▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Ngenla®
Pfizer AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Somatrogonum (hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zelllinie).
Hilfsstoffe
Acidum citricum monohydricum, L-histidinum, metacresolum, natrii citras dihydricus, poloxamerum 188, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
Gesamter Natriumgehalt pro ml: 4.0 mg.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung im Fertigpen zur subkutanen Injektion.
Die Lösung ist klar und farblos bis leicht hellgelb und hat einen pH-Wert von 6.6.
Injektionslösung im Fertigpen zu 24 mg: Jeder Fertigpen enthält 24 mg Somatrogon in 1.2 ml Lösung (= 20 mg/ml) zur Abgabe einer Dosis in 0.2-mg-Schritten. Höchste einstellbare Einzeldosis: 12 mg (0.6 ml).
Injektionslösung im Fertigpen zu 60 mg: Jeder Fertigpen enthält 60 mg Somatrogon in 1.2 ml Lösung (= 50 mg/ml) zur Abgabe einer Dosis in 0.5-mg-Schritten. Höchste einstellbare Einzeldosis: 30 mg (0.6 ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Wachstumsstörungen bei nachgewiesenem Wachstumshormon-Mangel bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte von qualifizierten Ärzten bzw. Ärztinnen eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrungen in der Diagnostik und Behandlung pädiatrischer Patienten mit Wachstumshormon-Mangel (Growth Hormone Deficiency, GHD) haben.
Die empfohlene Dosis beträgt sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten 0.66 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als subkutane Injektion. Die Anwendung soll stets am selben Wochentag erfolgen.
Bei Patienten mit Umstellung von einem täglich verabreichten Wachstumshormon-Präparat kann mit der Anwendung von Ngenla am Tag nach der letzten Injektion des bisherigen Präparats begonnen werden.
Dosisanpassung
Bei erhöhten Konzentrationen des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1) sowie bei Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen kann die Ngenla-Dosis wie folgt angepasst werden:
Bei einer IGF-1-Standardabweichung (Standard Deviation Score, SDS) >2 sollte zunächst 4-6 Wochen später eine erneute Bestimmung erfolgen. Falls der Wert weiterhin bei >2 liegt, soll die Dosis auf 0.56 mg/kg reduziert werden. Die nächste Kontrolle des IGF-1 sollte 4-6 Wochen nach der Dosisreduktion erfolgen. Falls der Wert immer noch bei >2 liegt, soll die Dosis auf 0.48 mg/kg reduziert werden. Falls der IGF-1 SDS auch danach noch bei >2 liegt, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortführung der Therapie individuell abgewogen werden. Insbesondere sollten mögliche Ursachen des unzureichenden Ansprechens abgeklärt werden.
Bei Auftreten schwergradiger unerwünschter Wirkungen wird eine Dosisreduktion in den gleichen Dosisschritten empfohlen.
Dosen >0.66 mg/kg/Woche wurden nicht untersucht. Von einer Dosissteigerung über 0.66 mg/kg/Woche hinaus wird daher abgeraten.
In 6-12-monatigen Intervallen sollte jeweils eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen (z.B. durch Analyse der Hormonkonzentrationen und/oder Bestimmung des Pubertätsstatus). Nach Beginn der Pubertät sollten häufigere Kontrollen in Erwägung gezogen werden.
Therapiedauer
Nach erfolgtem Verschluss der Epiphysenfugen ist die Behandlung mit Ngenla zu beenden.
IGF-1-Monitoring
Zur Überwachung der IGF-1-Konzentrationen sollten die Proben jeweils 4 Tage nach Applikation der letzten Dosis entnommen werden. Der Zielwert für den IGF-1 SDS sollte im oberen Normbereich liegen und 2 SDS nicht überschreiten.
Art der Anwendung
Ngenla wird einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit als subkutane Injektion verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung» sowie Packungsbeilage).
Jeder Fertigpen kann auf die Abgabe unterschiedlicher Dosierungen je nach Körpergewicht des Patienten eingestellt werden. Mit dem Pen à 24 mg sind Dosisschritte von 0.2 mg möglich, mit dem Pen à 60 mg solche von 0.5 mg. Dabei soll jeweils die der berechneten Dosis am nächsten liegende Dosierung angewendet werden.
Ngenla kann in Bauch, Oberschenkel, Gesäss oder Oberarm injiziert werden. Die Injektionsstelle sollte wöchentlich gewechselt werden.
Falls für die Verabreichung der vollständigen Dosis mehr als eine Injektion erforderlich ist, sollte für jede Injektion eine andere Injektionsstelle gewählt werden.
Der Wochentag der Injektion kann bei Bedarf geändert werden, sofern das Intervall zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage beträgt (>72 Stunden). Nach der Festlegung des neuen Injektionstages wird die einmal wöchentliche Dosierung wie gewohnt fortgesetzt.
Zu weiteren Hinweisen zur Anwendung des Arzneimittels siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung» und Patienteninformation (Packungsbeilage).
Vergessene Anwendung
Wenn innerhalb von 3 Tagen bemerkt wird, dass eine Dosis ausgelassen wurde, sollte die Injektion so bald wie möglich nachgeholt werden. Sind seit dem vorgesehenen Anwendungszeitpunkt bereits mehr als 3 Tage vergangen, wird die vergessene Dosis ausgelassen und die nächste Dosis am regulär geplanten Tag verabreicht. In beiden Fällen wird die Therapie anschliessend am ursprünglich festgelegten Wochentag wieder mit dem üblichen Dosierungsschema fortgeführt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder unter 3 Jahren
Sicherheit und Wirksamkeit von Somatrogon wurden nur bei Patienten ab 3 Jahren untersucht. Für jüngere Patienten liegen keine Daten vor, und eine Anwendung wird nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Ngenla ist nur für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten zugelassen. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten >65 Jahre wurden nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Somatrogon wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann daher nicht gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Somatrogon wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht spezifisch untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann daher nicht gegeben werden.
Kontraindikationen
Vorliegen einer malignen Erkrankung und/oder aktiver intrakranieller Läsionen.
Bestehende Tumortherapie.
Kritisch kranke Patienten mit Komplikationen nach operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder bei akuter respiratorischer Insuffizienz.
Bloom-Syndrom.
Fanconi-Anämie.
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Somatrogon oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die Therapie mit Ngenla sollte nur durch Ärzte bzw. Ärztinnen eingeleitet und überwacht werden, welche über eine entsprechende Qualifikation in der Diagnostik und Behandlung eines Wachstumshormonmangels (GHD) verfügen.
Nach Verschluss der Epiphysenfugen ist Somatrogon nicht mehr zur Wachstumsförderung wirksam und soll nicht weiter eingesetzt werden.
Die nachfolgend beschriebenen Risiken wurden unter Anwendung von rekombinantem Wachstumshormon (GH) beobachtet. Es ist zu erwarten, dass sie in ähnlicher Weise auch auf Somatrogon zutreffen. Für Somatrogon selbst liegen bisher nur limitierte Erfahrungen vor.
Unter Anwendung von Somatrogon wurden jeweils zu Beginn des Dosierungsintervalles höhere IGF-1-Konzentrationen beobachtet als unter einer konventionellen GH-Therapie mit täglich applizierten GH-Präparaten. Insbesondere kam es häufiger als bei der konventionellen Therapie zu einer Überschreitung des Wertes von 2 SDS. Es ist nicht bekannt, ob dies mit erhöhten Langzeitrisiken (wie Tumoren oder Diabetes mellitus Typ II) verbunden ist.
Benigne intrakranielle Hypertonie
Unter Therapie mit GH wurde über eine intrakranielle Hypertonie berichtet. Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn auf und waren im Allgemeinen nach Absetzen oder Dosisreduktion reversibel. Bei Auftreten von schweren oder rezidivierenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen sollte eine Funduskopie zum Ausschluss eines Papillenödems durchgeführt werden. Bei Vorliegen eines Papillenödems muss eine benigne intrakraniale Hypertonie in Betracht gezogen und Ngenla vorübergehend abgesetzt werden. Falls die Therapie zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgenommen wird, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.
Einfluss auf den Glukosestoffwechsel
Eine Behandlung mit GH kann zu Insulinresistenz und Hyperglykämie bis hin zum manifesten Diabetes mellitus Typ II führen. Das Risiko, während der Behandlung einen Diabetes zu entwickeln, ist bei jenen Patienten am höchsten, welche bereits eine verminderte Glukosetoleranz und/oder andere Risikofaktoren für einen Diabetes mellitus Typ II aufweisen, wie z.B. Adipositas, positive Familienanamnese oder Steroidtherapie. Bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz oder vorbestehendem Diabetes mellitus sollte die Therapie mit Somatrogon daher nur unter strenger ärztlicher und laborchemischer Überwachung erfolgen. Ggf. muss die Dosierung der antidiabetischen Therapie zu Beginn einer GH-Behandlung angepasst werden (siehe «Interaktionen»).
Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion
Eine nicht diagnostizierte bzw. unbehandelte Hypothyreose kann ein optimales Ansprechen auf die GH-Therapie verhindern. Daher sollte die Schilddrüsenfunktion während der Behandlung mit Somatrogon überwacht werden. Ggf. muss zusätzlich zu Ngenla Schilddrüsenhormon verabreicht werden.
Hypoadrenalismus
Zu Beginn einer GH-Therapie kann es zu einer Hemmung der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (11βHSD-1) und dadurch zu verringerten Kortisol-Serumspiegeln kommen. Dadurch kann eine latente sekundäre NNR-Insuffizienz manifest werden, was eine Substitutionstherapie mit einem Glukokortikoid erforderlich machen kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie erhalten, nach Beginn der Somatrogon-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- und/oder Stressdosis erforderlich sein (siehe «Interaktionen»).
Die Patienten sollten auf erniedrigte Kortisol–Serumkonzentrationen überwacht werden. Bei Patienten mit bekanntem Hypoadrenalismus ist insbesondere auf die Notwendigkeit einer Erhöhung der Glukokortikoiddosis zu achten.
Skelettveränderungen
Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschliesslich solcher mit GHD, besteht ein erhöhtes Risiko einer Epiphyseolysis capitis femoris. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko für solche Veränderungen durch eine GH-Therapie erhöht wird. Die Eltern und der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin sollten auf das mögliche Auftreten von sich verstärkendem Hinken sowie von Hüft- und Knieschmerzen und/oder einer Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit achten. Eine orthopädische Untersuchung kann angezeigt sein.
In Phasen starken Wachstums kann es bei allen Kindern zum Fortschreiten einer Skoliose kommen. Während der Behandlung sollte daher auf Zeichen einer Skoliose geachtet werden. Es gibt jedoch bis jetzt keine Hinweise, dass eine GH-Therapie die Inzidenz oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht.
Neoplasien
Es ist nicht bekannt, inwieweit die unter Somatrogon beobachteten, im Vergleich zur täglichen Anwendung von Somatropin höheren IGF-1-Spiegel eine Tumorentstehung begünstigen könnten. Daher sollten Patienten unter einer GH-Therapie grundsätzlich sorgfältig auf eine mögliche Entwicklung von Tumoren hin überwacht werden.
Patienten mit Tumorerkrankungen in der Anamnese (einschliesslich solcher, bei welchen GHD die Folge einer Tumorerkrankung darstellt) waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Ngenla sollte daher aus Vorsichtsgründen bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Falls doch eine Behandlung erfolgen soll, muss der Patient unter der Therapie mit Somatrogon engmaschig auf mögliche Tumorrezidive hin überwacht werden.
Bei einer kleinen Anzahl von Kindern, die mit GH behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer Leukämie berichtet. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass eine GH-Therapie bei Patienten ohne prädisponierende Faktoren die Inzidenz von Leukämien erhöht.
Patienten unter einer GH-Therapie sollten bezüglich einer Grössenzunahme oder Hinweisen auf maligne Veränderungen vorbestehender Naevi überwacht werden, da über ein verstärktes Wachstum vorbestehender Naevi berichtet wurde.
Bei Patienten nach in der Kindheit überstandener Krebserkrankung (sogenannten «childhood cancer survivors») wurde unter einer GH-Behandlung über ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien berichtet. Am häufigsten handelte es sich dabei um intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningeome. Diese Tumoren wurden v.a. bei Patienten beobachtet, welche zur Therapie ihrer ersten Neoplasie eine Strahlentherapie des Kopfes erhalten hatten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Unter der Anwendung anderer GH-Präparate wurde über schwerwiegende systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Angioödem) berichtet. Falls es zu einer solchen Reaktion kommt, muss die Anwendung von Ngenla umgehend beendet, eine entsprechende Behandlung eingeleitet und der Patient bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden. Bei Patienten mit zuvor aufgetretener Überempfindlichkeitsreaktion auf Ngenla darf das Arzneimittel nicht wieder verwendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Schmerzen, Erythem, Pruritus, Schwellung, Induration, Wärmegefühl, Hämatom, Hypertrophie oder Inflammation) wurden während der Hauptphase der pivotalen Studie insbesondere zu Beginn der Therapie (während der ersten sechs Monate) beobachtet. Solche Reaktionen wurden bei 43% der mit Somatrogon behandelten Patienten gemeldet, verglichen mit 25% der Patienten mit täglichen Somatropin-Injektionen. Das häufigste Symptom waren lokale Schmerzen (bei 39% der mit Somatrogon behandelten Patienten und 25% der Patienten unter täglichen Somatropin-Injektionen). In beiden Behandlungsgruppen waren die Reaktionen in der Regel vorübergehend.
Während der offenen Verlängerung der pivotalen Studie wurden ähnliche Beschwerden gemeldet. Die Inzidenz von Lokalreaktionen war dabei bei solchen Patienten höher, welche während der Hauptphase der Studie mit täglich appliziertem Somatropin behandelt worden waren und während der offenen Verlängerung erstmals Somatrogon erhielten.
Antikörperbildung
In der pivotalen Studie wurden bei 77% der mit Somatrogon behandelten Patienten Antikörper nachgewiesen. Ein Einfluss auf Wirksamkeit oder Sicherheit war in den Studien nicht erkennbar. Bei Patienten, welche nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen, sollten dennoch neben der Abklärung anderer möglicher Ursachen auch die Antikörper gegen Somatrogon bestimmt werden.
Zur Frage einer Persistenz der Antikörper nach Absetzen von Somatrogon sowie zu möglichen langfristigen Auswirkungen liegen bisher keine Informationen vor.
Akute kritische Erkrankungen
Die Anwendung von GH in pharmakologischen Dosen wurde bei Patienten mit akuten kritischen Erkrankungen nach operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder bei akuter respiratorischer Insuffizienz mit einer erhöhten Mortalität in Verbindung gebracht (siehe «Kontraindikationen»). Für eine Substitutionstherapie bei Patienten mit GHD liegen keine entsprechenden Daten vor. Bei Patienten, die mit Ngenla behandelt werden und akut kritisch erkranken, sollte der erwartete Nutzen einer Weiterbehandlung sorgfältig gegen das mögliche Risiko abgewogen werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. Da Glukokortikoide die Wirksamkeit von GH reduzieren können, muss in diesem Fall das Wachstum engmaschig überwacht werden. Die Dosierung einer solchen Zusatztherapie muss besonders sorgfältig eingestellt werden, um eine Wachstumshemmung zu vermeiden.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer Pankreatitis unter einer GH-Therapie vor, insbesondere bei Kindern. Treten bei einem Patienten unter Behandlung mit Somatrogon akute starke Oberbauchbeschwerden auf, sollte eine Pankreatitis in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
Somatrogon wurde ausschliesslich bei pädiatrischen Patienten mit GHD (sogenanntem hypophysärem Kleinwuchs) untersucht. Zu anderen Formen einer Wachstumsstörung wie Minderwuchs bei Turner-Syndrom, Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz, Prader-Willi-Syndrom oder Wachstumsstörungen bei Patienten mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) liegen keine Daten vor. Ngenla sollte daher in diesen Patientengruppen nicht angewendet werden.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
GH-Präparate, die wie Ngenla das Konservierungsmittel Metacresol enthalten, wurden in Einzelfällen mit Myositiden in Verbindung gebracht. Bei Auftreten von Myalgien oder unverhältnismässig starken Schmerzen an der Injektionsstelle soll die Kreatinkinase bestimmt werden. Falls eine Myositis durch Biopsie und erhöhte Kreatinkinase-Werte diagnostiziert oder allenfalls eine sonstige Überempfindlichkeitsreaktion auf Metacresol vermutet wird, sollte die Therapie auf ein Präparat ohne Metacresol umgestellt werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Mit Somatrogon wurden keine Interaktions-Studien durchgeführt. Die nachfolgenden Angaben beruhen auf den entsprechenden Erfahrungen mit täglich appliziertem rekombinantem GH. Es ist zu erwarten, dass diese auch für Somatrogon gelten.
Pharmakokinetische Interaktionen
GH kann die Clearance von Substanzen erhöhen, die durch das Cytochrom P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert werden (z.B. Geschlechtshormone, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin). Die klinische Bedeutung ist unklar.
Durch eine Behandlung mit GH wird das mikrosomale Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (11βHSD-1) gehemmt, das für die Umwandlung von Kortison in seinen aktiven Metaboliten Kortisol in Leber- und Fettgewebe erforderlich ist. Hierdurch nimmt die Kortisolkonzentration im Serum ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auch die Umwandlung anderer Glukokortikoide wie Prednison in deren aktive Metaboliten erfolgt durch die 11βHSD-1. Dadurch kann bei gleichzeitiger Anwendung von GH eine höhere Prednisondosis erforderlich sein.
Pharmakodynamische Interaktionen
Glukokortikoide
Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung einer Substitutionstherapie mit GH. Bei Patienten mit gleichzeitig vorliegendem Mangel an adrenokortikotropem Hormon (ACTH) muss die Dosierung der Glukokortikoid-Substitutionstherapie daher sorgfältig angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Antidiabetika
Bei Diabetikern, die eine medikamentöse Therapie benötigen, kann nach Beginn der Behandlung mit Somatrogon eine Anpassung der Dosierung der antidiabetischen Therapie erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Gonadotropinen, Androgenen oder Anabolika kann es zu einer additiven Wirkung auf die Knochenreifung kommen.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Studien an schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Auswirkungen einer erhöhten GH-Konzentration auf spezifische Stadien der Embryogenese bzw. des fetalen Wachstums beim Menschen sind bisher ungeklärt. Somatrogon darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte Somatrogon nicht ohne zuverlässige Kontrazeption angewendet werden, wobei nicht-hormonale Methoden zu wählen sind. Wird bei Mädchen die Behandlung mit Somatrogon nach der Menarche fortgeführt, muss daher eine Beratung bezüglich nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden erfolgen.
Es wurde nachgewiesen, dass Somatrogon bei therapeutischen Konzentrationen keinen relevanten Einfluss auf die Ergebnisse von Schwangerschaftstests in Blut oder Urin hat.
Stillzeit
Es wurden keine Studien zur Anwendung von Somatrogon während der Stillzeit durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatrogon in die Muttermilch übertritt.
Aus Vorsichtsgründen sollte eine Entscheidung getroffen werden, Ngenla abzusetzen oder auf das Stillen zu verzichten, wobei die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile einer Behandlung der Mutter gegeneinander abzuwägen sind.
Fertilität
Es wurden keine Studien beim Menschen zum Risiko einer Infertilität durchgeführt. In einer Studie an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
Bei Ratten wurden eine Verlängerung des Östruszyklus und des Kopulationsintervalls sowie eine erhöhte Anzahl an Corpora lutea, aber keine Auswirkungen auf Paarungsindex, Fertilität oder frühe Embryonalentwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Ein Einfluss von Somatrogon auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wird jedoch nicht erwartet.
Unerwünschte Wirkungen
Die Sicherheit von Somatrogon wurde in einer Phase III-Studie an 224 pädiatrischen Patienten mit GHD untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Somatrogon während der Hauptphase der Studie waren Reaktionen an der Injektionsstelle (43%), Kopfschmerzen (19%) und Überempfindlichkeitsreaktionen (19%).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Antikörperbildung gegen Somatrogon (77%; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Überempfindlichkeitsreaktionen (19%, z.B. Eosinophilie, allergische Konjunktivitis, Fieber).
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose.
Gelegentlich: Nebennierenrinden-Insuffizienz.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anstieg des Serumphosphats (14%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: generalisierter Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgien, Schmerzen in einer Extremität.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (43%; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») (Dies umfasst z.B. Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem, Pruritus).
Immunogenität
In der pivotalen Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden 77% der 109 mit Somatrogon behandelten Patienten positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Ein Zusammenhang zwischen Antikörperstatus und Sicherheitsprofil wurde bisher nicht beobachtet. Auch die Wirksamkeitsparameter wiesen zwischen Patienten mit und ohne ADAs vergleichbare Befunde auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Studien mit Somatrogon-Dosen >0.66 mg/kg/Woche wurden nicht durchgeführt, und es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung vor.
Basierend auf den Erfahrungen mit täglich verabreichten GH-Präparaten könnte eine akute Überdosierung anfänglich zu Hypoglykämie und in weiterer Folge zu Hyperglykämie führen. Bei chronischer Überdosierung kann es entsprechend der Effekte eines Überschusses an humanem GH zu Zeichen von Gigantismus und/oder Akromegalie kommen.
Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Eine Überdosierung von Somatrogon sollte ggf. supportiv und symptomatisch behandelt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
H01AC08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Somatrogon ist ein Glykoprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zelllinie) hergestellt wird. Es besteht aus der Aminosäuresequenz des humanen Wachstumshormons (hGH) mit einer Kopie des C-terminalen Peptids (CTP) aus der β-Kette des humanen Choriongonadotropins (hCG) am N-Terminus und zwei Kopien des CTP (Tandemkopien) am C-Terminus. Glykosylierung und CTP-Domänen führen zu einer Verlängerung der Halbwertszeit.
Somatrogon bindet an den GH-Rezeptor und führt zu einer Erhöhung der Serumkonzentration des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1), welcher zur klinischen Wirksamkeit beiträgt. Bei pädiatrischen Patienten mit GHD wird durch GH und IGF-1 das Längenwachstum stimuliert und die Wachstumsgeschwindigkeit gesteigert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Somatrogon zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit GHD wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, aktiv kontrollierten Phase III-Studien an 224 pädiatrischen Patienten untersucht. In der 12-monatigen Hauptphase der Studie wurde die einmal wöchentliche Gabe von Somatrogon (0.66 mg/kg/Woche) mit der täglichen Anwendung von Somatropin (0.034 mg/kg/Tag) verglichen. Dem schliesst sich eine einarmige offene Verlängerung an, in der alle Patienten einmal wöchentlich Somatrogon erhalten. Eingeschlossen werden konnten präpubertäre Kinder mit nachgewiesenem GH-Mangel (d.h. hypophysärem Minderwuchs) im Alter von 3 Jahren bis 10 Jahren (Mädchen) bzw. 11 Jahren (Knaben), welche zuvor noch nicht mit rekombinantem GH behandelt worden waren. Patienten mit anderen Ursachen einer Wachstumsstörung waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Einschlusskriterium waren eine Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb der 25. Perzentile sowie ein IGF-1 SDS <-1.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit nach 12-monatiger Behandlung. Wesentliche Sekundärendpunkte waren z.B. der Körpergrössen-SDS und die Veränderung des Körpergrössen-SDS gegenüber dem Ausgangswert.
Das mittlere Alter bei Studieneintritt lag in allen Behandlungsgruppen bei 7.7 Jahren (Minimum 3.01, Maximum 11.96). 40% der Patienten waren >3 Jahre bis ≤7 Jahre, 60% >7 Jahre alt. 72% der Patienten waren männlich, 28% weiblich. 75% der Patienten in der Studie waren Weisse, 20% Asiaten und 1% Schwarze. Etwa 68% der Patienten hatten GH-Spitzenspiegel im Plasma von ≤7 ng/ml; die mittlere Körpergrösse lag bei -2.86 SDS. 40% der eingeschlossenen Patienten wiesen Baseline einen IGF-1 SDS <-2 auf (als Hinweis auf einen ausgeprägten GH-Mangel), wobei dieser Anteil in der Somatrogon-Gruppe etwas höher war als in der Komparator-Gruppe (44% vs. 36.5%).
Im Primärendpunkt konnte Nicht-Unterlegenheit von einmal wöchentlich verabreichtem Somatrogon gegenüber täglich appliziertem Somatropin gezeigt werden. Numerisch war die Wachstumsgeschwindigkeit unter Somatrogon etwas höher (Somatrogon 10.10 cm/Jahr, konventionelles GH 9.78 cm/Jahr; nicht signifikant). Die Befunde der wesentlichen Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent.
In der offenen Verlängerung wurden bisher 91 Patienten über mindestens 2 Jahre mit einmal wöchentlich appliziertem Somatrogon behandelt. Nach 2 Jahren wurde eine progressive Verbesserung des Körpergrössen-SDS gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.
Aus der Verlängerung einer Phase II-Studie liegen für 31 Patienten Daten über eine Behandlungsdauer mit Somatrogon von bis zu 7.7 Jahren vor. Diese limitierten Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Somatrogon auch bei längerfristiger Anwendung aufrechterhalten bleibt. Zum Zeitpunkt der jeweils letzten Untersuchung lag der durchschnittliche Körpergrössen-SDS bei diesen Patienten bei -0.39 (Standardabweichung [SD] 0.95), die durchschnittliche kumulative Veränderung des Körpergrössen-SDS gegenüber dem Ausgangswert bei 3.37 (SD 1.27).
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter von Somatrogon wurden mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 42 pädiatrischen Patienten (Altersspanne 3 bis 15.5 Jahre) mit GHD ermittelt.
Absorption
Nach subkutaner Injektion stiegen die Serumkonzentrationen langsam an. Der Höchstwert wurde 6-18 Stunden nach der Verabreichung erreicht.
Bei pädiatrischen Patienten mit GHD nahm die Somatrogon-Exposition bei Dosierungen von 0.25 mg/kg/Woche, 0.48 mg/kg/Woche und 0.66 mg/kg/Woche dosisproportional zu. Eine Akkumulation von Somatrogon nach einmal wöchentlicher Verabreichung wurde nicht beobachtet. Bei pädiatrischen Patienten mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung der mittleren Höchstkonzentration im Steady-State nach 0.66 mg/kg/Woche bei 690 ng/ml.
Distribution
Bei pädiatrischen Patienten mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung des mittleren scheinbaren zentralen Verteilungsvolumens bei 0.812 l/kg und des scheinbaren peripheren Verteilungsvolumens bei 0.169 l/kg.
Metabolismus
Der Metabolismus von Somatrogon wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Als Stoffwechsel von Somatrogon wird ein klassischer Proteinkatabolismus mit anschliessender Rückgewinnung der Aminosäuren und Rückgabe in den systemischen Kreislauf vermutet.
Elimination
Bei pädiatrischen Patienten mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung der mittleren scheinbaren Clearance bei 0.0336 l/h/kg. Bei Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, war die scheinbare Clearance von Somatrogon um etwa 25.8% geringer. Bei einer geschätzten mittleren effektiven Halbwertszeit von 28.3 Stunden wird Somatrogon nach der letzten Dosis noch etwa 6 Tage lang im Kreislauf vorhanden sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Rasse, Geschlecht und Körpergewicht
Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen haben Alter (3-15.7 Jahre), Geschlecht (66.7% männlich), und Rasse (95.2% Weisse) bei pädiatrischen Patienten mit GHD keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Somatrogon. Die Somatrogon-Exposition reduzierte sich mit zunehmendem Körpergewicht. Eine Dosierung von 0.66 mg/kg/Woche gewährleistet bei einem Körpergewicht im Bereich von 10-54 kg (d.h. jenem Bereich, der in klinischen Studien untersucht wurde) eine ausreichende systemische Exposition.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Somatrogon wurde in Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe bei Ratten und Rhesusaffen untersucht. In präklinischen Studien waren Befunde an der Injektionsstelle die einzige Auswirkung auf ein Zielorgan. Bei Ratten wurde eine erwartbare Zunahme des Körpergewichts beobachtet, da es sich dabei um einen primären pharmakodynamischen Effekt von GH und einen sekundären Effekt von erhöhten IGF-1-Werten handelt. Weitere Befunde im Zusammenhang mit der pharmakologischen Aktivität von Somatrogon wurden bei Ratten in Brustdrüsen, Leber, Niere und Milz festgestellt.
Genotoxizität und Kanzerogenität
Studien zur Genotoxizität und Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mögliche Auswirkungen von Somatrogon auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung wurden bei männlichen und weiblichen Ratten nach einer subkutanen Somatrogon-Injektion untersucht, deren Dosis zum 14-Fachen der erwarteten maximalen klinischen Exposition führte. Somatrogon führte zu einer Verlängerung des Östruszyklus und des Kopulationsintervalls sowie zu einer erhöhten Anzahl an Corpora lutea, hatte aber keine Auswirkungen auf Paarungsindex, Fertilität oder Anzahl lebensfähiger Embryonen bzw. frühe Embryonalentwicklung.
Nach subkutaner Verabreichung von Somatrogon an trächtige Ratten während der Organogenese in einer Dosis, die zum 14-Fachen der erwarteten maximalen klinischen Exposition führte, wurden keine Hinweise auf fetale Schäden identifiziert.
In einer Studie der prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Ratten von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 20 alle 2 Tage Somatrogon als subkutane Injektion in Dosierungen bis 30 mg/kg. Es wurden weder eine Toxizität beim Muttertier noch unerwünschte Wirkungen bei den Nachkommen der ersten Generation beobachtet. Somatrogon führte in der höchsten Dosierung (14-fache Exposition der erwarteten maximalen klinischen Exposition) zu einer Zunahme des mittleren Körpergewichts bei Nachkommen beider Geschlechter der ersten Generation und zu einer Verlängerung des mittleren Kopulationsintervalls bei weiblichen Nachkommen der ersten Generation. Dies stand im Einklang mit einer Verlängerung des Östruszyklus. Damit in Verbindung stehende Effekte auf den Paarungsindex wurden jedoch nicht festgestellt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch / nach der ersten Anwendung
28 Tage.
Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).
Nicht einfrieren.
Ngenla mit aufgesetzter Schutzkappe des Fertigpens und vor direktem Sonnenlicht geschützt aufbewahren.
Ngenla kann vor jeder Injektion (für maximal 5 Injektionen) bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis 30 °C) aufbewahrt werden (z.B. zur Erwärmung vor der Anwendung für eine angenehmere Injektion). Ngenla muss jedoch nach jeder Anwendung wieder in den Kühlschrank gelegt werden. Es darf keinen Temperaturen über 30 °C ausgesetzt werden und bei keiner Anwendung länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur liegen. Nach fünfmaliger Verwendung sollte der Ngenla-Pen entsorgt werden. Falls er Temperaturen über 30 °C ausgesetzt war oder länger als 4 Stunden ausserhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde, muss er ebenfalls entsorgt werden.
Chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurden für 28 Tage ab der ersten Anwendung des Fertigpens bei einer Lagerung des Fertigpens bei 2-8 °C zwischen den einzelnen Anwendungen gezeigt.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren oder Hitze aussetzen. Ngenla darf nicht mehr verwendet werden, wenn es gefroren oder Hitze ausgesetzt war. In diesen Fällen ist der Pen mit der verbliebenen Lösung umgehend zu entsorgen.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht schütteln.
Nach jeder Injektion die Schutzkappe wieder auf den Fertigpen aufsetzen.
Der ungeöffnete Fertigpen kann vorübergehend bis zu 4 Stunden bei einer Temperatur von bis zu 30 °C aufbewahrt werden.
Für die Lagerungsbedingungen nach der ersten Anwendung des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit nach Anbruch / nach der ersten Anwendung».
Hinweise für die Handhabung
Für detaillierte Angaben siehe Gebrauchsanweisung in der Patienteninformation (Packungsbeilage).
Jeder Ngenla Fertigpen ist für die Anwendung bei nur einem Patienten bestimmt. Ein Ngenla Fertigpen darf, auch bei Verwendung einer neuen Kanüle, niemals von einem Patienten an einen anderen weitergegeben werden.
Die Lösung muss vor der Anwendung auf Partikel, Schwebeteilchen, Trübungen und Verfärbungen überprüft werden. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn es trübe oder dunkelgelb erscheint oder Partikel/Schwebeteilchen zu sehen sind.
Nicht schütteln. Durch Schütteln kann das Arzneimittel beschädigt werden.
Der Fertigpen sollte nicht länger als 28 Tage nach der ersten Anwendung verwendet werden, auch wenn er noch Arzneimittel enthält. Nach Ablauf des Haltbarkeitsdatums darf er nicht mehr verwendet werden.
Vorbereitung des Pens
Der Fertigpen mit der sterilen Somatrogon-Lösung kann sofort nach der Herausnahme aus dem Kühlschrank verwendet werden. Um die Injektion angenehmer zu machen, kann der Pen 30 Minuten lang auf Raumtemperatur (bis 30 °C) gebracht werden.
Anwendung
Die vorgesehene Injektionsstelle soll wie in der Patienteninformation (Packungsbeilage) beschrieben vorbereitet werden. Für jede Injektion sollte jeweils eine andere Injektionsstelle gewählt werden.
Vor der Anwendung ist stets eine neue sterile Kanüle anzubringen. Kanülen dürfen nicht wiederverwendet werden. Die Injektionskanüle sollte nach jeder Injektion entfernt und der Pen ohne aufgesetzte Kanüle aufbewahrt werden, um ein Verstopfen der Kanüle oder eine Kontamination zu vermeiden. Nach der Injektion die Schutzkappe des Fertigpens aufsetzen.
Im Falle einer verstopften Kanüle (d.h. wenn keine Flüssigkeit an der Kanülenspitze austritt) sind die Angaben in der Gebrauchsanweisung zu befolgen, die der Packungsbeilage beiliegt.
Auch nach ordnungsgemässer Verabreichung aller Dosen kann noch eine kleine Menge der sterilen Somatrogon-Lösung im Pen verbleiben. Patienten sollten angewiesen werden, nicht zu versuchen, die verbleibende Lösung noch zu verwenden, sondern den Pen ordnungsgemäss zu entsorgen.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
68265 (Swissmedic).
Packungen
Packung mit 1 Fertigpen à 24 mg/1.2 ml [A].
Packung mit 1 Fertigpen à 60 mg/1.2 ml [A].
Kanülen sind nicht im Lieferumfang enthalten. Ngenla kann mit Kanülen einer Länge von 4 mm bis 8 mm und einer Grösse von 31 bis 32G verabreicht werden.
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information
Februar 2023.
LLD V006