielle périphérique (17 %), l'éruption maculopapuleuse (6,9 %), la diarrhée (4,8 %), la pneumopathie / PID (4,4 %), la fatigue (3,7 %), l'hyperglycémie (3,4 %), la neutropénie (3,2 %), l'élévation de l'alanine aminotransférase (3 %), le prurit (2,3 %) et l'anémie (2 %).

42,4 % des patients ont présenté des effets secondaires ayant entraîné une réduction de la dose de PADCEV. Les effets secondaires les plus fréquents (≥2 %) ayant entraîné une réduction de la dose étaient la neuropathie sensorielle périphérique (9,9 %), l'éruption maculopapuleuse (6,4 %), la fatigue (3,2 %), la diarrhée (2,3 %) et la neutropénie (2,1 %).

Dans ce paragraphe, les effets indésirables de PADCEV en monothérapie ou en association avec pembrolizumab observés lors des études cliniques ou rapportés sur l'administration de PADCEV après la mise sur le marché sont mentionnés par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: effets indésirables chez les patients sous PADCEV

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réactions cutanées

Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, des réactions cutanées ont été rapportées chez 57 % (452) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. Des réactions cutanées graves (grade 3 ou 4) ont été signalées chez 14 % (108) des patients; plusieurs de ces réactions comprenaient une éruption maculopapuleuse, stomatite, une éruption érythémateuse, une éruption ou un exanthème lié au médicament. Le délai médian jusqu'à apparition des réactions cutanées graves était de 0,7 mois (plage: 0,1 à 8,2).

Parmi les patients ayant présenté des éruptions cutanées et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 366), 61 % ont présenté une résolution complète, 24 % une résolution partielle et 15 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 39 % des patients chez lesquels des réactions cutanées persistaient au moment du dernier contrôle, 38 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur. Dans les études cliniques portant sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 70 % (392) des 564 patients ont présenté des réactions cutanées, dont la majorité étaient des éruptions maculo-papuleuses, maculeuses et papuleuses. Des réactions cutanées sévères (grade 3 ou 4) sont survenues chez 17 % (97) des patients (grade 3: 16 %, grade 4: 1 %). Le délai médian jusqu'à la survenue de réactions cutanées s'est élevé à 1,7 mois (plage: 0,1 à 17,2 mois). Parmi les patients présentant des éruptions cutanées et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 391), 59 % ont présenté une résolution complète, 30 % une résolution partielle et 10 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 41 % des patients chez lesquels des réactions cutanées persistaient au moment du dernier contrôle, 27 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur.

Hyperglycémie

Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, une hyperglycémie a été rapportée chez 16,8 % (133) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. 58 patients ont présenté une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4) (grade 3: 6,6 %, grade 4: 0,8 %). Deux patients sont décédés, pour l'un suite à une hyperglycémie, pour l'autre à une acidocétose diabétique. De manière cohérente, l'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 a été plus élevée chez les patients d'indice de masse corporelle élevé et chez les patients avec A1C élevé à la référence. Le délai médian jusqu'à apparition d'une hyperglycémie était de 0,5 mois (plage: 0 à 20,3) (voir «Mises en garde et précautions»).

Parmi les patients ayant présenté une hyperglycémie et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 106), 66 % ont présenté une résolution complète, 19 % une résolution partielle et 15 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 34 % des patients chez lesquels une hyperglycémie persistait au moment du dernier contrôle, 64 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur.

Dans des études cliniques sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 19 % (107) des 564 patients ont présenté une hyperglycémie. Une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4) est survenue chez 52 des patients (grade 3: 8,0 %, grade 4: 1,2 %). Le délai médian jusqu'à la survenue d'une hyperglycémie s'est élevé à 0,7 mois (plage: 0 à 16,8). Les patients présentant une hémoglobine A1C à la référence ≥8 % ont été exclus des études cliniques.

Pneumopathie / PID

Dans des études cliniques sur PADCEV en monothérapie, 26 (3,3 %) des 793 patients ayant été traités par enfortumab védotine 1,25 mg/kg ont présenté une pneumopathie / PID. Une pneumopathie / PID sévère (grade 3 ou 4) est survenue chez 6 patients (grade 3: 0,5 %, grade 4: 0,3 %). Le délai médian jusqu'à une pneumopathie / PID de tout grade s'est élevé à 2,7 mois (plage: 0,6 à 6,0 mois).

Dans des études cliniques sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 58 (10,3 %) des 564 patients ont présenté une pneumopathie / PID de tout grade. 20 patients ont présenté une pneumopathie / PID sévère (grade 3 ou 4) (grade 3: 3,0 %, grade 4: 0,5 %). Deux patients (0,4 %) ont présenté une pneumopathie / PID fatale. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pneumopathie / PID de tout grade s'est élevé à 4,0 mois (plage: 0,3 à 26,2 mois).

Neuropathie périphérique

Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, une neuropathie a été rapportée chez 422 (53,2 %) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. Une neuropathie périphérique grave (grade 3 ou 4) avec composantes sensorielles et motrices est survenue chez 41 patients (grade 3: 5,0 %, grade 4: 0,1 %). Le délai médian jusqu'à apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥2 était de 5 mois (plage: 0,1 à 20,2).

Chez les patients présentant une neuropathie et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 340), 14 % ont présenté une résolution complète, 46 % une résolution partielle et 41 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 86 % des patients chez lesquels une neuropathie persistait au moment du dernier contrôle, 51 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur.

Dans des études cliniques sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 376 (66,7 %) des 564 patients ont présenté une neuropathie périphérique. Une neuropathie périphérique grave (grade 3) avec composantes sensorielles et motrices est survenue chez 38 des patients (grade 3: 6,7 %). Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥2 s'élevait à 5,8 mois (plage: 0,3 à 25,3). Les patients atteints d'une neuropathie périphérique préexistante de grade ≥2 ont été exclus des études cliniques.

Affections oculaires

Dans des études cliniques sur PADCEV en monothérapie, 30,1 % (239) des patients ont présenté une sécheresse oculaire et 9,7 % (77) des patients ont présenté une vision floue pendant le traitement par PADCEV 1,25 mg/kg. Le traitement a été interrompu chez 1,5 % et 0,1 ont arrêté le traitement de manière définitive en raison d'une sécheresse oculaire. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une sécheresse oculaire s'est élevé à 1,7 mois (plage: 0 à 30,6 mois).

Extravasation au site d'injection

Parmi les 793 patients, des réactions cutanées et des tissus mous ont été rapportées chez 2 % de ceux-ci, dont 0,3 % des patients a présenté des réactions de grade 3-4. Les réactions ont pu survenir de manière différée. Érythème, gonflement, élévation de la température et douleurs se sont aggravés pendant 2 à 7 jours après l'extravasation et retombent en 1 à 4 jour(s) après le paroxysme. Deux patients (0,3 %) ont développé des réactions d'extravasation avec cellulite secondaire, ampoules ou exfoliation.

Patients âgés

Parmi les 793 patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, 514 (65 %) étaient âgés de 65 ans et plus et 204 (26 %) avaient 75 ans et plus. Sur la base des données de tous les patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, la toxicité était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les plus jeunes (< 65 ans, N = 279): 242 événements indésirables graves (47 %) par rapport à 121 (43 %), 42 événements indésirables ayant entrainé le décès (8 %) par rapport à 14 (5 %) et 376 événements indésirables de grade ≥3 (73 %) par rapport à 188 (67 %).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Parmi les 793 patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, 276 (35 %) ont présenté des troubles légers de la fonction rénale, 365 (46 %), des troubles modérés de la fonction rénale et 24 (3 %), des troubles graves de la fonction rénale. Sur la base des données de tous les patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, des événements indésirables de grade ≥3 ont été rapportés chez 21 patients sur 24 avec trouble grave de la fonction rénale (88 %).

Immunogénicité

L'incidence observée des anticorps antimédicament (AAM) dépend fortement de la sensibilité et la spécificité du test. Des différences dans la méthode de test peuvent empêcher une comparaison significative entre l'incidence des AAM dans les études décrites et les incidences d'AAM d'autres études, notamment celles portant sur PADCEV ou d'autres produits d'enfortumab védotine.

Au total, 697 patients ont été testés pour l'immunogénicité par rapport à PADCEV 1,25 mg/kg en monothérapie; chez 16 patients, il a été confirmé qu'au début de l'étude, ils étaient positifs aux anticorps antimédicament (AAM) et chez les patients qui étaient négatifs au début de l'étude (N = 681), 24 (3,5 %) au total étaient positifs après le début de l'étude. Au total, 490 patients ont été testés pour l'immunogénicité par rapport à PADCEV après l'association de PADCEV et pembrolizumab. Chez 24 patients, il a été confirmé qu'à la référence, ils étaient positifs aux AAM et chez les patients qui étaient négatifs à la référence (n = 466), 14 (3,0 %) au total étaient positifs après la référence. L'incidence de la formation d'anticorps contre l'enfortumab védotine pendant le traitement était cohérente lorsqu'elle a été évaluée après l'administration de PADCEV en monothérapie et en association avec pembrolizumab.

En raison du nombre limité de patients ayant des anticorps contre PADCEV, on ne peut tirer aucune conclusion sur un effet possible de l'immunogénicité sur l'efficacité, la sécurité, la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'enfortumab védotine. En cas de surdosage, le patient devrait être étroitement surveillé pour détecter tout effet secondaire et un traitement de soutien doit le cas échéant être utilisé en tenant compte de demi-vies de 3,6 jours (ADC [antibody-drug conjugate, conjugué anticorps-médicament]) et de 2,6 jours (MMAE).

Propriétés/Effets

L'enfortumab védotine est un antibody drug conjugate (ADC) ciblant la nectine-4, qui consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur vc-maléimidocaproyle clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules.

La pharmacologie clinique de l'enfortumab védotine a été étudiée chez des patients présentant des tumeurs solides, qui ont reçu l'enfortumab védotine sous forme de perfusion intraveineuse.

Code ATC

L01FX13

Mécanisme d'action

L'enfortumab védotine est un ADC ciblant la nectine-4, une protéine d'adhésion, qui se trouve à la surface des cellules du carcinome urothélial. Il consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules. Les données non cliniques montrent que l'activité antitumorale de l'enfortumab védotine repose sur la liaison de l'ADC aux cellules exprimant la nectine-4, l'internalisation du complexe ADC-nectine-4 et la libération de la MMAE par clivage protéolytique. La libération de la MMAE perturbe le réseau de microtubules au sein de la cellule et induit ainsi l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose et la mort cellulaire immunogène. L'association d'enfortumab védotine avec les anticorps bloquant PD-1 a entraîné une augmentation de la fonction immunitaire et une activité anti-tumorale renforcée dans des modèles de tumeur de souris syngéniques exprimant nectine-4.

Pharmacodynamique

Dans une analyse exposition-activité sur la sécurité, une exposition plus élevée est associée à une incidence plus élevée de quelques effets secondaires (p.ex. neuropathie périphérique de grade ≥2, hyperglycémie de grade ≥3). L'analyse exposition-effet sur l'efficacité n'a pas été pleinement caractérisée.

Électrophysiologie cardiaque

À la dose recommandée de 1,25 mg/kg, l'enfortumab védotine n'a aucun effet majeur sur l'allongement de l'intervalle QTc (> 20 ms).

Efficacité clinique

Enfortumab védotine en association avec pembrolizumab

Carcinome urothélial non résécable ou métastatique non traité auparavant

EV-302

L'efficacité de PADCEV en association avec pembrolizumab a été évaluée dans l'étude EV-302, une étude de phase III ouverte, randomisée, multicentrique dans laquelle ont été inclus 886 patients atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique, qui n'avaient encore reçu auparavant aucun traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique.

Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ou gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine). Les patients dans le groupe A ont reçu l'enfortumab védotine 1,25 mg/kg sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours, suivi de pembrolizumab 200 mg le jour 1 d'un cycle de 21 jours environ 30 minutes après l'enfortumab védotine. Le traitement devrait être poursuivi jusqu'à la progression ou la survenue d'une toxicité inacceptable et le pembrolizumab a pu être administré jusqu'à une durée de traitement maximale de 2 ans (35 cycles). Les patients du groupe B ont reçu maximum 6 cycles de gemcitabine 1000 mg/m² les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours par cisplatine 70 mg/m² ou carboplatine (ASC = 4,5 ou 5 mg/ml/min selon les directives locales) le jour 1 d'un cycle de 21 jours. La randomisation a été stratifiée selon l'éligibilité à cisplatine, l'expression de PD-L1 et la présence de métastases hépatiques.

Les patients ont été exclus de l'étude s'ils présentaient des métastases du SNC, une neuropathie sensorielle ou motrice persistante de grade 2 ou supérieur ou un diabète non contrôlé, défini comme une hémoglobine A1C (HbA1c) ≥8 % ou HbA1c ≥7 % avec symptômes de diabète associés.

L'âge médian était de 69 ans (plage: 22 à 91), 77 % étaient des hommes et la plupart étaient blancs (67 %) ou d'origine asiatique (22 %). Les patients présentaient un indice de performance de 0 (49 %), 1 (47 %) ou 2 (3 %) selon les critères de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 47 % des patients ont présenté à la référence une valeur HbA1c documentée inférieure à 5,7 %. À la référence, 95 % étaient atteints d'un carcinome urothélial métastatique et 5 % d'un carcinome urothélial localement avancé et non résécable. 72 % des patients ont présenté des métastases viscérales à la référence, dont 22 % des métastases hépatiques. 85 % étaient atteints d'un carcinome urothélial prouvé histologiquement, 6 % d'un carcinome urothélial avec une différenciation épidermoïde mixte et 2 % d'un carcinome urothélial mélangé avec d'autres variantes histologiques. 46 % n'étaient pas éligibles au cisplatine au moment de la randomisation et 54 % étaient éligibles au cisplatine. La durée de suivi médiane dans cette étude était de 17,2 mois (plage: 0,1 à 37,2).

Au moment de l'analyse primaire, 33 % des patients sont restés dans le groupe enfortumab védotine en association avec pembrolizumab et aucun patient dans le groupe gemcitabine et chimiothérapie à base de platine. 32 % sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont reçu un traitement ultérieur; 25 % ont reçu comme premier traitement ultérieur de la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine. 71 % sous gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine ont reçu un traitement ultérieur; 59 % ont reçu un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, dont 30 % un traitement d'entretien par avélumab et 26 % ont reçu un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 comme traitement après la progression; 13 % ont reçu un traitement de suivi par enfortumab védotine en monothérapie.

Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont atteint une amélioration significative de la SG par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une SG médiane de 31,5 mois (IC à 95 %: 25,4; non estimable) et 16,1 mois (IC à 95 %: 13,9; 18,3), respectivement (HR: 0,47; IC à 95 %: 0,38; 0,58, valeur de p bilatérale: < 0,00001). Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont montré une PFS plus longue que ceux sous gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une PFS médiane de 12,5 mois (IC à 95 %: 10,4; 16,6) par rapport à 6,3 mois (IC à 95 %: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; valeur de p bilatérale: < 0,00001; IC à 95 %: 0,38; 0,54). Le ORR confirmé était de 67,7 % (IC à 95 %: 63,1; 72,1) chez les 437 patients randomisés ayant reçu l'enfortumab védotine en association avec pembrolizumab et dont la maladie était mesurable à la référence par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec un ORR confirmé de 44,4 % (IC à 95 %: 39,7; 49,2).

Enfortumab védotine en monothérapie

Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique traité auparavant

EV-301

L'efficacité de l'enfortumab védotine en monothérapie a été analysée dans l'étude EV-301, une étude de phase III ouverte, randomisée, multicentrique, comportant 608 patients avec carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant préalablement été traités par une chimiothérapie au platine et qui ont souffert d'une progression ou d'une rechute de la maladie pendant ou après un traitement par un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Si le platine a été administré en tant que traitement adjuvant/néoadjuvant, la maladie doit avoir avancé dans les 12 mois suivant l'arrêt du traitement. 183 patients ont reçu du cisplatine et 130 patients ont reçu du carboplatine comme traitement systémique initial pour le traitement d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, suivi d'un IPC (inhibiteur de point de contrôle). 158 patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine pour le traitement du CU en tant que traitement (néo)adjuvant, suivie d'une progression/rechute de la maladie dans les 12 mois, ils ont ensuite été traités par un IPC. Pour être intégrés dans l'étude, les patients doivent présenter une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.

Les patients ont été randomisés en un rapport de 1:1 et ont reçu PADCEV à 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours ou l'une des chimiothérapies suivantes, selon la décision du médecin de l'étude: docétaxel (38 %), paclitaxel (36 %) ou vinflunine (25 %).

Les patients ont été exclus de l'étude dans les cas suivants:

·ils ont des métastases actives dans le SNC, une neuropathie sensorielle ou motrice de grade ≥2 persistante ou un diabète non contrôlé, défini par une hémoglobine A1c (HbA1c) ≥8 % ou HbA1c ≥7 % associée à des symptômes du diabète,

·ils ont reçu plus d'1 schéma chimiothérapeutique pour le CUm (le remplacement du carboplatine par le cisplatine ne constitue pas un nouveau schéma),

·ils ont eu un événement vasculaire cérébral, une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde ou des symptômes cardiaques, qui correspondent aux classes III à IV de la New York Heart Association,

·ils ont une kératite ou des ulcérations cornéennes.

L'âge médian se situait à 68 ans (plage: 30 à 88 ans), 77 % étaient des hommes et la plupart des patients étaient Caucasiens (52 %) ou Asiatiques (33 %). Tous les patients avaient à la référence, un indice de performance selon l'ECOG de 0 (40 %) ou de 1 (60 %). 80 % des patients avaient des métastases viscérales, dont 31 % des métastases hépatiques. Chez 76 % des patients, l'histologie était celle d'un carcinome urothélial/carcinome à cellules transitionnelles (CCT) et le carcinome urothélial était mixte chez 14 % des patients. Au total, 13 % des patients avaient reçu ≥3 lignes thérapeutiques systémiques antérieures. 52 % des patients avaient déjà reçu un inhibiteur de PD-1, 47 %, un inhibiteur de PD-L1 et 1 % tant un inhibiteur de PD-1 qu'un inhibiteur de PD-L1. 69 % des patients n'ont pas répondu au traitement antérieur par inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Tous les patients avaient été traités par une chimiothérapie à base de platine: 63 % avaient reçu un schéma à base de cisplatine, 26 %, un schéma à base de carboplatine et 11 % tant un schéma à base de cisplatine qu'un schéma à base de carboplatine.

Les études ont montré des améliorations statistiquement significatives du critère d'évaluation principal de SG, et des critères d'évaluation secondaires de PFS et d'ORR pour le groupe PADCEV par comparaison aux chimiothérapies. Les tests d'hypothèse statistique formels pour les critères d'évaluation secondaires choisis ont été réalisés de manière hiérarchique pour la succession PFS et ORR lorsque le résultat du test SG a été rejeté. La durée médiane de suivi s'élevait à 11,1 mois pour cette étude (IC à 95 %: 10,6 à 11,6). Les patients randomisés dans le bras PADCEV ont présenté une amélioration statistiquement significative de la SG par comparaison au bras chimiothérapie, avec une SG médiane de 12,9 mois par rapport à 9 mois (HR 0,702; IC à 95 %: 0,556; 0,886; valeur p unilatérale: 0,00142). Les patients randomisés dans le bras PADCEV ont connu une PFS plus longue par comparaison aux patients qui avaient été randomisés dans le bras chimiothérapie, avec une PFS médiane de 5,6 mois par rapport à 3,7 mois (HR 0,615; IC à 95 %: 0,505; 0,748). Le ORR s'élevait à 40,6 % par rapport à 17,9 %.

Dans l'étude EV-301, le hazard ratio (IC à 95 %) pour la SG était 1,171 (0,724; 1,894) dans le sous-groupe des femmes (N = 63/301). La PFS médiane pour la population féminine a été de 5,39 mois dans le groupe enfortumab védotine par rapport à 3,84 mois dans le bras chimiothérapie avec un hazard ratio (IC à 95 %) de 0,997 (0,667; 1,490). Le OOR chez les femmes s'élevait à 45 % dans le groupe enfortumab védotine par rapport à 22 % dans le groupe chimiothérapie.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'enfortumab védotine a été caractérisée après une dose unique et plusieurs doses chez des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et d'autres tumeurs solides dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population. Cette analyse comportait les données de 748 patients, ayant été traités par enfortumab védotine en monothérapie, issus de cinq études.

Lors de l'évaluation d'enfortumab védotine en monothérapie et en association avec pembrolizumab au cycle 1, la pharmacocinétique d'ADC et de la MMAE non conjuguée était cohérente.

Les paramètres de l'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée (le composant cytotoxique de l'enfortumab védotine) ont été résumés au Tableau 4 ci-dessous. Les concentrations maximales en ADC ont été mesurées à la fin de la perfusion intraveineuse, alors que les concentrations maximales en MMAE non conjuguée ont été observées environ 2 jours après l'administration de l'enfortumab védotine. L'ADC et la MMAE non conjuguée ne s'accumulent que de manière minimale après administration répétée de l'enfortumab védotine et les concentrations de l'état stationnaire de l'ADC ont été atteintes après un cycle de traitement d'enfortumab védotine en monothérapie et en association avec pembrolizumab.

Tableau 4: Paramètres d'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée après le premier cycle de traitement par l'enfortumab védotine à 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15

Distribution

L'estimation moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre de l'ADC se situe à 12,8 l après administration de l'enfortumab védotine à 1,25 mg/kg.

La liaison de la MMAE non conjuguée aux protéines plasmatiques humaines se situait, in vitro, entre 68 % et 82 %. Il est peu probable que la MMAE non conjuguée évince les médicaments fortement liés aux protéines ou qu'elle soit évincée par ceux-ci. Les études in vitro ont montré que la MMAE non conjuguée est un substrat de la glycoprotéine P.

Métabolisme

Le métabolisme de l'enfortumab védotine n'a pas été examiné dans les études cliniques. Mais on suppose que l'enfortumab védotine est décomposé en petits peptides, acides aminés, MMAE libre et ses métabolites. La MMAE non conjuguée est libérée de l'enfortumab védotine de manière protéolytique et sur base des données in vitro, vraisemblablement métabolisée par oxydation par CYP3A4.

Élimination

La clairance moyenne (CL) de l'ADC et de la MMAE non conjuguée se situe à 0,11 l/h et respectivement, 2,1 l/h chez les patients. L'élimination de l'ADC présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 3,6 jours. L'élimination de la MMAE non conjuguée semble être limitée par sa vitesse de libération de l'enfortumab védotine. L'élimination de la MMAE non conjuguée présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 2,6 jours.

Insuffisance hépatique

Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population en utilisant les données des études cliniques pour les patients avec CU métastatique, on n'observe aucune différence significative au niveau de l'exposition à l'ADC, et pour les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique déjà traité ou non déjà traité présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65), une augmentation des concentrations moyennes de la MMAE non conjuguée de 37 % et 16 % a été observée par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'enfortumab védotine n'a été étudié que chez un nombre limité de patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 3), et pas du tout chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT). Une étude clinique a été réalisée avec un autre ADC, qui contient la MMAE, pour évaluer la PK du brentuximab védotine et de la MMAE après administration d'une dose de 1,2 mg/kg à des patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 1), modérée (Child-Pugh B; n = 5) et grave (Child-Pugh C; n = 1). Par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE augmente chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'environ 1,77 à 3,51 fois. Une exposition plus élevée à la MMAE est associée à une augmentation de la toxicité. C'est pourquoi l'administration de PADCEV à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée peut entrainer une exposition plus élevée à la MMAE et à une plus grande toxicité.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'ADC et de la MMAE non conjuguée a été évaluée après utilisation de 1,25 mg/kg d'enfortumab védotine chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine CrCL > 60-90 ml/min; n = 272), modérée (CrCL 30-60 ml/min; n = 315) et grave (CrCL 15-30 ml/min; n = 25). Les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou graves ne présentent aucune différence significative de l'ASC-exposition de l'ADC ou de la MMAE non conjuguée par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. L'enfortumab védotine n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie rénale au stade terminal (CrCL < 15 ml/min). Les données relatives à l'exposition chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal sont trop limitées pour permettre une déclaration sur l'exposition dans ce groupe de patients.

Patients âgés

L'analyse de la pharmacocinétique de population montre que l'âge [plage: 24 à 90 ans; 60 % (450/748) > 65 ans, 19 % (143/748) > 75 ans] n'a aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'enfortumab védotine n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Appartenance ethnique

Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population, l'appartenance ethnique [69 % (519/748) de blancs, 21 % (158/748) d'asiatiques, 1 % (10/748) de noirs et 8 % (61/748) autres ou inconnus] et le sexe [73 % (544/748) d'hommes] n'ont aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine. Le poids corporel est une covariable significative de la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine et de la MMAE. La posologie basée sur le poids (dose recommandée de 1,25 mg/kg [jusqu'à un maximum de 125 mg pour les patients de ≥100 kg]) devrait permettre une exposition similaire pour tous les patients.

Données précliniques

Toxicité en cas d'utilisation répétée

Des lésions cutanées ont été établies dans les études conventionnelles sur animaux après administration répétée chez des rats (≥5 mg/kg; 2 fois l'exposition systémique chez l'homme) et chez le singe cynomolgus (≥1 mg/kg; 0,7 fois l'exposition systémique chez l'homme). Les modifications cutanées ont été complètement réversibles à la fin d'une période de pause de 6 semaines.

Une hyperglycémie, comme également des découvertes histopathologiques dans le pancréas, n'ont pas été rapportées dans les études menées sur des rats et des singes cynomolgus.

Génotoxicité

Dans un dosage de mutation inverse sur des bactéries (test de Ames) et dans un dosage sur lymphome de souris L5178Y TK+/- , aucun potentiel mutagène de la MMAE n'a été détecté. La MMAE a induit des aberrations chromosomiques dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, ce qui concorde avec l'effet pharmacologique des inhibiteurs de microtubules.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité de l'enfortumab védotine ou de l'agent actif cytotoxique de poids moléculaire plus faible (MMAE) n'a été réalisée.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de fertilité sur l'enfortumab védotine ou la MMAE n'a été réalisée. Des études de toxicité avec administration répétée de l'enfortumab védotine à des rats ont toutefois montré une détérioration potentielle de la fonction reproductive masculine et de la fertilité. L'administration répétée de doses ≥2 mg/kg d'enfortumab védotine [l'exposition (ASC) correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée] pendant jusqu'à 13 semaines entraîne une réduction des poids testiculaire et épididymaire, une dégénérescence des tubes séminifères, un appauvrissement en spermatides/spermatocytes dans les testicules et les débris cellulaires, ainsi qu'un granulome spermatique et une hypospermie/des spermatides anomaux dans l'épididyme. Les observations dans les testicules et l'épididyme étaient partiellement réversibles à la fin de la phase sans traitement.

L'administration intraveineuse de MMAE (0,2 mg/kg; C_max : 1,1 fois la C_max pour l'homme à la dose clinique recommandée) aux 6e et 13e jours de gestation, a entraîné une létalité embryofoetale ainsi que des malformations fœtales externes (langue saillante, membre postérieur mal orienté, gastroschisis et agnathie). L'administration de 2 mg/kg d'enfortumab védotine (ASC correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée) a entraîné une toxicité maternelle, une létalité embryofoetale et des malformations structurelles, qui comprenaient gastroschisis, membres postérieurs mal orientés, patte avant manquante, organes internes mal positionnés et col de l'utérus fusionné. En outre, des anomalies squelettiques (sternèbres asymétriques, fusionnés, incomplètement ossifiés ou mal formés, rachis cervical mal formé et ossification unilatérale du thorax) ainsi qu'une réduction du poids fœtal.

Aucune étude de sécurité pré-clinique spécifique n'a été réalisée sur enfortumab védotine en association avec pembrolizumab.

Remarques particulières

Incompatibilités

N'administrer aucun autre médicament concomitamment dans la même voie de perfusion.

Stabilité

36 mois, lyophilisé, dans le flacon à bouchon perforable non ouvert en verre transparent.

Stabilité après ouverture

Flacon reconstitué: 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. NE PAS CONGELER.

Poche reconstituée: 16 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, temps de perfusion compris. NE PAS CONGELER.

Remarques particulières concernant le stockage

Stocker et transporter au frais entre 2 °C et 8 °C à l'abri de la lumière. NE PAS CONGELER.

Conserver dans l'emballage original.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

PADCEV est un produit antinéoplasique. Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux directives nationales.

Avant utilisation, le flacon de PADCEV est reconstitué avec de l'eau stérile pour préparation injectable. La solution reconstituée est ensuite diluée dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant du dextrose stérile à 5 %, ou du chlorure de sodium stérile à 0,9 % ou une solution Ringer Lactate stérile.

Indications de préparation et d'utilisation

Reconstitution du flacon unidose

1.Suivez la procédure réglementaire de manipulation et d'élimination et médicaments anticancéreux.

2.Pour la reconstitution et la préparation des solutions perfusées, appliquez les techniques aseptiques adaptées.

3.Calculez la dose recommandée sur base du poids du patient, afin de déterminer le nombre nécessaire de flacons et leur concentration (20 mg ou 30 mg).

4.Reconstituez chaque flacon à bouchon perforable comme suit et si possible, orientez le jet d'eau stérile pour préparation injectable sur les parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée:

a. Flacon de 20 mg: ajouter 2,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner PADCEV à 10 mg/ml.

b. Flacon de 30 mg: ajouter 3,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner PADCEV à 10 mg/ml.

5.Lentement agiter chaque flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. Laissez reposer chaque flacon reconstitué pendant au moins 1 minute, jusqu'à disparition des bulles. NE PAS SECOUER LES FLACONS. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil.

6.Examinez visuellement la solution afin de détecter la présence éventuelle de particules et d'une décoloration. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et exempte de particules visibles. Éliminez tout flacon comportant des particules visibles ou des décolorations.

7.Sur base de la dose calculée, la solution reconstituée doit être immédiatement extraite du flacon et ajoutée à la poche de perfusion. Ce produit ne contient aucun conservateur. Si les flacons reconstitués ne sont pas immédiatement utilisés, ils peuvent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C pendant 24 heures au maximum. NE PAS CONGELER. Les flacons avec solution reconstituée non utilisés après la durée de conservation recommandée doivent être éliminés.

Dilution dans la poche de perfusion

8.Prélevez la dose calculée de solution reconstituée du ou des flacon(s) et transférez-la dans une poche de perfusion.

9.Diluer PADCEV avec du dextrose à 5 %, du chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution Ringer Lactate. La taille de la poche de perfusion doit permettre une quantité suffisante d'agent de dilution pour obtenir une concentration finale de 0,3 mg/ml à 4 mg/ml de PADCEV.

10.Mélanger la solution diluée en la retournant soigneusement. NE PAS SECOUER LA POCHE. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil.

11.Examinez visuellement la poche avant utilisation afin de détecter la présence éventuelle de particules et d'une décoloration. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et exempte de particules visibles. N'utilisez PAS la poche de perfusion si vous observez des particules ou une coloration.

12.Éliminez tous les restes inutilisés dans les flacons unidose.

13.La poche de perfusion préparée peut être conservée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pendant un maximum de 16 heures, temps de perfusion compris. NE PAS CONGELER.

Numéro d’autorisation

68291 (Swissmedic)

Présentation

Flacon à bouchon perforable de 20 mg, capsule de scellement en aluminium de 20 mm avec anneau vert et coiffe verte: 1 [A].

Flacon à bouchon perforable de 30 mg, capsule de scellement en aluminium de 20 mm avec anneau argenté et coiffe jaune: 1 [A].

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA 8304 Wallisellen

Mise à jour de l’information

Septembre 2024