AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

PADCEV™

Astellas Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Enfortumab vedotin (Enfortumab ist gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver. Die Durchstechflaschen enthalten 20 mg bzw. 30 mg Enfortumab vedotin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

PADCEV ist in Kombination mit Pembrolizumab für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) indiziert.

PADCEV als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC), die eine platinhaltige Chemotherapie im neoadjuvanten/adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben und die während oder nach der Behandlung mit einem Inhibitor des programmierten Zelltodrezeptors-1 (PD-1) oder des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben (siehe «klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit PADCEV sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kombinationstherapie mit Pembrolizumab / 21-Tagezyklus, 2 Dosen

In Kombination mit Pembrolizumab beträgt die empfohlene Dosis von PADCEV 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Nebenwirkung. Bei Patienten, die in Kombination mit Pembrolizumab behandelt werden, wird PADCEV vor Pembrolizumab verabreicht. Die empfohlene Dosierung von Pembrolizumab ist in der Fachinformation von Pembrolizumab zu finden.

Monotherapie / 28-Tagezyklus, 3 Dosen

Die empfohlene Dosis von PADCEV als Monotherapie beträgt 1,25 mg/kg (bis zu maximal 125 mg für Patienten ≥100 kg), angewendet als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Dosismodifikationen

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Wechselwirkungen

Tabelle 1: Dosisanpassungen von PADCEV

¹ Grad 1 ist mild, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich

Dosisanpassung/Titration

Tabelle 2: Empfohlenes Dosisreduktionsschema für PADCEV bei unerwünschten Wirkungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. PADCEV wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Die Anwendung von PADCEV sollte daher bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»). PADCEV wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pädiatrische Population

PADCEV ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.

Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis Enfortumab vedotin muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten angewendet werden. Enfortumab vedotin darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinjektion angewendet werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Anwendung

1.Verabreichen Sie die Infusion über 30 Minuten über einen intravenösen Zugang. NICHT als i.v.-Push oder Bolus verabreichen.

2.Verabreichen Sie KEINE anderen Medikamente gleichzeitig über denselben Infusionsschlauch.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hautreaktionen

Hautreaktionen werden mit Enfortumab vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab vedotin an das in der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptome können das erste Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sollen die Patienten beobachtet werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. Unter PADCEV wurde über leichte bis schwere Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, berichtet. Die Inzidenz von Hautreaktionen, inklusive schwerer Reaktionen, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie z.B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von bullösen Läsionen, unterbrechen Sie sofort die Behandlung und überweisen Sie an einen Facharzt; eine histologische Bestätigung, inklusive dem Durchführen multipler Biopsien, ist essenziell für eine frühzeitige Erkennung, da Diagnose und Behandlung die Prognose verbessern können. Setzen Sie PADCEV bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad 4 oder wiederkehrenden Grad 3 Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern oder wieder auftreten bzw. andauern, Grad 2 Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad 3 Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hyperglykämie

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschliesslich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehendem Diabetes mellitus auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥30 kg/m²) auf. Bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte der Blutzuckerspiegel regelmässig überwacht werden. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), ist PADCEV auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pneumonitis / ILD

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis / ILD traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Die Inzidenz von Pneumonitis / ILD, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis / ILD hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.

Bei Patienten, die eine Pneumonitis / ILD Grad 2 entwickeln, ist PADCEV abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie PADCEV bei allen Patienten mit Pneumonitis / ILD Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe «Dosierung und Anwendung»).

Periphere Neuropathie

Periphere sensorische Neuropathie (38,5 %) und motorische Neuropathie (6,7 %) traten unter PADCEV auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3. Die Inzidenz der peripheren Neuropathie war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, im Vergleich zu PADCEV als Monotherapie. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie, da diese Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder das Absetzen von PADCEV erfordern können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen, vorwiegend trockene Augen, traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse betraf die Kornea des Auges und umfasste Keratitis, verschwommenes Sehen, limbaler Stammzellmangel und andere Ereignisse im Zusammenhang mit trockenem Auge. Schwere (Grad 3) Augenerkrankungen traten bei 3 Patienten (0,4 %) auf. Patienten auf Augenerkrankungen wie trockenes Auge überwachen. Ziehen Sie künstliche Tränenflüssigkeit zur Prophylaxe des trockenen Auges in Betracht und überweisen Sie den Patienten zur ophthalmologischen Beurteilung, wenn die Augensymptome nicht abklingen oder sich verschlimmern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Extravasat an der Infusionsstelle

Eine Verletzung der Haut und des Weichgewebes nach der PADCEV-Anwendung wurde beobachtet, als ein Extravasat auftrat. Vor Beginn der PADCEV-Behandlung einen angemessenen venösen Zugang sicherstellen und während der Anwendung auf ein mögliches Extravasat an der Infusionsstelle überwachen. Wenn ein Extravasat auftritt, die Infusion abbrechen und auf Nebenwirkungen überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Embryofetale Toxizität und Auswirkungen auf die Spermatogenese

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann PADCEV bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Da Monomethyl Auristatin E (MMAE) aneugenische Eigenschaften besitzt, wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen. (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Es wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab vedotin durchgeführt. Zur Beurteilung des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen bei unkonjugiertem MMAE wurde eine physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung durchgeführt, um das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen von Enfortumab vedotin nach gleichzeitiger Anwendung mit anderen Medikamenten vorherzusagen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf PADCEV

CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (ein kombinierter P-gp- und starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die unkonjugierte MMAE-C_max um 15 % und die AUC um 38 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Enfortumab vedotin und starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten.

CYP3A-und P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampicin (einem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich das unkonjugierte MMAE-C_max um 28 % und die AUC um 53 % verringern.

Wirkung von PADCEV auf andere Arzneimittel

CYP Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. Unkonjugiertes AE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.

Transporter

In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat des Effluxtransporters P-gp ist. In vitro Studien zeigten, dass unkonjugiertes MMAE kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), Multidrug-Resistenz-assoziiertem Protein 2 (MRP2), organischem anionentransportierendem Polypeptid 1B1 und 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), organischem Kationentransporter 2 (OCT2) und organischem Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) ist. Unkonjugiertes MMAE war in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

Vor Beginn der PADCEV-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen, während der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.

Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen für die Dauer der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.

Schwangerschaft

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann PADCEV bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Zur Beurteilung des mit diesem Arzneimittel verbundenen Risikos liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Enfortumab vedotin in die Muttermilch beim Menschen vor. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und über 3 Wochen nach der letzten Dosis von PADCEV hinaus nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von PADCEV auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Enfortumab vedotin deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Trockene Augen, verschwommenes Sehen, Ermüdung, Übelkeit und periphere Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die PADCEV einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Enfortumab vedotin als Monotherapie

Die Sicherheit von PADCEV wurde als Monotherapie bei 793 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom beurteilt, die mindestens eine Dosis PADCEV 1,25 mg/kg in zwei Phase-I-Studien (EV-101 und EV-102), drei Phase-II-Studien (EV-103, EV-201 und EV-203) und einer Phase-III-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten Enfortumab vedotin über eine mediane Dauer von 4,7 Monaten (Bereich: 0,3 bis 55,7 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung (46,8 %), Durchfall (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), trockenes Auge (30,1 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), Hyperglykämie (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 46 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenschädigung (8,6 %), Pneumonie (4 %), Harnwegsinfektion (4 %), Sepsis (3 %), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal.

Zu einem permanenten Absetzen kam es bei 21 % der Patienten; die häufigste Nebenwirkung (≥2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (5 %).

Dosisunterbrüche gab es bei 62 % der Patienten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Dosisunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Ermüdung (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Anämie (3 %), Durchfall (3 %), Hyperglykämie (3 %), verminderte Neutrophilenzahl (3 %), Hautausschlag (2 %) und periphere motorische Neuropathie (2 %).

Dosisreduktionen gab es bei 38 % der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Ermüdung (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab

Falls PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wird, ist vor Einleitung der Behandlung die Fachinformation zu Pembrolizumab zu beachten.

Die Sicherheit von PADCEV wurde in Kombination mit Pembrolizumab bei 564 Studien-Patienten untersucht, die in einer Phase-II-Studie (EV-103) und einer Phase-III-Studie (EV-302) mindestens eine Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg in Kombination mit Pembrolizumab erhalten haben (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab für eine mediane Dauer von 9,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis 34,4 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab waren periphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Pruritus (41,1 %), Ermüdung (40,4 %), Durchfall (39,2 %), Alopezie (38,5 %), makulo-papulöser Hautausschlag (36 %), Gewichtsabnahme (36 %), verminderter Appetit (33,9 %), Übelkeit (28,4 %), trockenes Auge (27,7 %), Anämie (25,7 %), Dysgeusie (24,3 %), Hyperglykämie (19,0 %), trockene Haut (18,1 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (16,8 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,4 %), Erbrechen (13,3 %), makulöser Ausschlag (11,3 %), Hypothyreose (10,5 %) und Neutropenie (10,1 %).

Gegenüber Enfortumab vedotin als Monotherapie wurden unter der Therapie mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab eine Zunahme der Inzidenzen von Hautreaktionen, Pneumonitis / ILD und peripheren Neuropathien beobachtet (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren Pneumonitis / ILD (4,3 %) und Durchfall (3 %). Bei zwei Patienten (0,4 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal. 36 % der Patienten setzten PADCEV aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neuropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Hautausschlag (2 %).

Bei 72 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Unterbruch von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Behandlungsunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,9 %), Durchfall (4,8 %), Pneumonitis / ILD (4,4 %), Ermüdung (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neutropenie (3,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Pruritus (2,3 %) und Anämie (2 %).

Bei 42,4 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einer Dosisreduktion von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (9,9 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,4 %), Ermüdung (3,2 %), Durchfall (2,3 %) und Neutropenie (2,1 %).

Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen von PADCEV als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab oder aus Berichten über die Anwendung von PADCEV nach der Markteinführung sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter PADCEV

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Hautreaktionen

In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten Hautreaktionen bei 57 % (452) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 14 % (108) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, Stomatitis, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2).

Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 366), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 61 % ein vollständiges Abklingen, 24 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 39 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 38 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.

In den klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab traten bei 70 % (392) der 564 Patienten Hautreaktionen auf. Bei der Mehrheit handelte es sich um makulo-papulöse, makulöse und papulöse Ausschläge. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 17 % (97) der Patienten auf (Grad 3: 16 %, Grad 4: 1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer Hautreaktionen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 17,2 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 391), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 59 % ein vollständiges Abklingen, 30 % eine teilweise und 10 % keine Verbesserung. Bei den 41 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 27 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.

Hyperglykämie

In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat Hyperglykämie bei 16,8 % (133) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 58 Patienten trat eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 6,6 %, Grad 4: 0,8 %). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1c konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Von den Patienten, bei denen Hyperglykämie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 106), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 66 % ein vollständiges Abklingen, 19 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 34 % der Patienten mit verbleibender Hyperglykämie bei der letzten Kontrolle lagen bei 64 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.

In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 19 % (107) der 564 Patienten eine Hyperglykämie auf. Schwere (Grad 3 oder 4) Hyperglykämie trat bei 52 der Patienten auf (Grad 3: 8,0 %, Grad 4: 1,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,7 Monate (Bereich: 0 bis 16,8). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1c ≥8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.

Pneumonitis / ILD

In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat bei 26 (3,3 %) der 793 Patienten, die mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelt wurden, eine Pneumonitis / ILD auf. Schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) trat bei 6 Patienten auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Die mediane Zeit bis zu einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate).

In klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 58 (10,3 %) der 564 Patienten eine Pneumonitis / ILD jeglichen Grades auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 3,0 %, Grad 4: 0,5 %). Zwei Patienten (0,4 %) hatten letale Pneumonitis / ILD. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).

Periphere Neuropathie

In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat periphere Neuropathie bei 422 (53,2 %) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse traten bei 41 Patienten auf (Grad 3: 5,0 %, Grad 4: 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2).

Bei den Patienten, bei denen eine Neuropathie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 340), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 14 % ein vollständiges Abklingen, 46 % eine teilweise und 41 % keine Verbesserung. Bei den 86 % der Patienten mit verbleibender Neuropathie bei der letzten Kontrolle lagen bei 51 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.

In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 376 (66,7 %) der 564 Patienten eine periphere Neuropathie auf. Schwere (Grad 3) periphere Neuropathie einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse trat bei 38 der Patienten auf (Grad 3: 6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5,8 Monate (Bereich: 0,3 bis 25,3). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie von Grad ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.

Augenerkrankungen

In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten bei 30,1 % (239) der Patienten während der Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg trockene Augen auf, und 9,7 % (77) der Patienten hatten verschwommenes Sehen. Die Behandlung wurde bei 1,5 % unterbrochen und 0,1 % brachen die Behandlung aufgrund von trockenen Augen permanent ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von trockenen Augen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).

Extravasat an der Infusionsstelle

Bei den 793 Patienten traten bei 2 % Haut- und Weichteilreaktionen auf, einschliesslich 0,3 % der Patienten bei denen Grad 3 – 4 Reaktionen auftraten. Reaktionen können verzögert auftreten. Erythem, Schwellung, erhöhte Temperatur und Schmerzen verschlimmerten sich bis 2 bis 7 Tage nach der Extravasation und klangen innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach dem Höhepunkt ab. Zwei Patienten (0,3 %) entwickelten Extravasationsreaktionen mit sekundärer Zellulitis, Bullae oder Exfoliation.

Ältere Patienten

Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 514 (65 %) 65 Jahre oder älter und 204 (26 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N=279): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 242 (47 %) gegenüber 121 (43 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 42 (8 %) gegenüber 14 (5 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 376 (73 %) gegenüber 188 (67 %).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 276 (35 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 365 (46 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 24 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 21/24 (88 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörper (ADA) hängt stark von der Empfindlichkeit und der Spezifität des Assay ab. Unterschiede in der Assay Methode können einen aussagekräftigen Vergleich verhindern zwischen der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien und ADA Inzidenzen anderer Studien, inklusive von PADCEV oder von anderen Enfortumab vedotin Produkten.

Insgesamt wurden 697 Patienten auf Immunogenität gegenüber PADCEV 1,25 mg/kg als Monotherapie getestet; bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Studienbeginn positiv. Gesamthaft wurden 490 Patienten nach der Kombination von PADCEV mit Pembrolizumab bezüglich Immunogenität gegen PADCEV untersucht. Bei 24 wurde bestätigt, dass sie bei Baseline positiv für ATA waren und bei Patienten, die bei Baseline negativ waren (n = 466), waren total 14 (3,0 %) nach Baseline positiv. Die Inzidenz der während der Behandlung auftretenden Bildung von Antikörpern gegen Enfortumab vedotin war konsistent, wenn sie nach der Verabreichung von PADCEV als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab beurteilt wurde.

Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen PADCEV können keine Rückschlüsse auf eine mögliche Wirkung der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik gezogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung mit Enfortumab vedotin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, und eine unterstützende Behandlung sollte gegebenenfalls unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 3,6 Tagen (ADC) und 2,6 Tagen (MMAE) angewendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes Antibody-Drug Konjugat (ADC), das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Protease-spaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.

Die klinische Pharmakologie von Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit soliden Tumoren untersucht, die Enfortumab vedotin als intravenöse Infusion erhielten.

ATC-Code

L01FX13

Wirkungsmechanismus

Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus, Apoptose und den immunogenen Zelltod. Die Kombination von Enfortumab vedotin mit PD-1 blockierendem Antikörper führte zu einer Erhöhung der Immunfunktion und einer verstärkten Antitumoraktivität in syngenetischen Maus Tumormodellen mit Nectin-4 Expression.

Pharmakodynamik

In einer Expositions-Wirkungs-Analyse zur Sicherheit war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z.B. periphere Neuropathie Grad ≥2, Hyperglykämie Grad ≥3). Die Expositions-Wirkungs-Analyse zur Wirksamkeit wurde nicht vollständig charakterisiert.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei der empfohlenen Dosis von 1,25 mg/kg hatte Enfortumab vedotin keine grosse Wirkung auf die QTc-Verlängerung (> 20 ms).

Klinische Wirksamkeit

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab

Zuvor unbehandeltes nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-302

Die Wirksamkeit von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie EV-302 untersucht, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, in die 886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die vorgängig noch keine systemische Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung hatten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab oder Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin). Die Patienten in Gruppe A erhielten Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus etwa 30 Minuten nach Enfortumab vedotin. Die Therapie sollte bis zum Progress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden, wobei Pembrolizumab bis zu einer maximalen Therapiedauer von 2 Jahren (35 Zyklen) gegeben werden konnte. Die Patienten in Gruppe B erhielten maximal 6 Zyklen von Gemcitabin 1000 mg/m² an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus mit Cisplatin 70 mg/m² oder Carboplatin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss den lokalen Leitlinien) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung, PD-L1-Expression und Vorhandensein von Lebermetastasen stratifiziert.

Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 2 oder höher oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen.

Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91), 77 % waren männlich und die meisten waren weisser (67 %) oder asiatischer Abstammung (22 %). Die Patienten hatten bei Baseline einen Leistungsstatus von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %) gemäss Kriterien der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 47 % der Patienten hatten bei Baseline einen dokumentierten HbA1c-Wert unter 5,7 %. Bei Baseline hatten 95 % ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % ein lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares Urothelkarzinom. 72 % der Patienten hatten bei Baseline viszerale Metastasen, darunter 22 % mit Lebermetastasen. 85 % hatten ein histologisch gesichertes Urothelkarzinom, 6 % Urothelkarzinom mit gemischter Plattenepithel-Differenzierung und 2 % Urothelkarzinom gemischt mit anderen histologischen Varianten. 46 % waren zum Zeitpunkt der Randomisierung für Cisplatin nicht geeignet und 54 % waren für Cisplatin geeignet. Die mediane Nachkontrolldauer in dieser Studie betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 37,2).

Zum Zeitpunkt der primären Analyse blieben 33 % der Patienten in der Gruppe mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab und keine Patienten in der Gruppe mit Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie unter Behandlung. 32 % unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten eine Folgetherapie; 25 % erhielten als erste Folgetherapie Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie. 71 % unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie erhielten eine Folgetherapie; 59 % erhielten einen PD1- oder PD-L1-Inhibitor, darunter 30 % eine Erhaltungstherapie mit Avelumab und 26 % als Therapie nach Progression erhielten einen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor; 13 % erhielten eine Anschlussbehandlung mit Enfortumab vedotin Monotherapie.

Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erreichten im Vergleich zu Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des OS mit einem medianen OS von 31,5 Monaten (95 %-KI: 25,4; nicht schätzbar) bzw. 16,1 Monaten (95 %-KI: 13,9; 18,3) (HR: 0,47; 95 %-KI: 0,38; 0,58, zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zeigten ein längeres PFS als diejenigen unter Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie, mit einem medianen PFS von 12,5 Monaten (95 %-KI: 10,4; 16,6) gegenüber 6,3 Monaten (95 %-KI: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; zweiseitiger p-Wert: < 0,00001; 95 %-KI: 0,38; 0,54). Bei den 437 randomisierten Patienten, die Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten und deren Erkrankung bei Baseline messbar war, betrug die bestätigte ORR 67,7 % (95 %-KI: 63,1; 72,1) im Vergleich zu Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie mit einer bestätigten ORR von 44,4 % (95 %-KI: 39,7; 49,2).

Enfortumab vedotin als Monotherapie

Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-301

Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder PADCEV 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien, wie vom Prüfarzt entschieden: Docetaxel (38 %), Paclitaxel (36 %) oder Vinflunin (25 %).

Die Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie:

·aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,

·mehr als 1 vorgängiges Chemotherapieregime für mUC erhalten hatten (der Ersatz von Carboplatin durch Cisplatin stellt kein neues Regime dar),

·ein zerebrales vaskuläres Ereignis hatten, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder kardiale Symptome, die den New York Heart Association Klassen III bis IV entsprechen,

·aktive Keratitis oder Hornhautulzerationen hatten.

Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss ECOG von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts OS, und der sekundären Endpunkte PFS und ORR, die zu PADCEV randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95 %-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den PADCEV-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95 %-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu PADCEV randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95 %-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.

Die Hazard Ratio (95 %-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n=63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95 %-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45 % in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22 %.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten, die mit Enfortumab vedotin als Monotherapie behandelt wurden, aus fünf Studien.

Bei der Beurteilung von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab in Zyklus 1 zeigte sich die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE konsistent.

Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC wurden nach einem Behandlungszyklus von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab erreicht.

Tabelle 4. Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE nach dem ersten Behandlungszyklus mit 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Tagen 1, 8 und 15

Distribution

Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin.

In vitro lag die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.

Metabolismus

Der Metabolismus von Erfortumab vendotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. Unkonjugiertes MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Die mittlere Clearance (CL) von ADC und unkonjugierten MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE schien durch seine Freisetzungsrate von Enfortumab vedotin eingeschränkt zu sein. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.

Leberfunktionsstörungen

Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK gab es keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition, und bei Patienten mit vorbehandeltem bzw. nicht vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Zunahme der Durchschnittskonzentrationen für unkonjugiertes MMAE um 37 % und 16 % beobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) untersucht, und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert). Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von PADCEV an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n=315) und schwerer (CrCL 15–30 ml/min; n=25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.

Ältere Patienten

Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigt, dass das Alter [Bereich: 24 bis 90 Jahre; 60 % (450/748) > 65 Jahre, 19 % (143/748) > 75 Jahre] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin hat.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Anwendung

Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2-fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.

Hyperglykämie wie auch histopathologische Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden in tierexperimentelle Studien in Ratten und Cynomolgus-Affen nicht beobachtet.

Genotoxizität

Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im L5178Y TK+/- Maus-Lymphoma Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. MMAE induzierte Chromosomenaberrationen im in vivo Mikronukleustest bei Ratten, was mit der pharmakologischen Wirkung von Mikrotubuli-Störmitteln übereinstimmt.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenitätvon Enfortumab vedotin oder dem niedermolekularen zytotoxischen Wirkstoff (MMAE) wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien mit Enfortumab vedotin oder MMAE wurden nicht durchgeführt.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholter Gabe von ≥ 2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.

Die intravenöse Verabreichung von MMAE (0,2 mg/kg; C_max: 1,1-Fache der C_max für Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis) führte am 6. und 13. Gestationstag zu embryofetalen Letalität sowie zu externen fetalen Fehlbildungen (hervorstehende Zunge, inkorrekt gedrehten Hinterbeine, Gastroschisis und Agnathie). Die Verabreichung von 2 mg/kg Enfortumab vedotin (AUC entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung) führte zu maternaler Toxizität, embryo-fetaler Letalität und strukturellen Missbildungen, die Gastroschisis, malrotierte Hintergliedmassen, fehlende Vorderpfoten, fehlpositionierte innere Organe und einen verschmolzenen Gebärmutterhalsbogen umfassten. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, verschmolzene, unvollständig verknöcherte und missgebildete Sternebrae, missgebildeter Zervikalbogen und einseitige Verknöcherung der Thoraxzentra) sowie ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet.

Es wurden keine spezifischen präklinischen Sicherheitsstudien zu Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Verabreichen Sie keine anderen Arzneimittel gleichzeitig über denselben Infusionsschlauch.

Haltbarkeit

36 Monate, lyophilisiert, in ungeöffneter Durchstechflasche aus Klarglas.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte Durchstechflasche: 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C. NICHT EINFRIEREN.

Rekonstituierter Beutel: 16 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C, einschliesslich Infusionszeit. NICHT EINFRIEREN.

Besondere Lagerungshinweise

Gekühlt bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt lagern und transportieren. NICHT EINFRIEREN.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise zur Handhabung

PADCEV ist ein antineoplastisches Produkt. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäss den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Vor der Anwendung wird die PADCEV-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, oder steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.

Anleitung zur Vorbereitung und Anwendung

Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflasche

1.Befolgen Sie die Verfahren zur ordnungsgemässen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten.

2.Für die Rekonstitution und Zubereitung von Dosierlösungen geeignete aseptische Techniken anwenden.

3.Berechnen Sie die empfohlene Dosis basierend auf dem Gewicht des Patienten, um die Anzahl und Stärke (20 mg oder 30 mg) der benötigten Durchstechflaschen zu bestimmen.

4.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie, wenn möglich, den SWFI-Strom an den Wänden der Durchstechflaschen aus und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:

a. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.

b. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.

5.Jedes Fläschchen langsam schwenken, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Lassen Sie die rekonstituierten Durchstechflasche(n) mindestens 1 Minute lang absetzen, bis die Blasen verschwunden sind. DIE DURCHSTECHFLASCHE NICHT SCHÜTTELN. Nicht direktem Sonnenlicht aussetzen.

6.Die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Entsorgen Sie alle Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

7.Basierend auf der berechneten Dosismenge sollte die rekonstituierte Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Dieses Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Wenn die rekonstituierten Durchstechflaschen nicht sofort verwendet werden, können sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden. NICHT EINFRIEREN. Nicht verwendete Durchstechflaschen mit rekonstituierter Lösung über die empfohlene Aufbewahrungszeit hinaus entsorgen.

Verdünnung im Infusionsbeutel

8.Entnehmen Sie die berechnete Dosismenge der rekonstituierten Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) und transferieren Sie sie in einen Infusionsbeutel.

9.PADCEV mit 5%iger Dextrose-Injektion oder 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder Ringer-Laktat-Injektion verdünnen. Die Grösse des Infusionsbeutels sollte genügend Verdünnungsmittel ermöglichen, um eine Endkonzentration von 0,3 mg/ml bis 4 mg/ml PADCEV zu erreichen.

10.Verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. DEN BEUTEL NICHT SCHÜTTELN. Nicht direktem Sonnenlicht aussetzen.

11.Überprüfen Sie den Infusionsbeutel vor der Verwendung visuell auf Partikel oder Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie den Infusionsbeutel NICHT, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.

12.Entsorgen Sie alle unbenutzten Reste in den Einzeldosis-Durchstechflaschen.

13.Der vorbereitete Infusionsbeutel darf nicht länger als 16 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C einschliesslich der Infusionszeit aufbewahrt werden. NICHT EINFRIEREN.

Zulassungsnummer

68291 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche zu 20 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit grünem Ring und grüner Kappe: 1 [A].

Durchstechflasche zu 30 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit silbernem Ring und gelber Kappe: 1 [A].

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG 8304 Wallisellen

Stand der Information

September 2024