AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

OXLUMO^®

Composition

Principes actifs

Lumasiran (sous forme de lumasiran sodique).

Excipients

Hydroxyde de sodium, acide phosphorique, eau pour préparations injectables. Contient 5,5 mg de sodium dans 0,5 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable, sous-cutanée.

Solution limpide, incolore à jaune (pH d’environ 7; osmolalité: 240 à 360 mOsmol/kg).

Chaque ml de solution contient du lumasiran sodique équivalant à 189 mg de lumasiran.

Chaque flacon contient 94,5 mg de lumasiran dans 0,5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Oxlumo est indiqué dans le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) dans tous les groupes d’âge.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hyperoxalurie.

Posologie

Oxlumo est administré par injection sous-cutanée. La dose recommandée d’Oxlumo consiste en 3 doses d’attaque administrées une fois par mois suivies de doses d’entretien, commençant un mois après la dernière dose d’attaque, comme indiqué dans le tableau 1. La posologie est calculée d’après le poids corporel.

La dose (en mg) et le volume (en ml) administrés au patient doivent être calculés comme suit:

poids corporel du patient (kg) × dose (mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer.

Quantité totale (mg) divisée par la concentration (189 mg/ml) = volume total du médicament (ml) à injecter.

Tableau 1: Schéma posologique d’Oxlumo basé sur le poids

Patients sous hémodialyse

En cas d’administration d’Oxlumo les jours de dialyse, l’administrer après l’hémodialyse.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Oxlumo n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une hausse passagère de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN). La prudence s’impose dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 90 ml/min/1,73 m²), y compris une insuffisance rénale terminale (IRT), ou étant sous dialyse. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une IRT et étant sous dialyse, et ces patients doivent être traités avec prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients ≥ 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Chez les patients âgés de moins de 1 an, les données disponibles sont limitées. Ces patients doivent donc être traités avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).

Prise retardée

En cas de retard ou d’oubli d’une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L’administration de la dose mensuelle ou trimestrielle prescrite doit reprendre à partir de la dose la plus récente.

Mode d’administration

Voie sous-cutanée uniquement.

Ce médicament est fourni sous forme de solution prête à l’emploi dans un flacon à usage unique.

•Le volume requis d’Oxlumo doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 1.

•Si la dose est supérieure à 0,5 ml (94,5 mg), plusieurs flacons sont nécessaires.

•Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 ml. Les doses nécessitant plus de 1,5 ml doivent être administrées par injections multiples (dose totale répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d’injection due au volume d’injection.

•Vérifier qu’il n’y a pas de médicament sur l’embout de l’aiguille avant de l’introduire dans l’espace sous-cutané.

•Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse.

•Pour les injections ou les doses suivantes, il est recommandé de changer de site d’injection.

•Ce médicament ne doit pas être injecté dans les tissus cicatriciels ou les zones cutanées rougies, enflammées ou enflées.

Oxlumo doit être administré par un professionnel de santé. Pour connaître les instructions avant administration du médicament, voir «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés sous «Composition».

Mises en garde et précautions

Insuffisance rénale sévère ou terminale

Le traitement par lumasiran augmente les taux plasmatiques de glycolate, ce qui peut augmenter le risque d’acidose métabolique ou d’aggravation d’une acidose métabolique préexistante chez les patients présentant une maladie rénale sévère ou terminale. Ces patients doivent donc être surveillés en vue de détecter tout signe ou symptôme d’acidose métabolique.

Insuffisance hépatique modérée ou sévère

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, il existe un risque de diminution de l’efficacité. Par conséquent, l’efficacité doit être surveillée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).

Autres excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée sur les interactions médicamenteuses (voir «Pharmacocinétique»).

Des études in vitro indiquent que le lumasiran n’est ni un substrat ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Le lumasiran ne devrait pas inhiber ou induire les enzymes du CYP ni moduler les activités des transporteurs de médicament.

Administration concomitante avec la pyridoxine

L’administration concomitante de pyridoxine n’a pas eu d’influence significative sur la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique du lumasiran.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du lumasiran chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L’utilisation de ce médicament peut être envisagée pendant la grossesse en tenant compte des bénéfices escomptés pour la santé de la femme et des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le lumasiran est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Oxlumo en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets du lumasiran sur la fertilité humaine. Aucun impact sur la fertilité masculine ou féminine n’a été détecté dans les études effectuées chez l’animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Oxlumo n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une réaction au site d’injection (35%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables associés au lumasiran dans les études cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1000, <1/100); «rares» (≥1/10 000, <1/1000); «très rares» (<1/10 000).

Tableau 2: Effets indésirables

^a Notamment douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures, douleurs abdominales inférieures, gêne abdominale et sensibilité abdominale.

^b Notamment réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, gêne au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, masse au site d’injection, induration au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymoses au site d’injection, hématomes au site d’injection et exfoliation au site d’injection.

Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réactions au site d’injection

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo et menées en ouvert, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 34 patients sur 98 (34,7%). Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluaient l’érythème, la tuméfaction, la douleur, l’hématome, le prurit et une coloration anormale. La majorité des réactions au site d’injection a débuté le jour de l’administration, < 2 % des réactions au site d’injection survenant au moins 5 jours après l’administration. Les réactions au site d’injection étaient généralement légères, réversibles en deux jours, et n’ont entraîné aucune interruption ou suspension du traitement.

Douleurs abdominales

Dans l’étude contrôlée contre placebo, des douleurs abdominales ont été rapportées chez 1 patient sur 13 (7,7%) sous placebo et 4 patients sur 26 (15,4%) sous lumasiran. Dans les études contrôlées contre placebo et menées en ouvert, 16 patients sur 98 (16,3%) ont rapporté des douleurs abdominales, dont des douleurs abdominales supérieures ou inférieures, une gêne abdominale ou une sensibilité abdominale. La plupart des cas étaient bénins, passagers et réversibles sans traitement. Aucun n’a nécessité l’interruption du traitement.

Immunogénicité

Chez les patients atteints de HP1 et les volontaires sains ayant reçu Oxlumo dans les études cliniques, 7 sujets sur 120 (5,8%) ont été testés positifs aux anticorps anti-médicament (AAM). Les titres d’AAM étaient bas et généralement passagers, sans impact sur les profils d’efficacité, de sécurité, pharmacocinétique ou pharmacodynamique du médicament.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du lumasiran était similaire chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et les patients adultes atteints de HP1.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient selon les indications médicales afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et d’instaurer le cas échéant un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

A16AX18

Mécanisme d’action

Le lumasiran est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin qui réduit les niveaux de l’enzyme glycolate oxydase (GO) en ciblant l’acide ribonucléique messager (ARNm) du gène de l’hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) dans les hépatocytes par interférence ARN. La diminution des taux de l’enzyme GO réduit la quantité de glyoxylate disponible, un substrat pour la production d’oxalate. Cela entraîne une réduction des taux (élevés) d’oxalate urinaires et plasmatiques, la cause sous-jacente des manifestations de la maladie chez les patients atteints de HP1. L’enzyme GO étant en amont de l’enzyme déficiente alanine glyoxylate aminotransférase (AGT) à l’origine de la HP1, le mécanisme d’action du lumasiran est indépendant de la mutation du gène AGXT sous-jacente.

Pharmacodynamique

Sans objet.

Efficacité clinique

L’efficacité du lumasiran a été étudiée dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle chez des patients de 6 ans et plus atteints de HP1 (ILLUMINATE-A), dans une étude clinique à bras unique chez des patients de moins de 6 ans atteints de HP1 (ILLUMINATE-B) et dans une étude clinique à bras unique chez des patients pédiatriques et adultes atteints de HP1 présentant une maladie rénale de stade avancé, y compris des patients sous hémodialyse (ILLUMINATE-C).

ILLUMINATE-A

En tout, 39 patients atteints de HP1 ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir des doses sous-cutanées de lumasiran ou de placebo pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois. Des patients de 6 ans et plus avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ³ 30 ml/min/1,73 m² ont été inclus et ont reçu 3 doses d’attaque de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo administrées une fois par mois, suivies de doses d’entretien trimestrielles de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Après la période de traitement en double aveugle de 6 mois, les patients, y compris ceux initialement affectés au groupe placebo, sont entrés dans une période d’extension avec l’administration de lumasiran.

Pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois, 26 patients ont reçu le lumasiran et 13 le placebo. L’âge médian des patients à la première dose était de 14,9 ans (6,1 à 61,0 ans); 66,7% étaient de sexe masculin et 76,9% étaient d’origine caucasienne. L’excrétion urinaire médiane sur 24 heures de l’oxalate corrigée en fonction de la surface corporelle (SC) à l’inclusion était de 1,72 mmol/24 h/1,73 m², le ratio médian oxalate urinaire/créatinine urinaire à l’inclusion était de 0,21 mmol/mmol et le niveau médian d’oxalate plasmatique à l’inclusion était de 13,1 µmol/l. Dans l’ensemble, 33,3% des patients avaient une fonction rénale normale (DFGe ³ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7% présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) et 18% présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²). Parmi les patients inclus dans l’étude, 84,6% ont rapporté des antécédents de calculs rénaux symptomatiques et 53,8% ont rapporté des antécédents de néphrocalcinose à l’inclusion. Les bras de traitement étaient équilibrés à l’inclusion en termes d’âge, de niveau d’oxalate urinaire et de DFGe.

Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de réduction par rapport à l’inclusion de l’excrétion urinaire d’oxalate sur 24 heures corrigée en fonction de la SC et moyennée sur les mois 3 à 6. Le lumasiran était associé à une réduction statistiquement significative de 65,4% de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, contre 11,8% dans le groupe placebo, ce qui correspond à une différence de 53,5% (IC à 95%: 44,8 – 62,3; p < 0,0001). Conformément au critère d’évaluation principal, une réduction de 60,5% du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire a été observée à 6 mois dans le bras lumasiran, contre une augmentation de 8,5% dans le bras placebo. En outre, les patients traités par lumasiran présentaient une réduction rapide et durable de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, comme indiqué dans la figure 1.

Figure 1: ILLUMINATE-A: Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par mois

Abréviations: BL = inclusion (baseline); M = mois; ETM = écart-type de la moyenne.

Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (± ETM) du pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion.

À 6 mois, une proportion plus élevée de patients traités par lumasiran présentait des niveaux normaux ou quasi normaux d’oxalate urinaire sur 24 heures corrigés en fonction de la SC (£ 1,5 × LSN) par rapport aux patients sous placebo, comme indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3: ILLUMINATE-A: Résultats des critères d’évaluation secondaires sur la période contrôlée de 6 mois, contre placebo, menée en double aveugle

Abréviations: LSN = limite supérieure de la normale (Upper Limit of Normal), ETM = écart-type de la moyenne

Les résultats se basent sur le dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS).

* Estimation basée sur la moyenne de la moyenne des moindres carrés du pourcentage de réduction à 3, 4, 5 et 6 mois à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées.

^† Moyenne des MC (ETM).

^‡ LSN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pour l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC.

^§ IC à 95 % basé sur l’intervalle de confiance de Clopper Pearson Exact.

^¶ Calculé à l’aide de la méthode de Newcombe basée sur le score Wilson.

^# La valeur de p repose sur le test de Cochran–Mantel–Haenszel stratifié selon l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC (£ 1,70 vs > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).

^Þ  Analysé chez 23 patients sous lumasiran et 10 patients sous placebo qui présentaient des niveaux initiaux permettant une réduction.

La réduction de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par rapport à l’inclusion chez les patients atteints de HP1 sous lumasiran et sous placebo était comparable dans tous les sous-groupes pré-spécifiés, notamment pour l’âge, le sexe, la race, l’insuffisance rénale, la prise de pyridoxine (vitamine B6) à l’inclusion et les antécédents de calculs rénaux symptomatiques (figure 2).

Figure 2: ILLUMINATE-A: Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, analyse de sous-groupe

Les concentrations réduites d’oxalate observées pendant la période en double aveugle ont été maintenues avec la poursuite du traitement par lumasiran pendant les 24 mois d’extension de l’étude. Le DFGe et les événements de calculs rénaux (rapportés en événements par personne-année) ont été évalués au cours des périodes en double aveugle de 6 mois et d’extension pendant un total de 24 mois. Le DFGe est resté stable chez les patients sous lumasiran.

Le taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté chez les patients traités par lumasiran dans l’étude ILLUMINATE-A sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté dans le groupe lumasiran

Le taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté chez les patients traités par placebo dans ILLUMINATE-A est présenté dans le Tableau 5. Les patients du groupe placebo ont été initialement randomisés sous placebo pour la période de 6 mois en double aveugle et ont ensuite été traités par lumasiran au cours des périodes d’extension : du mois 6 au mois 12, du mois 12 au mois 18 et du mois 18 au mois 24.

Tableau 5 : Taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté dans le groupe placebo

Les résultats de la néphrocalcinose médullaire, évalués par échographie rénale, au mois 6 et au mois 12 par rapport à l’inclusion sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6 : ILLUMINATE-A : Patients atteints de néphrocalcinose médullaire au mois 6 et au mois 12 par rapport à l’inclusion*

* Les patients ayant subi des échographies rénales à l’inclusion et à l’échéance pertinente ont été évalués.

**  Les patients ont reçu un placebo pendant 6 mois, suivi d’un traitement par lumasiran pendant 6 mois.

ILLUMINATE-B

En tout, 18 patients ont été inclus et traités avec du lumasiran dans une étude multicentrique en cours à bras unique menée chez des patients atteints de HP1 (ILLUMINATE-B). L’étude incluait des patients de moins de 6 ans avec un DFGe > 45 ml/min/1,73 m² pour les patients de 12 mois et plus, et une créatininémie normale chez les patients de moins de 12 mois. Dans l’analyse intermédiaire primaire sur 6 mois, à la première dose, 3 patients pesaient moins de 10 kg, 12 pesaient entre 10 kg et moins de 20 kg et 3 pesaient 20 kg ou plus. L’âge médian des patients à la première dose était de 51,4 mois (4,0 à 74,0 mois); 55,6% étaient de sexe féminin et 88,9% étaient d’origine caucasienne. Le ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire à l’inclusion était de 0,47 mmol/mmol.

À 6 mois, les patients traités par lumasiran avaient obtenu une réduction de 72,0% (IC à 95%: 66,4 – 77,5) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire par rapport à l’inclusion (pondéré de 3 mois à 6 mois), le critère d’évaluation principal de l’étude. Le lumasiran était associé à des réductions rapides et durables du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire (figure 3), qui étaient similaires dans tous les groupes de poids. Le pourcentage de réduction de l’excrétion urinaire d’oxalate s’est maintenu avec la poursuite du lumasiran jusqu’au mois 12 et était cohérent avec les données d’ILLUMINATE-A.

Figure 3: ILLUMINATE-B: Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion du ratio oxalate/créatinine urinaire par mois

À 6 mois, neuf patients sur 18 ont obtenu une quasi normalisation (≤ 1,5 × LSN), dont 1 patient ayant obtenu une normalisation (≤ LSN) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire. À 12 mois, dix patients sur 18 ont obtenu une quasi-normalisation (≤ 1,5 × LSN), dont 2 patients ayant obtenu une normalisation (≤ LSN) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire.

En outre, entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne de 3 mois à 6 mois), une réduction moyenne de l’oxalate plasmatique de 31,7% (IC à 95% : 23,9 – 39,5) a été observée. Les niveaux réduits d’oxalate plasmatique observés au cours de la période d’analyse primaire ont été maintenus avec la poursuite du traitement par lumasiran. Le DFGe est resté stable chez tous les patients poursuivant le traitement.

Le taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté au cours de la période de 12 mois précédant le consentement et au cours de la période d’analyse primaire de 6 mois était respectivement de 0,24 (IC à 95 % : 0,09 – 0,63) et 0,24 (IC à 95 % : 0,06 – 0,96). Le taux d’événements entre le mois 6 et le mois 12 était de 0,12 (IC à 95 % : 0,02 – 0,84).

Les résultats de la néphrocalcinose médullaire, évalués par échographie rénale, au mois 6 et au mois 12 par rapport à l’inclusion sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7 :  ILLUMINATE-B : Patients atteints de néphrocalcinose médullaire au mois 6 et au  mois 12 par rapport à l’inclusion^*

* Les patients ayant subi une échographie rénale à l’inclusion et à l’échéance pertinente ont été évalués.

ILLUMINATE-C

Au total, 21 patients ont été recrutés et traités par lumasiran dans le cadre d’une étude multicentrique à un seul bras en cours chez des patients atteints de HP1 et d’une maladie rénale de stade avancé (DFGe ≤ 45 ml/min/1,73 m2 chez les patients âgés de 12 mois et plus et créatinine sérique élevée chez les patients âgés de moins de 12 mois), y compris des patients sous hémodialyse. ILLUMINATE-C comprend 2 cohortes : la cohorte A est constituée de 6 patients qui ne nécessitaient pas de dialyse au moment de l’inclusion dans l’étude et la cohorte B est constituée de 15 patients qui étaient sous schéma d’hémodialyse stable. Les patients ont reçu le schéma posologique recommandé de lumasiran en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2).

L’âge médian des patients à la première dose était de 8,9 ans (intervalle de 0 à 59 ans), 57,1 % étaient de sexe masculin et 76,2 % étaient d’origine caucasienne. Pour les patients de la Ccohorte A, le taux médian d’oxalate plasmatique était de 57,94 µmol/L. Pour les patients de la cohorte B, le taux médian d’oxalate plasmatique était de 103,65 µmol/L.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était le pourcentage d’évolution du taux d’oxalate plasmatique entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte A (N = 6) et le pourcentage d’évolution du taux d’oxalate plasmatique avant dialyse entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte B (N = 15).

Au cours de la période d’analyse primaire de 6 mois, les patients des deux cohortes ont vu leur taux d’oxalate plasmatique diminuer dès le premier mois. Le pourcentage d’évolution du taux d’oxalate plasmatique entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte A était une différence moyenne des moindres carrés de -33,3 % (IC à 95 % : -81,82 – 15,16) et pour la cohorte B, la différence moyenne des moindres carrés était de -42,4 % (IC à 95 % : -50,71 – -34,15).

Figure 4 : ILLUMINATE-C : Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion de l’oxalate plasmatique (µmol/L) lors de chaque visite pendant la période d’analyse principale

Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (± ETM) du pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion.

Abréviations : BL = inclusion ; M = mois ; ETM = écart-type de la moyenne.

Pour la cohorte A, l’inclusion est définie comme la moyenne de tous les échantillons d’oxalate plasmatique prélevés avant la première dose de lumasiran ; pour la cohorte B, l’inclusion est définie comme les quatre derniers échantillons d’oxalate plasmatique prédialyse prélevés avant la première dose de lumasiran. Dans la cohorte B, seuls les échantillons prédialyse sont utilisés.

Dans la cohorte A, le DFGe moyen (ET) était de 19,85 (9,6) mL/min/1,73 m2 à l’inclusion et de 16,43 (9,8) mL/min/1,73 m2 au mois 6.

Le taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté pendant la période de 12 mois précédant le consentement pour la cohorte A et pendant la période d’analyse primaire de 6 mois était respectivement de 3,20 (IC à 95 % : 1,96 – 5,22) et 1,48 (IC à 95 % : 0,55 – 3,92).

Pédiatrie

Swissmedic a accordé une exemption pour ce médicament de l’obligation de présenter les résultats d’études dans toutes les tranches d’âge pédiatriques pour le traitement de la PHA.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée, le lumasiran est rapidement absorbé. Le délai médian (intervalle) pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales (t_max) de 4,0 (0,5 à 12) heures. Chez les enfants et les adultes atteints de HP1 pesant ³ 20 kg, le pic plasmatique de lumasiran (C_max) et l’aire sous la courbe de concentration entre zéro et la dernière concentration mesurable après l’administration (ASC_0–last) suite à la dose recommandée de lumasiran de 3 mg/kg étaient de 529 (205 à 1130) ng/ml et 7400 (2890 à 10 700) ng·h/ml, respectivement. Chez les enfants de moins de 20 kg, la C_max et l’ASC_0–last de lumasiran après la dose recommandée de 6 mg/kg étaient de 912 (523 à 1760) et 7960 (5920 à 13 300). Les concentrations de lumasiran étaient mesurables jusqu’à 24 à 48 heures après l’administration de la dose.

Distribution

Dans les échantillons de plasma d’adultes en bonne santé, la liaison aux protéines du lumasiran est modérée à forte (77 à 85%) aux concentrations cliniquement pertinentes. Chez un patient adulte atteint de HP1, l’estimation de population du volume de distribution central apparent (Vd/F) pour le lumasiran est de 4,9 l. Le lumasiran est essentiellement distribué dans le foie après l’administration par voie sous-cutanée.

Métabolisme

Le lumasiran est métabolisé par des endo- et exonucléases en oligonucléotides de plus courtes longueurs. Des études in vitro indiquent que le lumasiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes du CYP450.

Élimination

Le lumasiran est principalement éliminé du plasma par capture hépatique, avec seulement 7 à 26% de la dose administrée récupérés sous forme de lumasiran dans les urines d’après les données regroupées issues de sujets adultes en bonne santé et de patients atteints de HP1 âgés de plus de 6 ans. La demi-vie plasmatique terminale moyenne (%CV) du lumasiran est de 5,2 (47,0%) heures. L’estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 26,5 l/h chez un adulte type de 70 kg. La clairance rénale moyenne du lumasiran était insignifiante et était comprise entre 2,0 et 3,4 l/h chez les patients pédiatriques et adultes atteints de HP1.

Linéarité/non-linéarité

Le lumasiran présentait une pharmacocinétique linéaire à légèrement non linéaire, indépendante du temps, dans le plasma après l’administration de doses sous-cutanées uniques allant de 0,3 à 6 mg/kg et de doses multiples de 1 et 3 mg/kg une fois par mois ou de 3 mg/kg par trimestre. Aucune accumulation du lumasiran dans le plasma n’a été observée après plusieurs doses administrées une fois par mois ou par trimestre.

Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Les concentrations plasmatiques de lumasiran ne reflètent pas la portée ou la durée de l’activité pharmacodynamique du lumasiran. La capture rapide et ciblée du lumasiran par le foie donne lieu à un déclin rapide des concentrations plasmatiques. Dans le foie, le lumasiran affiche une demi-vie longue qui fait perdurer l’effet pharmacodynamique dans l’intervalle d’administration mensuel ou trimestriel.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant des hausses légères et passagères de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN) montraient une exposition plasmatique comparable au lumasiran et une pharmacodynamique similaire à celles des patients ayant une fonction hépatique normale. La littérature publiée montre une expression plus faible des récepteurs des asialoglycoprotéines dans le foie, c’est-à-dire les récepteurs responsables de l’absorption du lumasiran, chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des données non cliniques suggèrent que cela peut ne pas influencer l’absorption hépatique ou la pharmacodynamie aux doses thérapeutiques. La pertinence clinique de ces données est inconnue.

Troubles de la fonction rénale

Les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) présentaient une exposition plasmatique comparable de lumasiran à celle des patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ³ 90 ml/min/1,73 m²). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²), la C_max était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale; l’ASC était 25% plus élevée selon des données limitées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 ml/min/1,73 m²), une IRT (DFGe < 15 ml/min/1,73 m²), ou étant sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»), appartenant à la même catégorie de poids corporel, une hausse passagère 1,8 à 3,6 fois plus élevée de la C_max et 1,6 à 3,1 fois plus élevée de l’ASC_0–last a été observée (voir «Pharmacocinétique», «Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques»). Ces augmentations étaient passagères dans la mesure où, les concentrations plasmatiques diminuent sous le seuil de détection sous 24 à 48 heures, comme chez les patients qui ne présentent pas d’insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique», «Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques»). La pharmacodynamique chez les patients atteints d’une insuffisance rénale (DFGe < 90 mL/min/1,73 m2), y compris une IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) ou étant sous dialyse, était comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Patients âgés

Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de ³ 65 ans. L’âge n’était pas une co-variable significative dans la pharmacocinétique du lumasiran.

Enfants et adolescents

Les données chez les enfants âgés de moins d’un an sont limitées. Chez les enfants pesant < 20 kg, la C_max du lumasiran était 2 fois plus élevée en raison de la dose nominalement supérieure de 6 mg/kg et de la vitesse d’absorption plus rapide. La pharmacodynamique du lumasiran était comparable chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et chez les adultes, malgré les concentrations plasmatiques momentanément supérieures chez les enfants pesant < 20 kg, en raison de la distribution rapide et prédominante du lumasiran vers le foie.

Poids corporel

Le schéma posologique recommandé produisait une C_max jusqu’à 2 fois plus élevée chez les enfants pesant < 20 kg, tandis que l’ASC était similaire pour les poids corporels étudiés (6,2 à 110 kg).

Sexe et origine ethnique

Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes d’exposition plasmatique ou de pharmacodynamique du lumasiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité,  la génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez les rats, mais pas chez les singes, des changements microscopiques dans le foie (par exemple vacuolisation hépatocellulaire, mitose et caryomégalie) ont été observés, accompagnés d’une baisse des taux de fibrinogène plasmatique et d’autres modifications des valeurs de laboratoire. La raison de cette spécificité apparente aux rongeurs n’est pas comprise et sa pertinence envers l’homme reste floue.

Toxicité sur la reproduction

Le lumasiran n’a produit aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles et des femelles et sur le développement pré-natal et post-natal des rats. Des anomalies squelettiques ont été observées lors d’études sur le développement embryo-fœtal de rats et de lapins, mais à des fréquences d’exposition élevées par rapport aux expositions thérapeutiques humaines. Les niveaux sans effet nocif observé (NOAEL) étaient environ 20 à 70 fois plus élevés (d’après des expositions mensuelles).

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Une étude de toxicité de détermination de dose réalisée sur des rats nouveau-nés n’a pas montré de sensibilité accrue chez le rat en développement du fait de la toxicologie ou de la pharmacologie du lumasiran à des multiples d’exposition de 2 par rapport aux expositions thérapeutiques humaines (d’après des expositions mensuelles).

Remarques particulières

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité après ouverture

Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament est prêt à l’emploi et à usage unique exclusivement.

Voie sous-cutanée uniquement.

•Avant l’administration, le matériel, non inclus dans la boîte, nécessaire à l’administration et qui comprend une seringue stérile (0,3 ml, 1 ml ou 3 ml), une aiguille de calibre 18 (G) et une aiguille de calibre 25 G à 31 G, doit être rassemblé.

•Le volume requis d’Oxlumo doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

•Une aiguille de calibre 18 doit être utilisée pour prélever Oxlumo dans le flacon. Le flacon doit être tenu à la verticale ou légèrement incliné et le bord plat de l’aiguille doit être dirigé vers le bas.

•Pour les volumes inférieurs à 0,3 ml, une seringue stérile de 0,3 ml est recommandée.

•Le médicament doit être administré avec une aiguille stérile de calibre 25 à 31 G et de longueur 13 mm ou 16 mm pour injection sous-cutanée.

•Remarque: ce médicament ne doit pas être poussé dans l’aiguille de calibre 25 G à 31 G.

•Les seringues, aiguilles de transfert et aiguilles d’injection ne doivent être utilisées qu’une seule fois.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

68239 (Swissmedic).

Présentation

Chaque emballage comporte un flacon en verre avec bouchon en caoutchouc recouvert de fluoropolymère et bague en aluminium avec capsule amovible. Chaque flacon contient 0,5 ml de solution injectable. [B]