AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

OXLUMO^®

Composizione

Principi attivi

Lumasiran (come lumasiran sodico).

Sostanze ausiliarie

Sodio idrossido, acido fosforico, acqua per preparazioni iniettabili. Contiene 5,5 mg di sodio per
0,5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile, sottocutanea.

Soluzione limpida da incolore a gialla (pH ca. 7; osmolalità: 240–360 mosmol/kg).

Ogni ml di soluzione contiene lumasiran sodico, corrispondente a 189 mg di lumasiran.

Ogni flaconcino contiene 94,5 mg di lumasiran in 0,5 ml.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Oxlumo viene usato per il trattamento dell'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1) in tutte le fasce di età.

Posologia/impiego

La terapia deve essere avviata e supervisionata da un medico esperto nel trattamento dell’iperossaluria.

Posologia

Oxlumo viene somministrato mediante iniezione sottocutanea. La dose raccomandata di Oxlumo consiste in dosi di carico somministrate una volta al mese per 3 dosi, seguite da dosi di mantenimento a partire da un mese dopo l’ultima dose di carico, come mostrato nella tabella 1. Il dosaggio dipende dal peso corporeo.

La quantità (in mg) da somministrare al paziente e il volume (in ml) devono essere calcolati come segue:

Peso corporeo del paziente (kg) × dose (mg/kg) = quantità totale (mg) di medicamento da somministrare.

Quantità totale (mg) divisa per la concentrazione (189 mg/ml) = volume totale del medicamento da iniettare (ml).

Tabella 1: Dosaggio di Oxlumo in funzione del peso corporeo

Pazienti in emodialisi

Se somministrato nei giorni della dialisi, Oxlumo deve essere somministrato dopo l’emodialisi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Oxlumo non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con aumento transitorio della bilirubina totale (bilirubina totale > 1,0 fino a 1,5 × ULN). Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (eGFR < 90 ml/min/1,73 m²), inclusa malattia renale allo stadio terminale (ESRD), o in dialisi. Sono disponibili dati limitati in pazienti con ESRD e in dialisi, e questi pazienti devono essere trattati con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti ≥ 65 anni, non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Sono disponibili solo dati limitati in pazienti nel primo anno di vita. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose viene ritardata o dimenticata, il trattamento deve essere somministrato il prima possibile. Il dosaggio mensile o trimestrale prescritto deve essere ripreso dalla dose somministrata più di recente.

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso sottocutaneo.

Il medicamento viene fornito come soluzione pronta per l'uso in un flaconcino monouso.

•Il volume necessario di Oxlumo viene calcolato utilizzando il dosaggio raccomandato in base al peso nella tabella 1.

•Per una dose superiore a 0,5 ml (94,5 mg), è necessario più di un flaconcino.

•Il volume massimo consentito per una singola iniezione è di 1,5 ml. Le dosi con un volume superiore a 1,5 ml devono essere somministrate come iniezioni multiple, per evitare possibili disturbi al sito di iniezione a causa dei volumi di iniezione. In questo caso, la dose totale viene distribuita uniformemente in diverse siringhe, in modo che ciascuna iniezione contenga all'incirca lo stesso volume.

•Accertarsi che non sia presente medicamento sulla punta dell'ago, prima che l'ago venga inserito nello spazio sottocutaneo.

•Il medicamento deve essere iniettato per via sottocutanea nell’'addome, nel braccio o nella coscia.

•Per le iniezioni o le dosi successive, si raccomanda di alternare il sito di iniezione.

•L'iniezione non va praticata su tessuto cicatriziale o in aree cutanee arrossate, infiammate o gonfie.

Oxlumo deve essere somministrato da un operatore sanitario. Per le istruzioni sul medicamento prima della somministrazione vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Severa ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate in «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Insufficienza renale grave o terminale

Il trattamento con lumasiran aumenta i livelli plasmatici di glicolato, che possono aumentare il rischio di acidosi metabolica o il peggioramento di un'acidosi metabolica preesistente nei pazienti con malattia renale grave o in stadio terminale. Questi pazienti vanno quindi monitorati per l'eventuale comparsa di segni e sintomi di acidosi metabolica.

Disturbi moderati o severi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi moderati o severi della funzionalità epatica, è possibile che l'efficacia sia ridotta. Pertanto, in questi pazienti l'efficacia deve essere monitorata (cfr. «Farmacocinetica»).

Altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè essenzialmente "senza sodio".

Interazioni

Non sono stati condotti studi clinici per rilevare le interazioni farmacologiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Gli studi in vitro indicano che il lumasiran non è un substrato né un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP). Non ci si aspetta che il lumasiran inibisca o induca gli enzimi CYP o moduli l'attività dei trasportatori di medicamenti.

Uso concomitante di piridossina

L'uso concomitante di piridossina non ha avuto effetti significativi sulla farmacodinamica né sulla farmacocinetica del lumasiran.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di lumasiran nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno messo in evidenza segni di effetti dannosi diretti o indiretti riguardanti la tossicità sulla funzione riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Se l'uso di questo medicamento viene preso in considerazione durante la gravidanza, il beneficio atteso per la salute della donna deve essere soppesato rispetto al potenziale rischio per il nascituro.

Allattamento

Non è noto se il lumasiran sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Oxlumo tenedndo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti del lumasiran sulla fertilità nell’essere umano. Negli studi sperimentali sugli animali, non si sono osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Oxlumo non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono state le reazioni al sito di iniezione (35%).

Elenco degli effetti indesiderati

La seguente tabella riporta gli effetti avversi del lumasiran negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe sistemica organica MedDRA e per frequenza, secondo la seguente convenzione: „molto comune“ (≥1/10); „comune“ (≥1/100, <1/10); „non comune“ (≥1/1‘000, <1/100); „raro“ (≥1/10‘000, <1/1‘000); „molto raro“ (<1/10‘000).

Tabella 2: Effetti indesiderati

^a Include dolore addominale, dolore all'addome superiore, dolore all'addome inferiore, disturbi addominali e dolore addominale alla palpazione.

^b Include reazioni al sito di iniezione, eritema del sito di iniezione, dolore del sito di iniezione, prurito del sito di iniezione, gonfiore del sito di iniezione, disturbi del sito di iniezione, alterata colorazione del sito di iniezione, massa nel sito di iniezione, indurimento del sito di iniezione, eruzione del sito di iniezione, versamenti ematici del sito di iniezione, ematomi del sito di iniezione e desquamazione cutanea del sito di iniezione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni nel sito d’iniezione

Negli studi clinici controllati con placebo e in aperto, sono state riportate reazioni al sito di iniezione in 34 di 98 pazienti (34,7%), comparse nel 10% delle iniezioni. I sintomi più comunemente riportati sono stati eritema, tumefazione, dolore, ematoma, prurito e alterazione del colore. La maggior parte delle reazioni al sito di iniezione è iniziata il giorno della somministrazione; <2% delle reazioni al sito di iniezione si sono verificate 5 o più giorni dopo la somministrazione. Le reazioni al sito di iniezione sono state generalmente lievi, si sono risolte entro due giorni e non hanno comportato l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Dolore addominale

Nello studio controllato con placebo, si è osservato dolore addominale in 1 su 13 pazienti (7,7%) che ricevevano placebo e in 4 di 26 pazienti (15,4%) che ricevevano lumasiran. Negli studi clinici controllati con placebo e in aperto, 16 di 98 pazienti (16,3%) hanno riferito dolore addominale, incluso dolore all'addome superiore o inferiore, disturbi addominali o dolore addominale alla palpazione. Gli eventi sono stati per lo più lievi, transitori e si sono risolti senza trattamento. Nessuno degli eventi ha portato all'interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Nei pazienti con PH1 e in volontari sani trattati con Oxlumo negli studi clinici, 7 individui su 120 (5,8%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-medicamento (ADA) dopo la somministrazione di Oxlumo. I titoli di ADA erano bassi, generalmente transitori e non hanno avuto effetto sull'efficacia clinica, sulla sicurezza o sul profilo farmacocinetico o farmacodinamico del medicamento.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza del lumasiran nei bambini e negli adolescenti (dai 4 mesi ai 17 anni) è stato simile a quello degli adulti con PH1.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il monitoraggio del paziente ,come clinicamente indicato per individuare i segni o sintomi di effetti indesiderati e la somministrazione di un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A16AX18

Meccanismo d’azione

Il lumasiran è un piccolo acido ribonucleico interferente a doppio filamento (siRNA) che abbassa i livelli dell'enzima glicolato ossidasi (GO), avente come target l'acido ribonucleico messaggero (mRNA) del gene idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) (che codifica per la glicolato ossidasi) negli epatociti tramite interferenza RNA. La diminuzione dei livelli dell'enzima GO riduce la quantità di gliossilato disponibile, un substrato per la formazione di ossalato. Ciò causa una riduzione dei livelli (elevati) di ossalato nelle urine e nel plasma, la causa fondamentale delle manifestazioni patologiche nei pazienti con PH1. Poiché l'enzima GO viene attivato a monte dell'enzima alanina gliossilato aminotransferasi (AGT) carente che causa PH1, il meccanismo d'azione del lumasiran è indipendente dalla mutazione del gene AGXT sottostante.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

L'efficacia del lumasiran è stata esaminata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni con PH1 (ILLUMINATE-A), in uno studio clinico a braccio singolo in pazienti di età inferiore a 6 anni con PH1 (ILLUMINATE-B) e in uno studio clinico a braccio singolo su pazienti pediatrici e adulti con PH1 che presentano una con malattia renale in fase avanzata, inclusi pazienti in emodialisi (ILLUMINATE C).

ILLUMINATE-A

Sono stati randomizzati in totale 39 pazienti con PH1 in un rapporto 2:1, a ricevere lumasiran o placebo per via sottocutanea durante la fase di studio di 6 mesi in doppio cieco e controllata con placebo. Sono stati inclusi pazienti di età pari e superiore a 6 anni  con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m². Questi hanno ricevuto 3 dosi da carico di 3 mg/kg di lumasiran o placebo una volta al mese, seguite da dosi di mantenimento trimestrali di 3 mg/kg di lumasiran o placebo (cfr. «Posologia/impiego»). Dopo la fase di trattamento in doppio cieco di 6 mesi, i pazienti, compresi quelli inizialmente assegnati al placebo, sono stati arruolati in una fase di estensione con somministrazione di lumasiran.

Durante la fase di 6 mesi in doppio cieco e controllata con placebo, 26 pazienti hanno ricevuto lumasiran e 13 placebo. L'età mediana dei pazienti alla prima dose era di 14,9 anni (range da 6,1 a 61,0 anni). Il 66,7% dei pazienti era di sesso maschile e il 76,9% di etnia bianca. L'eliminazione mediana urinaria di ossalato nelle 24 ore corretta per l’area della superficie corporea (body surface area, BSA) al basale era di 1,72 mmol/24 h/1,73 m². Il rapporto mediano ossalato/creatinina nelle urine su un campione estemporaneo al basale era di 0,21 mmol/mmol e il livello plasmatico mediano di ossalato al basale era di 13,1 µmol/l. Complessivamente, il 33,3% dei pazienti aveva una funzione renale normale (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), il 48,7% aveva un disturbo lieve della funzionalità renale (eGFR tra 60 e < 90 ml/min/1,73 m²) e il 18% aveva un disturbo moderato della funzionalità renale (eGFR tra 30 e < 60 ml/min/1,73 m²). Dei pazienti arruolati nello studio, l'84,6% ha riferito calcoli renali sintomatici e il 53,8% una storia di nefrocalcinosi al basale. I bracci di trattamento erano bilanciati al basale per quanto riguarda l'età, i livelli di ossalato urinario e l'eGFR.

L'endpoint primario era la riduzione percentuale dal basale dell'eliminazione urinaria di ossalato nelle 24 ore, corretta per la BSA, in media nei mesi 3-6. Il lumasiran è stato associato a una riduzione statisticamente significativa del 65,4% dei livelli diossalato urinario nelle 24 ore corretti per BSA, rispetto all'11,8% nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una differenza del 53,5% (IC 95%: 44,8; 62,3; p < 0,0001). Coerentemente con l'endpoint primario, al mese 6 si è osservata una riduzione del 60,5% del rapporto ossalato/creatinina urinaria su un campione estemporaneo nel braccio lumasiran, rispetto a un aumento dell'8,5% nel braccio placebo. Inoltre, è stata messa in evidenza una riduzione rapida e prolungata dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA nei pazienti trattati con lumasiran, come illustrato nella figura 1.

Figura 1: ILLUMINATE-A: Variazione percentuale dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA rispetto al basale per mese

Abbreviazioni: BL = Valore iniziale (basale), M = mese, SEM = errore standard della media (Standard Error of Mean).

I risultati sono rappresentati come media (± SEM) della variazione percentuale rispetto al basale.

Fino al mese 6, una percentuale maggiore di pazienti trattati con lumasiran ha raggiunto livelli normali o quasi normali di ossalato urinario nelle 24 ore, corretti per la BSA, (≤ 1,5 × ULN), rispetto ai pazienti trattati con placebo, come illustrato nella tabella 3.

Tabella 3: ILLUMINATE-A: Risultati dell'endpoint secondario della fase di 6 mesi in doppio cieco controllata con placebo

Abbreviazioni: ULN = limite superiore della norma (Upper Limit of Normal), SEM = errore standard della media (Standard Error of Mean)

Risultati basati su test di cromatografia liquida abbinata a spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS).

* Stima basata sulla media dei minimi quadrati della riduzione percentuale nei mesi 3, 4, 5 e 6, usando un modello misto per misurazioni ripetute.

^† Media dei minimi quadrati (least squares, LS) (SEM).

^‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² per l'ossalato, corretto per la superficie corporea nelle urine delle 24 ore.

^§ IC 95% basato sull'intervallo di confidenza esatto Clopper-Pearson.

^¶ Calcolata con il metodo Newcombe basato sugli intervalli di punteggio di Wilson.

^# Valore p basato sul test di Cochran-Mantel-Haenszel con stratificazione in base al valore basale di ossalato corretto per la superficie corporea nelle urine delle 24 ore (≤ 1,70 vs. > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).

^Þ  Valutazione in 23 pazienti con lumasiran e 10 con placebo, con valori basali che consentivano una riduzione.

La riduzione dal basale dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA rispetto al placebo è stata simile nei pazienti PH1 trattati con lumasiran in tutti i sottogruppi pre-specificati, compresi età, sesso, etnia, disturbo della funzionalità renale, uso di piridossina (vitamina B6) al basale, ed eventi sintomatici di calcoli renali in anamnesi (Figura 2).

Figura 2: ILLUMINATE-A: Variazione percentuale dell'ossalato corretta per la superficie corporea nelle urine delle 24 ore rispetto al basale, analisi dei sottogruppi

I ridotti livelli di ossalato osservati nel periodo in doppio cieco sono stati mantenuti con la continuazione del trattamento con lumasiran nel corso dei 24 mesi durante il periodo di estensione dello studio. L’eGFR e gli eventi di calcoli renali (segnalati in base agli eventi per anni/persona) sono stati valutati durante i periodi in doppio cieco di 6 mesi e di estensione per un totale di 24 mesi. Il valore di eGFR è rimasto stabile nei pazienti trattati con lumasiran.

Nella Tabella 4 è riportata la percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nei pazienti trattati con lumasiran in ILLUMINATE-A.

Tabella 4: Percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nel gruppo

lumasiran

Nella Tabella 5 è riportata la percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nei pazienti trattati con placebo in ILLUMINATE-A. I pazienti nel gruppo placebo sono stati inizialmente randomizzati al placebo per il periodo in doppio cieco di 6 mesi e successivamente trattati con lumasiran nei periodi di estensione: dal mese 6 al mese 12, dal mese 12 al mese 18 e dal mese 18 al mese 24.

Tabella 5: Percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nel gruppo placebo

Nella Tabella 6 sono riportati i risultati della nefrocalcinosi midollare, valutati mediante ecografia renale, a 6 e 12 mesi rispetto al basale.

Tabella 6: ILLUMINATE-A: pazienti con nefrocalcinosi midollare al mese 6 e al mese 12 rispetto al basale*

* Pazienti con ecografia renale al basale e relative valutazioni.

** Pazienti trattati con placebo per 6 mesi e successivamente con lumasiran per altri 6 mesi.

ILLUMINATE-B

Complessivamente, 18 pazienti sono stati arruolati in uno studio in corso, multicentrico, a braccio singolo, su pazienti con PH1 (ILLUMINATE-B) e trattati con lumasiran. Sono stati inclusi pazienti di età inferiore a 6 anni, con un eGFR > 45 ml/min/1,73 m² nei pazienti di età pari o superiore a 12 mesi e creatinina sierica nella norma nei pazienti di età inferiore a 12 mesi. Nell'analisi primaria ad interim a 6 mesi, alla prima dose, 3 pazienti pesavano meno di 10 kg, 12 pazienti pesavano da 10 a meno di 20 kg e 3 pazienti pesavano almeno 20 kg. L'età mediana dei pazienti alla prima dose era di 51,4 mesi (range da 4,0 a 74,0 mesi). Il 55,6% dei pazienti era di sesso femminile e l'88,9% di etnia bianca. Il rapporto mediano ossalato/creatinina urinaria su un campione estemporaneo al basale era di 0,47 mmol/mmol.

Al mese 6, i pazienti trattati con lumasiran hanno raggiunto una riduzione del 72,0% (IC 95%: 66,4; 77,5) nel rapporto ossalato/creatinina urinaria su un campione estemporaneo dal basale (in media nei mesi 3-6), l'endpoint primario dello studio. Il lumasiran è stato associato a una riduzione rapida e sostenuta del rapporto ossalato/creatinina urinaria su un campione estemporaneo (Figura 3), simile in tutti i sottogruppi di peso. La riduzione percentuale dell'eliminazione urinaria di ossalato è stata mantenuta con la continuazione del trattamento con lumasiran fino al mese 12 ed era coerente con i risultati dello studio ILLUMINATE-A.

Figura 3: ILLUMINATE-B: Variazione percentuale del rapporto ossalato/creatinina urinaria su un campione estemporaneo rispetto al basale per mese

Al mese 6, nove pazienti su 18 hanno raggiunto quasi una normalizzazione (≤ 1,5 × ULN), tra i quali 1 paziente che ha raggiunto la normalizzazione (≤ ULN) del rapporto ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo. Al mese 12, dieci pazienti su 18 hanno raggiunto la quasi normalizzazione (≤ 1,5 × ULN), di cui 2 pazienti hanno raggiunto la completa normalizzazione (≤ ULN) del rapporto ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo.

Inoltre, dall'inizio dello studio al mese 6 (media dal mese 3 al mese 6), si è osservata una riduzione media dell'ossalato nel plasma del 31,7% (IC 95%: 23,9; 39,5). La riduzione dei livelli di ossalato plasmatico osservata nel periodo dell’analisi primaria è stata mantenuta con la continuazione del trattamento con lumasiran. L’eGFR è rimasta stabile in tutti i pazienti con la prosecuzione del dosaggio.

La percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nei 12 mesi prima del consenso e durante il periodo dell’analisi primaria a 6 mesi è stata rispettivamente dello 0,24 (IC 95%: 0,09; 0,63) e dello 0,24 (IC 95%: 0,06; 0,96). La percentuale di eventi dal mese 6 al mese 12 è stata dello 0,12 (IC 95%: 0,02; 0,84).

Nella Tabella 7 sono riportati i risultati della nefrocalcinosi midollare, valutati mediante ecografia renale ai mesi 6 e 12 rispetto al basale.

Tabella 7:  ILLUMINATE-B: pazienti con nefrocalcinosi midollare al mese 6
e al mese 12 rispetto al basale^*

* Pazienti con ecografia renale al basale e relative valutazioni.

ILLUMINATE C

Un totale di 21 pazienti è stato arruolato e trattato con lumasiran in uno studio multicentrico a braccio singolo in corso su pazienti con PH1 e malattia renale in fase avanzata (eGFR ≤ 45 mL/min/1,73 m2 in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi e creatinina sierica elevata in pazienti di età inferiore a 12 mesi), inclusi pazienti in emodialisi. Lo studio ILLUMINATE-C include 2 coorti: la Coorte A è formata da consiste di 6 pazienti che non richiedevano dialisi al momento dell’arruolamento nello studio e la Coorte B è formata daconsiste di 15 pazienti in regime di emodialisi stabile. I pazienti hanno ricevuto il regime di dosaggio raccomandato di lumasiran in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

L’età mediana dei pazienti alla prima dose era di 8,9 anni (intervallo da 0 a 59 anni), il 57,1% era di sesso maschile e il 76,2% erano caucasicoi. Per i pazienti della Coorte A, il livello mediano di ossalato plasmatico era di 57,94 µmol/L. Per i pazienti della Coorte B, il livello mediano di ossalato plasmatico era di 103,65 µmol/L.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale di ossalato plasmatico dal basale a 6 mesi (media dal mese 3 al mese 6) per la Coorte A (N = 6) e la variazione percentuale di ossalato plasmatico pre dialisi dal basale al mese 6 (media dal mese 3 al mese 6) per la Coorte B (N = 15).

Durante il periodo dell’analisi primaria a 6 mesi, i pazienti di entrambe le coorti hanno manifestato una riduzione dell’ossalato plasmatico già al mese 1. La variazione percentuale dal basale al mese 6 (media dal mese 3 al mese 6) dei livelli di ossalato plasmatico per la Coorte A è stata una differenza della media di LSdei minimi quadrati di -33,3% (IC 95%: -81,82; 15,16) e per la Coorte B la differenza della media di LSdei minimi quadrati è stata di  42,4% (IC 95%: -50,71;  34,15).

Figura 4: ILLUMINATE-C: variazione percentuale dal basale di ossalato plasmatico (µmol/L) ad ogni visita durante il periodo dell’analisi primaria

I risultati sono rappresentati come media (±SEM) della variazione percentuale dal basale.

Abbreviazioni: BL = basale; M = mese; SEM = errore standard della media.

Per la Coorte A, il basale è definito come media di tutti i campioni di ossalato plasmatico raccolti prima della prima dose di lumasiran; per la Coorte B, il basale è definito come gli ultimi quattro campioni di ossalato plasmatico pre-dialisi raccolti prima della prima dose di lumasiran. Nella Coorte B sono stati utilizzati solo i campioni pre-dialisi.

Nella Coorte A l’eGFR media (DS) era di 19,85 mL/min/1,73 m² (9,6) al basale e di 16,43 mL/min/1,73 m² (9,8) al mese 6.

La percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati 12 mesi prima del consenso per la Coorte A e durante il periodo dell’analisi primaria a 6 mesi è stata rispettivamente di 3,20 (IC 95%: 1,96; 5,22) e dell’1,48 (IC 95%: 0,55; 3,92).

Pazienti pediatrici

Swissmedic ha riconosciuto per questo medicamento un'esenzione dall'obbligo di presentare i risultati degli studi in tutte le fasce d'età pediatrica nel trattamento dell'AHP.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, il lumasiran viene rapidamente assorbito. Il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (t_max) è di 4,0 ore (range: 0,5–12,0 ore). Nei bambini e negli adulti con PH1 e di peso ≥ 20 kg, la concentrazione plasmatica massima di lumasiran (C_max) e l'area sotto la curva di concentrazione dal tempo zero all'ultima concentrazione misurabile dopo la somministrazione (AUC_0-finale) dopo una dose raccomandata di lumasiran di 3 mg/kg erano rispettivamente di 529 (205-1.130) ng/ml e 7 400 (2 890-10 700) ng·ora/ml. Nei bambini sotto i 20 kg, la C_max e l'AUC_0-finale del lumasiran dopo la dose raccomandata di 6 mg/kg erano rispettivamente di 912 (523-1 760) e 7 960 (5 920-13 300). Le concentrazioni di Lumasiran erano misurabili fino a 24-48 ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

In campioni di plasma di adulti sani, il lumasiran mostra un legame proteico moderato o elevato (77-85%) a concentrazioni clinicamente rilevanti. In un paziente adulto con PH1, la stima della popolazione per il volume centrale apparente di distribuzione (V_d/F) per il lumasiran è di 4,9 litri. Il lumasiran si distribuisce principalmente al fegato dopo somministrazione sottocutanea.

Metabolismo

Il lumasiran viene metabolizzato dalle endo ed esonucleasi in oligonucleotidi più corti. Gli studi in vitro mostrano che il lumasiran non viene metabolizzato dagli enzimi CYP450.

Eliminazione

Il lumasiran viene eliminato dal plasma principalmente attraverso il fegato. Secondo i dati in pool raccolti in adulti sani e in pazienti con PH1 di età superiore a 6 anni, solo il 7-26% della dose somministrata viene ritrovata come lumasiran nelle urine. L'emivita plasmatica terminale media (%CV) del lumasiran è di 5,2 (47,0%) ore. La stima della popolazione per la clearance plasmatica apparente era di 26,5 l/h per un adulto tipo che pesa 70 kg. Il lumasiran ha presentato una clearance renale media inferiore compresa tra 2,0 e 3,4 l/h in pazienti pediatrici e adulti con PH1.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione sottocutanea singola di dosi tra 0,3 e 6 mg/kg e dosi multiple di 1 e 3 mg/kg una volta al mese o 3 mg/kg ogni tre mesi, il lumasiran ha presentato una farmacocinetica nel plasma lineare o lievemente non lineare e indipendente dal tempo. Dopo somministrazione ripetuta una volta al mese o ogni tre mesi, non si é osservato accumulo di lumasiran nel plasma.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Le concentrazioni plasmatiche di lumasiran non riflettono l'entità né la durata dell'attività farmacodinamica del lumasiran. L'assorbimento rapido e selettivo del lumasiran nel fegato si traduce in una rapida riduzione delle concentrazioni plasmatiche. Nel fegato, il lumasiran ha una lunga emivita. Ciò consente di mantenere l'effetto farmacodinamico durante l'intervallo di dosaggio mensile o trimestrale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego»). I limitati dati farmacocinetici su pazienti con aumento lieve e transitorio della bilirubina totale (bilirubina totale > 1,0 fino a 1,5 × ULN) hanno mostrato un'esposizione plasmatica comparabile al lumasiran e una farmacodinamica simile a quella dei pazienti con funzione epatica normale. Secondo i dati della letteratura, l'espressione epatica del recettore dell'asialoglicoproteina (il recettore responsabile dell'assorbimento del lumasiran) è diminuita nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica. I dati non clinici suggeriscono che questo potrebbe non avere alcun effetto sull'assorbimento epatico o sulla farmacodinamica a dosi terapeutiche. La rilevanza clinica di questi dati non è non nota.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale (eGFR da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), l'esposizione plasmatica al lumasiran era simile a quelle dei pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²), la C_max era simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale; l'AUC era più alta del 25%, sulla base di dati limitati. In pazienti con disturbi severi della funzionalità renale (eGFR da 15 a < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) o in dialisi (cfr. «Farmacocinetica»), all'interno della stessa categoria di peso corporeo, si sono osservate transitoriamente una C_max da 1,8 a 3,6 volte superiore e una AUC_0-finale da 1,6 a 3,1 volte superiore (cfr. «Farmacocinetica», Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche). Questi aumenti sono stati transitori poiché, le concentrazioni plasmatiche scendono al di sotto del limite di rilevamento entro 24-48 ore, come per i pazienti senza disturbi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica», Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche). La farmacodinamica nei pazienti con compromissione renale (eGFR < 90 mL/min/1,73 m²), inclusi i pazienti con ESRD (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) o in dialisi, era simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²) (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi in pazienti di età ≥ 65 anni. L'età non è stata una covariata significativa per la farmacocinetica del lumasiran.

Bambini e adolescenti

Sono disponibili dati limitati nei bambini di età inferiore a 1 anno. Nei bambini con peso corporeo < 20 kg, la C_max del lumasiran è stata 2 volte più elevata, a causa della dose nominalmente più alta di 6 mg/kg e del tasso di assorbimento più rapido. La farmacodinamica del lumasiran nei pazienti pediatrici (da 4 mesi a 17 anni) è stata simile a quella degli adulti, nonostante le concentrazioni plasmatiche transitoriamente più alte nei bambini di peso < 20 kg, a causa della distribuzione rapida e predominante del lumasiran nel fegato.

Peso corporeo

Gli schemi di dosaggio raccomandati hanno portato a una C_max fino a 2 volte superiore nei bambini di peso corporeo < 20 kg, mentre l'AUC è rimasta simile nei pesi corporei studiati (da 6,2 a 110 kg).

Genere ed etnia

Negli studi clinici, non si sono osservate differenze nell'esposizione plasmatica o nella farmacodinamica del lumasiran in base al sesso o all'etnia.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità, i dati preclinici non mettono in evidenza rischi particolari per l’uomo.

Alterazioni microscopiche nel fegato (es. vacuolizzazione epatocellulare, mitosi e cariomegalia) si sono osservate nel ratto ma non nella scimmia, accompagnate da una riduzione dei livelli di fibrinogeno nel plasma e ad altre alterazioni dei valori di laboratorio. Il motivo dell'apparente specificità nei roditori non è compreso e la rilevanza per l'uomo non è chiara.

Tossicità per la riproduzione

Il lumasiran non ha mostrato effetti negativi sulla fertilità maschile e femminile né sullo sviluppo pre e postnatale nel ratto. Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto e nel coniglio, si sono osservate anomalie scheletriche, ma a livelli di esposizione superiori di diverse volte quella terapeutica nell’uomo. I NOAEL erano approssimativamente da 20 a 70 volte più alti (sulla base di un'esposizione mensile).

Studi di tossicità in animali giovani

Uno studio sulla tossicità per la determinazione della dose in ratti neonati non ha rivelato un aumento della sensibilità dei ratti in via di sviluppo alla tossicologia o alla farmacologia del lumasiran a esposizioni due volte superiori alle esposizioni terapeutiche nell'uomo (sulla base di un'esposizione mensile).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Siccome non sono stati effettuati studi di compatibilità, il medicamento non va miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con "EXP" sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura del flaconcino, il medicamento deve essere usato immediatamente.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento è pronto per l'uso ed è destinato esclusivamente all'uso singolo.

Esclusivamente per uso sottocutaneo.

•I materiali non inclusi nella confezione ma necessari per la somministrazione devono essere tenuti pronti, compresa una siringa sterile (0,3 ml, 1 ml o 3 ml), un ago da 18 Gauge (G) e un ago da 25 a 31G.

•Il volume necessario di Oxlumo va calcolato utilizzando il dosaggio raccomandato in base al peso corporeo (cfr. «Posologia/impiego»).

•Per il prelievo di Oxlumo dal flaconcino, va usato un ago da 18 Gauge. Il flaconcino va tenuto in posizione verticale o lievemente inclinata, con l’estremità piatta dell'ago rivolto verso il basso.

•Per volumi inferiori a 0,3 ml, si raccomanda una siringa sterile da 0,3 ml.

•Il medicamento deve essere somministrato utilizzando un ago sterile da 25 a 31G, con una lunghezza di 13 mm o 16 mm per l'iniezione sottocutanea.

•Avvertenza: Questo medicamento non deve essere spinto nell'ago da 25 a 31G.

•Siringhe, aghi di trasferimento e aghi per l'iniezione devono essere usati una sola volta.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell’omologazione

68239 (Swissmedic).

Confezioni

Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro a tappo perforabile in gomma rivestita di fluoropolimeri e ghiera in alluminio con bottone flip-off. Ogni flaconcino contiene 0,5 ml di soluzione iniettabile. [B]

Titolare dell’omologazione

Alnylam Switzerland GmbH, Zugo.

Stato dell’informazione

Novembre 2023