â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Ngenla®
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Somatrogonum (prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (linea cellulare CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Sostanze ausiliarie
Acidum citricum monohydricum, L-histidinum, metacresolum, natrii citras dihydricus, poloxamerum 188, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
Contenuto totale di sodio per ml: 4.0 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile in penna preriempita per iniezione sottocutanea.
La soluzione è limpida e da incolore a giallo chiaro e ha un valore di pH di 6.6.
Soluzione iniettabile in penna preriempita da 24 mg: ogni penna preriempita contiene 24 mg di somatrogon in 1.2 ml di soluzione (= 20 mg/ml) per la somministrazione di una dose con incrementi da 0.2 mg. Massima dose singola selezionabile: 12 mg (0.6 ml).
Soluzione iniettabile in penna preriempita da 60 mg: ogni penna preriempita contiene 60 mg di somatrogon in 1.2 ml di soluzione (= 50 mg/ml) per la somministrazione di una dose con incrementi da 0.5 mg. Massima dose singola selezionabile: 30 mg (0.6 ml).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Disturbi della crescita in presenza di deficit di ormone somatotropo accertato in bambini e adolescenti a partire dai 3 anni.
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici qualificati con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di pazienti pediatrici con deficit di ormone somatotropo (Growth Hormone Deficiency, GHD).
La dose raccomandata sia nei pazienti naïve alla terapia sia in quelli precedentemente trattati è di 0.66 mg/kg di peso corporeo una volta a settimana per iniezione sottocutanea. La somministrazione deve essere effettuata sempre nello stesso giorno della settimana.
Nei pazienti che passano da un preparato a base di ormone somatotropo a somministrazione giornaliera, l'uso di Ngenla può essere iniziato il giorno dopo l'ultima iniezione del preparato usato in precedenza.
Adeguamento della dose
In presenza di concentrazioni aumentate di fattore di crescita insulino-simile 1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1) e se compaiono effetti indesiderati gravi, la dose di Ngenla può essere adeguata come segue:
In presenza di un punteggio di deviazione standard (Standard Deviation Score, SDS) dell'IGF-1>2, inizialmente dovrà essere effettuata una nuova misurazione dopo 4-6 settimane. Se il valore rimane >2, la dose deve essere ridotta a 0.56 mg/kg. Il controllo successivo dell'IGF-1 deve avere luogo 4-6 settimane dopo la riduzione della dose. Se il valore risulta ancora >2, la dose deve essere ridotta a 0.48 mg/kg. Se anche in seguito l'SDS dell'IGF-1 rimane >2, il rapporto rischio-beneficio della prosecuzione della terapia dovrà essere valutato caso per caso. In particolare, dovranno essere chiarite le possibili cause della risposta inadeguata.
Se compaiono effetti indesiderati di grado severo, si raccomanda una riduzione della dose con decrementi di dose uguali.
Non sono state esaminate dosi >0.66 mg/kg/settimana. Pertanto, si sconsigliano aumenti della dose superiori a 0.66 mg/kg/settimana.
Il rapporto rischio-beneficio deve essere rivalutato a intervalli di 6-12 mesi (ad es. analizzando le concentrazioni ormonali e/o determinando lo stato puberale). Dopo l'inizio della pubertà, dovrebbero essere considerati controlli più frequenti.
Durata della terapia
Una volta completata la chiusura delle epifisi, il trattamento con Ngenla deve essere interrotto.
Monitoraggio dell'IGF-1
Per monitorare le concentrazioni di IGF-1, i campioni devono essere prelevati 4 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose. Il valore target per l'SDS dell'IGF-1 deve sempre rientrare nell'intervallo superiore di normalità e non superare i 2 SDS.
Modo di somministrazione
Ngenla viene somministrato per iniezione sottocutanea una volta a settimana in un momento della giornata qualsiasi (cfr. «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione» e il foglietto illustrativo).
Ogni penna preriempita può essere impostata per la somministrazione di dosaggi diversi a seconda del peso corporeo del paziente. Con la penna da 24 mg sono possibili incrementi della dose da 0.2 mg, con la penna da 60 mg incrementi della dose da 0.5 mg. In ogni caso, deve essere utilizzato il dosaggio che più si avvicina alla dose calcolata.
L'iniezione di Ngenla può essere effettuata nell'addome, nella coscia, nei glutei o nella parte superiore del braccio. La sede di iniezione deve essere cambiata ogni settimana.
Se per somministrare la dose completa è necessaria più di un'iniezione, per ogni iniezione dovrà essere scelta una sede di iniezione diversa.
Se necessario, è possibile cambiare il giorno della settimana previsto per l'iniezione, a condizione che l'intervallo tra due dosi sia di almeno 3 giorni (>72 ore). Una volta stabilito il nuovo giorno per l'iniezione, si prosegue con la somministrazione una volta a settimana come di consueto.
Per ulteriori indicazioni sull'uso del medicamento, cfr. «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione» e l'informazione destinata ai pazienti (foglietto illustrativo).
Somministrazione dimenticata
Se ci si accorge di aver dimenticato una dose entro 3 giorni, l'iniezione deve essere recuperata il prima possibile. Se sono trascorsi più di 3 giorni dal momento previsto per la somministrazione, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva dovrà essere somministrata nel giorno regolarmente previsto. In entrambi i casi, la terapia deve essere successivamente ripresa nel giorno della settimana originariamente stabilito con lo schema posologico abituale.
Istruzioni posologiche speciali
Bambini di età inferiore ai 3 anni
La sicurezza e l'efficacia di somatrogon sono state esaminate solo in pazienti a partire dai 3 anni. Per i pazienti più giovani, non sono disponibili dati e l'uso non è consigliato.
Pazienti anziani
Ngenla è omologato solo per l'uso in pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti >65 anni non sono state esaminate.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Somatrogon non è stato esaminato in pazienti con funzionalità epatica ridotta. Pertanto, non è possibile formulare una raccomandazione posologica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Somatrogon non è stato esaminato specificatamente in pazienti con funzionalità renale ridotta. Pertanto, non è possibile formulare una raccomandazione posologica.
Controindicazioni
Presenza di una malattia maligna e/o di lesioni endocraniche attive.
Terapia oncologica in corso.
Pazienti in condizioni critiche con complicazioni a seguito di interventi chirurgici a cuore aperto o all'addome, a seguito di politrauma o in presenza di insufficienza respiratoria acuta.
Sindrome di Bloom.
Anemia di Fanconi.
Ipersensibilità nota a somatrogon o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
La terapia con Ngenla deve essere avviata e supervisionata solo da medici adeguatamente qualificati nella diagnosi e nel trattamento del deficit di ormone somatotropo (GHD).
Dopo la chiusura delle epifisi, il somatrogon non è più efficace per favorire la crescita e non deve essere ulteriormente usato.
I rischi descritti di seguito sono stati osservati durante l'uso di ormone somatotropo (GH) ricombinante e si presume che riguardino, in modo analogo, anche somatrogon. Specificatamente per somatrogon, ad oggi sono disponibili solo esperienze limitate.
Durante l'uso di somatrogon, all'inizio di ogni intervallo di dosaggio sono state osservate concentrazioni di IGF-1 più elevate rispetto a quelle osservate durante una terapia con GH convenzionale con preparati a base di GH a somministrazione giornaliera. In particolare, si è verificato un superamento del valore di 2 SDS con maggiore frequenza rispetto alla terapia convenzionale. Non è noto se ciò sia associato a un aumento dei rischi a lungo termine (come tumori o diabete mellito di tipo II).
Ipertensione endocranica benigna
Durante la terapia con GH è stata riportata ipertensione endocranica. I sintomi si sono manifestati solitamente entro le prime 8 settimane dopo l'inizio della terapia e sono risultati generalmente reversibili dopo l'interruzione o la riduzione della dose. Se si manifestano cefalea grave o recidivante, disturbi della vista, nausea e/o vomito, deve essere eseguito un esame del fondo oculare per escludere la presenza di un papilledema. In presenza di papilledema, deve essere considerata l'eventualità di ipertensione endocranica benigna e Ngenla deve essere temporaneamente interrotto. Se la terapia viene ripresa in un momento successivo, è necessario un attento monitoraggio.
Effetto sul metabolismo del glucosio
Il trattamento con GH può portare a insulino-resistenza e iperglicemia, fino a diabete mellito di tipo II manifesto. Il rischio di sviluppare il diabete durante il trattamento è massimo in quei pazienti che già presentano una ridotta tolleranza al glucosio e/o altri fattori di rischio per il diabete mellito di tipo II, come ad es. obesità, anamnesi familiare positiva o terapia steroidea. Pertanto, nei pazienti con tolleranza al glucosio alterata o diabete mellito preesistente, la terapia con somatrogon deve essere effettuata solo sotto rigoroso monitoraggio medico e di laboratorio. Se necessario, il dosaggio della terapia antidiabetica deve essere adeguato all'inizio del trattamento con GH (cfr. «Interazioni»).
Effetto sulla funzionalità tiroidea
Un ipotiroidismo non diagnosticato o non trattato può precludere una risposta ottimale alla terapia con GH. Pertanto, durante il trattamento con somatrogon occorre monitorare la funzionalità tiroidea. Se necessario, in aggiunta a Ngenla si deve somministrare ormone tiroideo.
Iposurrenalismo
All'inizio di una terapia con GH può verificarsi un'inibizione della 11β-idrossisteroide deidrogenasi 1 (11βHSD-1), con conseguente riduzione dei livelli sierici di cortisolo. Ciò può determinare il manifestarsi di un'insufficienza corticosurrenalica secondaria latente, che può rendere necessaria una terapia sostitutiva con un glucocorticoide. Inoltre, dopo l'inizio della terapia con somatrogon, può essere necessario un aumento della dose di mantenimento e/o da stress nei pazienti già sottoposti a terapia sostitutiva con glucocorticoidi a causa di un iposurrenalismo precedentemente diagnosticato (cfr. «Interazioni»).
I pazienti devono essere monitorati per la riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. Nei pazienti con iposurrenalismo noto, si deve prestare attenzione in particolare alla necessità di aumentare la dose di glucocorticoidi.
Alterazioni scheletriche
I pazienti con disturbi endocrini, inclusi quelli con GHD, presentano un rischio aumentato di epifisiolisi della testa femorale. Non è noto se la terapia con GH aumenti il rischio di tali alterazioni. I genitori e il medico curante devono prestare attenzione alla possibile comparsa di un peggioramento dello zoppicamento nonché di dolore all'anca e al ginocchio e/o di una riduzione dell'escursione articolare. Può essere indicata una visita ortopedica.
In tutti i bambini, nelle fasi di forte crescita, può verificarsi un peggioramento della scoliosi. Pertanto, durante il trattamento si deve prestare attenzione ai segni di scoliosi. Tuttavia, finora non vi sono prove che una terapia con GH aumenti l'incidenza o la gravità della scoliosi.
Neoplasie
Non è noto in che misura i livelli di IGF-1 più elevati osservati con somatrogon rispetto alla somministrazione giornaliera di somatropina possano favorire lo sviluppo di tumori. Pertanto, in linea di principio i pazienti in terapia con GH devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di tumori.
I pazienti con anamnesi di malattia tumorale (inclusi quelli in cui il GHD è secondario a una malattia tumorale) sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, in questi pazienti Ngenla non deve essere usato per motivi precauzionali. Se il trattamento deve comunque essere effettuato, durante la terapia con somatrogon il paziente deve essere strettamente monitorato per possibili recidive del tumore.
In un piccolo numero di bambini trattati con GH è stata riportata l'insorgenza di leucemia. Tuttavia, non vi sono prove che la terapia con GH aumenti l'incidenza delle leucemie in pazienti senza fattori predisponenti.
I pazienti in terapia con GH devono essere monitorati per ingrossamenti o segni di alterazioni maligne in nevi preesistenti, in quanto è stato riportato un aumento della crescita di nevi preesistenti.
In pazienti sopravvissuti a una malattia tumorale nell'infanzia (i cosiddetti «childhood cancer survivor») è stato riportato un rischio aumentato di neoplasie secondarie durante il trattamento con GH. Si è trattato più comunemente di tumori intracranici, in particolare di meningiomi. Questi tumori sono stati osservati soprattutto in pazienti che avevano ricevuto una radioterapia della testa per la terapia della prima neoplasia.
Reazioni da ipersensibilità
Durante l'uso di altri preparati a base di GH sono state riportate gravi reazioni da ipersensibilità sistemiche (ad es. anafilassi, angioedema). Se si verifica una tale reazione, l'uso di Ngenla deve essere immediatamente interrotto, deve essere avviato un trattamento adeguato e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione dei sintomi. Nei pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni da ipersensibilità a Ngenla, il medicamento non deve essere riutilizzato (cfr. «Controindicazioni»).
Reazioni in sede di iniezione
Reazioni locali in sede di iniezione (come dolore, eritema, prurito, tumefazione, indurimento, sensazione di calore, ematoma, ipertrofia o infiammazione) sono state osservate durante la fase principale dello studio cardine, in particolare all'inizio della terapia (durante i primi sei mesi). Tali reazioni sono state riportate nel 43% dei pazienti trattati con somatrogon rispetto al 25% dei pazienti trattati con iniezioni giornaliere di somatropina. Il sintomo più comune è stato dolore locale (nel 39% dei pazienti trattati con somatrogon e nel 25% dei pazienti trattati con iniezioni giornaliere di somatropina). In entrambi i gruppi di trattamento, le reazioni sono risultate generalmente transitorie.
Disturbi analoghi sono stati riportati durante l'estensione in aperto dello studio cardine. L'incidenza delle reazioni locali è risultata più elevata nei pazienti che erano stati trattati con somatropina a somministrazione giornaliera durante la fase principale dello studio e che hanno ricevuto somatrogon per la prima volta durante l'estensione in aperto.
Sviluppo di anticorpi
Nello studio cardine, sono stati rilevati anticorpi nel 77% dei pazienti trattati con somatrogon. Negli studi non sono stati riscontrati effetti sull'efficacia o sulla sicurezza. Nei pazienti che non rispondono sufficientemente al trattamento, oltre all'accertamento di altre possibili cause si devono determinare anche i livelli di anticorpi anti-somatrogon.
Ad oggi non sono disponibili informazioni circa la persistenza degli anticorpi dopo l'interruzione di somatrogon e sui possibili effetti a lungo termine.
Condizioni critiche acute
L'uso di GH a dosi farmacologiche è stato associato a un aumento della mortalità in pazienti con condizioni critiche acute secondarie a interventi chirurgici a cuore aperto o all'addome, a seguito di politrauma o in presenza di insufficienza respiratoria acuta (cfr. «Controindicazioni»). Non sono disponibili dati relativi a una terapia sostitutiva in pazienti con GHD. Nei pazienti trattati con Ngenla che sviluppano una malattia critica acuta, il beneficio atteso dalla prosecuzione del trattamento deve essere attentamente valutato rispetto al potenziale rischio.
Altre misure precauzionali
In presenza di insufficienza completa o parziale dell'ipofisi anteriore, può essere necessaria una terapia sostitutiva con ormoni aggiuntivi (ad es. glucocorticoidi). In questo caso, dato che i glucocorticoidi possono ridurre l'efficacia del GH, la crescita deve essere attentamente monitorata. Il dosaggio di tale terapia aggiuntiva deve essere regolato con particolare attenzione per evitare un'inibizione della crescita.
È stata riportata l'insorgenza di pancreatite durante la terapia con GH, in particolare nei bambini. Se un paziente in trattamento con somatrogon manifesta dolore acuto e intenso all'addome superiore, la pancreatite deve essere inclusa nella diagnosi differenziale.
Somatrogon è stato studiato esclusivamente in pazienti pediatrici con GHD (cosiddetto nanismo ipofisario). Non sono disponibili dati su altre forme di disturbo della crescita come la bassa statura nella sindrome di Turner, i disturbi della crescita nell'insufficienza renale cronica, nella sindrome di Prader-Willi o i disturbi della crescita nei pazienti con ritardo di crescita intrauterina (SGA). Pertanto, Ngenla non deve essere usato in questi gruppi di pazienti.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
In singoli casi, i preparati a base di GH che come Ngenla contengono il conservante metacresolo sono stati associati a miositi. Se si manifestano mialgia o dolore eccessivamente intenso in sede di iniezione, devono essere determinati i livelli di creatinchinasi. Se vengono diagnosticati una miosite confermata da biopsia e livelli aumentati di creatinchinasi o se si sospetta una qualsiasi altra reazione da ipersensibilità al metacresolo, occorre cambiare la terapia passando a un preparato senza metacresolo.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione con somatrogon. Le informazioni seguenti si basano sulle corrispondenti esperienze con GH ricombinante a somministrazione giornaliera. Si prevede che queste valgano anche per somatrogon.
Interazioni farmacocinetiche
Il GH può aumentare la clearance di sostanze metabolizzate dall'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (ad es. ormoni sessuali, corticosteroidi, anticonvulsivanti e ciclosporina). La rilevanza clinica non è chiara.
Il trattamento con GH inibisce l'enzima microsomiale 11β-idrossisteroide deidrogenasi 1 (11βHSD-1), che è necessario per la conversione del cortisone nel suo metabolita attivo cortisolo nel tessuto epatico e adiposo. Ciò si traduce in una riduzione della concentrazione di cortisolo nel siero (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Poiché anche la conversione di altri glucocorticoidi come il prednisone nei loro metaboliti attivi è mediata da 11βHSD-1, in caso di uso concomitante di GH può essere necessaria una dose più elevata di prednisone.
Interazioni farmacodinamiche
Glucocorticoidi
Il trattamento concomitante con glucocorticoidi inibisce l'effetto stimolante la crescita di una terapia sostitutiva con GH. Pertanto, nei pazienti con deficit di ormone adrenocorticotropo (ACTH) concomitante, il dosaggio della terapia sostitutiva con glucocorticoidi deve essere attentamente adeguato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Antidiabetici
Nei diabetici che necessitano di una terapia farmacologica, dopo l'inizio del trattamento con somatrogon può essere necessario un adeguamento del dosaggio della terapia antidiabetica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'uso concomitante di gonadotropine, androgeni o anabolizzanti può avere un effetto additivo sulla maturazione ossea.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Gli effetti di un'aumentata concentrazione di GH su specifici stadi dell'embriogenesi o della crescita fetale nell'uomo non sono ancora stati chiariti. Pertanto, somatrogon non deve essere usato durante la gravidanza.
Nelle pazienti in età fertile, somatrogon non deve essere usato senza una contraccezione affidabile e devono essere scelti metodi non ormonali. Se nelle ragazze il trattamento con somatrogon viene proseguito dopo il menarca, è necessario fornire una consulenza sui metodi contraccettivi non ormonali.
È stato dimostrato che somatrogon non ha effetti rilevanti sugli esiti dei test di gravidanza sul sangue o sulle urine a concentrazioni terapeutiche.
Allattamento
Non sono stati effettuati studi sull'uso di somatrogon durante l'allattamento. Non è noto se somatrogon sia escreto nel latte materno.
Per motivi precauzionali, è necessario decidere se interrompere Ngenla o astenersi dall'allattamento, valutando i benefici dell'allattamento per il bambino rispetto ai benefici del trattamento per la madre.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi nell'uomo sul rischio di infertilità. In uno studio nei ratti, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).
Nei ratti, è stato osservato un prolungamento del ciclo estrale e dell'intervallo copulatorio nonché un numero aumentato di corpi lutei, ma non sono stati osservati effetti sull'indice di accoppiamento, sulla fertilità o sulle prime fasi dello sviluppo embrionale (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, non si prevede che somatrogon abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
La sicurezza di somatrogon è stata valutata in uno studio di Fase III condotto in 224 pazienti pediatrici con GHD (cfr. «Proprietà/effetti»).
Gli effetti indesiderati più comuni osservati con somatrogon durante la fase principale dello studio sono stati reazioni in sede di iniezione (43%), cefalea (19%) e reazioni da ipersensibilità (19%).
Di seguito sono classificati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000<1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia.
Disturbi del sistema immunitario
Molto comune: formazione di anticorpi anti-somatrogon (77%; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), reazioni da ipersensibilità (19%, ad es. eosinofilia, congiuntivite allergica, febbre).
Patologie endocrine
Comune: ipotiroidismo.
Non comune: insufficienza della corteccia surrenale.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: aumento del fosfato sierico (14%).
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (19%).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea generalizzata.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgie, dolore a un arto.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni in sede di iniezione (43%, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») (ciò include ad es. dolore in sede di iniezione, eritema, prurito).
Immunogenicità
Nello studio cardine (cfr. «Proprietà/effetti»), il 77% dei 109 pazienti trattati con somatrogon è risultato positivo per gli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA). Ad oggi non è stata osservata una correlazione tra lo stato anticorpale e il profilo di sicurezza. Anche i parametri di efficacia hanno mostrato risultati comparabili tra i pazienti con e senza ADA.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati effettuati studi con dosi di somatrogon >0.66 mg/kg/settimana e non sono disponibili esperienze di sovradosaggio.
Sulla base delle esperienze con preparati a base di GH a somministrazione giornaliera, un sovradosaggio acuto potrebbe inizialmente portare a ipoglicemia e, in un secondo momento, a iperglicemia. Il sovradosaggio cronico può portare a segni di gigantismo e/o acromegalia coerenti con gli effetti di un eccesso di GH umano.
Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, il trattamento del sovradosaggio di somatrogon deve essere sintomatico e di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
H01AC08
Meccanismo d'azione/farmacodinamica
Somatrogon è una glicoproteina prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (linea cellulare CHO). È composto dalla sequenza amminoacidica dell'ormone somatotropo umano (hGH) con una copia del peptide C-terminale (CTP) derivato dalla catena β della gonadotropina corionica umana (hCG) nel dominio N-terminale e due copie del CTP (copie in tandem) nel dominio C-terminale. La glicosilazione e i domini CTP portano a un prolungamento dell'emivita.
Somatrogon si lega al recettore del GH e porta a un aumento della concentrazione sierica del fattore di crescita insulino-simile 1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1), che contribuisce all'efficacia clinica. Nei pazienti pediatrici con GHD, il GH e l'IGF-1 stimolano la crescita longitudinale e aumentano la velocità di crescita.
Efficacia clinica
L'efficacia di somatrogon per il trattamento di bambini e adolescenti con GHD è stata esaminata in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, condotto in 224 pazienti pediatrici. Nella fase principale dello studio, che è durata 12 mesi, la somministrazione di somatrogon una volta alla settimana (0.66 mg/kg/settimana) è stata confrontata con la somministrazione giornaliera di somatropina (0.034 mg/kg/giorno). A ciò è seguita un'estensione in aperto a braccio singolo, nella quale tutti i pazienti hanno ricevuto somatrogon una volta a settimana. Sono stati inclusi bambini in età prepuberale con deficit di GH (ossia bassa statura ipofisaria) accertato di età compresa tra 3 anni e 10 anni (ragazze) o 11 anni (ragazzi) che in precedenza non erano stati ancora trattati con GH ricombinante. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con altre cause di disturbo della crescita. I criteri di inclusione erano una velocità di crescita inferiore al 25° percentile e un SDS dell'IGF-1<-1.
L'endpoint primario di efficacia era la velocità di crescita annualizzata dopo 12 mesi di trattamento. Gli endpoint secondari principali erano ad es. l'SDS dell'altezza e la variazione dell'SDS dell'altezza rispetto al valore basale.
L'età media al momento dell'arruolamento nello studio era di 7.7 anni in tutti i gruppi di trattamento (età minima 3.01, età massima 11.96). Il 40% dei pazienti aveva da >3 anni a ≤7 anni, il 60% >7 anni. Il 72% dei pazienti era di sesso maschile, il 28% di sesso femminile. Il 75% dei pazienti nello studio era bianco, il 20% asiatico e l'1% nero. Circa il 68% dei pazienti presentava picchi dei livelli di GH nel plasma ≤7 ng/ml; l'altezza media era di -2.86 SDS. Il 40% dei pazienti inclusi nello studio presentava al basale un SDS dell'IGF-1<-2 (indicativo di un marcato deficit di GH); questa percentuale era leggermente più elevata nel gruppo trattato con somatrogon rispetto al gruppo di confronto (44% vs 36.5%).
Nell'endpoint primario, è stata dimostrata la non inferiorità di somatrogon somministrato una volta a settimana rispetto alla somatropina a somministrazione giornaliera. Numericamente, la velocità di crescita era leggermente più alta con somatrogon (10.10 cm/anno con somatrogon, 9.78 cm/anno con GH convenzionale; non significativo). In tal senso, i risultati degli endpoint secondari principali sono stati coerenti.
Nell'estensione in aperto, finora sono stati trattati 91 pazienti con somatrogon somministrato una volta a settimana per almeno 2 anni. Dopo 2 anni è stato osservato un miglioramento progressivo dell'SDS dell'altezza rispetto al valore basale.
Per 31 pazienti sono disponibili dati provenienti dall'estensione di uno studio di Fase II relativi a una durata di trattamento con somatrogon fino a 7.7 anni. Questi dati limitati suggeriscono che l'efficacia di somatrogon viene mantenuta anche con l'uso a lungo termine. Al momento dell'ultima visita, l'SDS medio dell'altezza per questi pazienti era -0.39 (deviazione standard [SD] 0.95), e la variazione cumulativa media dell'SDS dell'altezza rispetto al valore basale era 3.37 (SD 1.27).
Farmacocinetica
I parametri farmacocinetici di somatrogon sono stati determinati mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di 42 pazienti pediatrici (range di età da 3 a 15.5 anni) con GHD.
Assorbimento
Dopo iniezione sottocutanea, le concentrazioni sieriche sono aumentate lentamente. Il valore massimo è stato raggiunto 6-18 ore dopo la somministrazione.
Nei pazienti pediatrici con GHD, l'esposizione a somatrogon è aumentata in modo proporzionale alla dose a dosaggi da 0.25 mg/kg/settimana, 0.48 mg/kg/settimana e 0.66 mg/kg/settimana. Non è stato osservato un accumulo di somatrogon dopo somministrazione una volta alla settimana. Nei pazienti pediatrici con GHD, la stima, basata sull'analisi farmacocinetica di popolazione, della concentrazione massima media allo stato stazionario dopo 0.66 mg/kg/settimana era di 690 ng/ml.
Distribuzione
Nei pazienti pediatrici con GHD, la stima, basata sull'analisi farmacocinetica di popolazione, del volume di distribuzione centrale apparente medio era di 0.812 l/kg e del volume di distribuzione periferico apparente di 0.169 l/kg.
Metabolismo
Il metabolismo di somatrogon non è stato esaminato in studi clinici. Si presume che il metabolismo di somatrogon avvenga tramite un classico catabolismo proteico con successivo recupero degli aminoacidi e reimmissione nella circolazione sistemica.
Eliminazione
Nei pazienti pediatrici con GHD, la stima, basata sull'analisi farmacocinetica di popolazione, della clearance apparente media era di 0.0336 l/h/kg. Nei pazienti risultati positivi per gli ADA, la clearance apparente di somatrogon era inferiore di circa il 25.8% Con un'emivita effettiva media stimata di 28.3 ore, somatrogon rimane presente nella circolazione per circa 6 giorni dopo l'ultima dose.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Età, razza, sesso e peso corporeo
Secondo le analisi farmacocinetiche di popolazione, l'età (3-15.7 anni), il sesso (66.7% maschi) e la razza (95.2% bianchi) non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di somatrogon nei pazienti pediatrici con GHD. L'esposizione a somatrogon diminuiva con l'aumentare del peso corporeo. Un dosaggio da 0.66 mg/kg/settimana assicura una sufficiente esposizione sistemica per un peso corporeo nell'intervallo 10-54 kg (ossia l'intervallo studiato negli studi clinici).
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
Somatrogon è stato esaminato in studi di tossicità per somministrazione singola e ripetuta in ratti e macachi rhesus. In studi preclinici, quelli osservati in sede di iniezione sono stati gli unici effetti osservati in un organo bersaglio. Nei ratti, è stato osservato un aumento prevedibile del peso corporeo, trattandosi di un effetto farmacodinamico primario del GH e di un effetto secondario dei valori aumentati di IGF-1. Altri risultati relativi all'attività farmacologica di somatrogon sono stati riscontrati nelle ghiandole mammarie, nel fegato, nei reni e nella milza dei ratti.
Genotossicità e cancerogenicità
Non sono stati effettuati studi di genotossicità e cancerogenicità.
Tossicità per la riproduzione
I possibili effetti di somatrogon sulla fertilità e sulle prime fasi dello sviluppo embrionale sono stati studiati in ratti maschi e femmine dopo un'iniezione sottocutanea di somatrogon, la cui dose ha portato a un'esposizione pari a 14 volte l'esposizione clinica massima prevista. Somatrogon ha portato a un prolungamento del ciclo estrale e dell'intervallo copulatorio nonché a un aumento del numero di corpi lutei, ma non ha avuto effetti sull'indice di accoppiamento, sulla fertilità o sul numero di embrioni vitali o sulle prime fasi dello sviluppo embrionale.
Non sono state riscontrate evidenze di danno fetale dopo la somministrazione sottocutanea di somatrogon a ratti gravidi durante l'organogenesi a una dose che ha portato a un'esposizione pari a 14 volte l'esposizione clinica massima prevista.
In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, ratti gravidi hanno ricevuto somatrogon per iniezione sottocutanea ogni 2 giorni dal giorno di gestazione 6 al giorno di lattazione 20 a dosaggi fino a 30 mg/kg. Non sono stati osservati né tossicità nella madre né effetti indesiderati nella prole di prima generazione. Quando somministrato al dosaggio più alto (14 volte l'esposizione clinica massima prevista), somatrogon ha portato a un aumento del peso corporeo medio nella prole di entrambi i sessi della prima generazione e a un prolungamento dell'intervallo copulatorio medio nella prole femminile della prima generazione. Ciò è coerente con un prolungamento del ciclo estrale. Non sono stati tuttavia riscontrati effetti sull'indice di accoppiamento.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura / dopo il primo utilizzo
28 giorni.
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Non congelare.
Conservare Ngenla con il cappuccio protettivo della penna preriempita inserito e al riparo dalla luce solare diretta.
Ngenla può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un massimo di 4 ore prima di ogni iniezione (per un massimo di 5 iniezioni) (ad es. per riscaldarlo prima dell'uso per un'iniezione più confortevole). Tuttavia, Ngenla deve essere riposto in frigorifero dopo ogni utilizzo. Non deve essere esposto a temperature superiori a 30 °C e non deve essere lasciato a temperatura ambiente per più di 4 ore per alcun utilizzo. Dopo cinque utilizzi, la penna di Ngenla deve essere eliminata. La penna deve essere eliminata anche se è stata esposta a temperature superiori a 30 °C o conservata fuori dal frigorifero per più di 4 ore.
La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 28 giorni dal primo utilizzo della penna preriempita, se la penna preriempita viene conservata a 2-8 °C tra un utilizzo e l'altro.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Non congelare o esporre al calore. Ngenla non deve più essere usato se è stato congelato o esposto al calore. In questi casi, la penna con la soluzione residua deve essere immediatamente eliminata.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non agitare.
Riapplicare il cappuccio protettivo sulla penna preriempita dopo ogni iniezione.
La penna preriempita chiusa può essere temporaneamente conservata per un massimo di 4 ore a una temperatura fino a 30 °C.
Per le condizioni di conservazione dopo il primo utilizzo del medicamento, cfr. «Stabilità dopo apertura / dopo il primo utilizzo».
Indicazioni per la manipolazione
Per informazioni dettagliate, cfr. le istruzioni per l'uso riportate nell'informazione destinata ai pazienti (foglietto illustrativo).
Ogni penna preriempita di Ngenla è destinata all'uso in un solo paziente. Una penna preriempita di Ngenla non deve in nessun caso essere passata da un paziente all'altro, anche se si utilizza un ago nuovo.
Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata per la presenza di particelle, particelle sospese, torbidità e alterazioni del colore. Il medicamento non deve essere usato se appare torbido o di colore giallo scuro o se sono visibili particelle/particelle sospese.
Non agitare. Se agitato, il medicamento può danneggiarsi.
La penna preriempita non deve essere usata per più di 28 giorni dopo il primo utilizzo, anche se contiene ancora del medicamento. Non usarla oltre la data di scadenza.
Preparazione della penna
La penna preriempita con la soluzione sterile di somatrogon può essere utilizzata immediatamente dopo l'estrazione dal frigorifero. Per un'iniezione più confortevole, la penna può essere portata a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per 30 minuti.
Impiego
La sede prevista per l'iniezione deve essere preparata come descritto nell'informazione destinata ai pazienti (foglietto illustrativo). Per ogni iniezione deve essere scelta una sede diversa.
Collegare sempre un ago sterile nuovo prima dell'uso. Gli aghi non devono essere riutilizzati. L'ago deve essere rimosso dopo ogni iniezione e la penna deve essere conservata senza ago collegato per evitare l'ostruzione dell'ago stesso o una contaminazione. Dopo l'iniezione, applicare il cappuccio protettivo della penna preriempita.
Se l'ago è ostruito (ossia se non fuoriesce liquido dalla punta dell'ago), seguire le istruzioni per l'uso incluse nel foglietto illustrativo.
Anche dopo una corretta somministrazione di tutte le dosi può rimanere una piccola quantità di soluzione sterile di somatrogon nella penna. I pazienti devono essere istruiti a non tentare di usare la soluzione residua, ma a smaltire la penna in modo corretto.
Eliminazione
Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali.
Numero dell'omologazione
68265 (Swissmedic).
Confezioni
Confezione con 1 penna preriempita da 24 mg/1.2 ml [A].
Confezione con 1 penna preriempita da 60 mg/1.2 ml [A].
Gli aghi non sono forniti in dotazione. Ngenla può essere somministrato con aghi di lunghezza da 4 mm a 8 mm e calibro da 31 G a 32 G.
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Febbraio 2023.
LLD V006