AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Drovelis 3 mg/14,2 mg compresse rivestite con film

Composizione

Principi attivi

Drospirenone, estetrolo (come estetrolo monoidrato) 

Sostanze ausiliarie

Ogni compressa con principio attivo rosa contiene:

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato (40 mg), sodio amido glicolato (tipo A) (corrisponde a circa 0,31 mg di sodio) amido di mais, povidone K-30, magnesio stearato (E470b)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (E464), idrossipropilcellulosa (E463), talco (E553b), olio di semi di cotone idrogenato, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172)

Ogni compressa di placebo bianca contiene:

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato (68 mg), amido di mais, stearato di magnesio (E470b).

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (E464), idrossipropilcellulosa (E463), talco (E553b), olio di semi di cotone idrogenato, biossido di titanio (E171)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film rosa contenente il principio attivo contiene 3 mg di drospirenone ed estetrolo monoidrato corrispondente a 14,2 mg di estetrolo.

Le compresse rivestite con film di placebo bianche non contengono principi attivi.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Contraccezione orale nelle dose di età pari o superiore a 18 anni.

La decisione di prescrivere Drovelis deve tenere in considerazione i fattori di rischio individuali attuali della singola donna, con particolare riferimento alle tromboembolie venose (TEV). Il rischio di TEV associato all’impiego di Drovelis deve essere valutato anche in confronto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/impiego

I COC come Drovelis devono essere prescritti solo da un medico con adeguata esperienza, in grado di fornire alla paziente una spiegazione esauriente dei vantaggi e degli svantaggi di tutti i metodi contraccettivi disponibili, oltre a eseguire un esame ginecologico generale.

La prescrizione di un COC deve avvenire fondamentalmente in considerazione delle linee guida aggiornate della società svizzera di ginecologia e ostetricia (Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe).

Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con un po’ di liquido, seguendo l’ordine indicato sul blister. Nella confezione sono accluse etichette adesive che riportano i 7 giorni della settimana. Sul blister delle compresse deve essere applicata l’etichetta del giorno della settimana in cui viene assunta la prima compressa

Le compresse devono essere assunte continuativamente. Deve essere assunta una compressa ogni giorno per 28 giorni consecutivi. Ogni confezione successiva viene iniziata il giorno successivo all’ultima compressa della confezione precedente. Il sanguinamento da sospensione inizia generalmente dopo 2-3 giorni dall’inizio dell’assunzione delle compresse di placebo bianche ed è possibile che non sia ancora terminato quando si inizia la confezione successiva. Cfr. «Controllo del ciclo».

Inizio della somministrazione

·Donne che non hanno utilizzato contraccettivi ormonali nel mese precedente

L’assunzione delle compresse deve iniziare il 1° giorno del ciclo mestruale, cioè il primo giorno delle mestruazioni. In questo caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive.

Se la prima compressa viene assunta tra il 2° e il 5° giorno del ciclo, questo medicamento sarà efficace solo dopo i primi 7 giorni di assunzione consecutiva delle compresse rosa contenenti il principio attivo. Durante questi primi 7 giorni del primo ciclo di assunzione, devono essere quindi utilizzati anche metodi contraccettivi non ormonali (ad esempio, il profilattico; ma non il metodo del calendario di Ogino-Knaus o il metodo della temperatura basale).

Prima di iniziare a utilizzare Drovelis deve essere esclusa un’eventuale gravidanza.

·Passaggio da un altro COC (contraccettivo orale combinato, anello vaginale o cerotto contraccettivo)

È preferibile iniziare l’assunzione di Drovelis il giorno successivo all’ultima compressa contenente il principio attivo del contraccettivo orale combinato precedente, comunque al più tardi il giorno successivo all’intervallo senza assunzione di compresse abituale o della fase placebo.

In caso di precedente utilizzo di anello vaginale o cerotto contraccettivo, l’assunzione di Drovelis deve iniziare il giorno della rimozione dell’ultimo anello vaginale o dell’ultimo cerotto, al più tardi tuttavia il giorno previsto per l’applicazione successiva dell’anello vaginale o del cerotto.

·Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (minipillola, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino (IUS) a rilascio di progestinico

Il passaggio dalla minipillola può avvenire in un qualsiasi giorno, da un impianto progestinico o IUS a rilascio di progestinico non prima del giorno della rimozione e da un preparato iniettabile il giorno nel quale sarebbe stata prevista l’iniezione successiva. In tutti questi casi, durante i primi 7 giorni consecutivi di assunzione devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi.

·Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

È possibile iniziare l’assunzione di Drovelis immediatamente. In tal caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive.

·Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza

Nel decidere in quale momento dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza iniziare (riprendere) l’uso di un COC come Drovelis, si deve considerare che il rischio di eventi tromboembolici venosi post-parto è più elevato (nel periodo fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alle donne dovrebbe essere consigliato di iniziare l’assunzione di Drovelis tra il giorno 21 e il giorno 28 dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, per i primi 7 giorni di assunzione si raccomanda l’impiego aggiuntivo di metodi contraccettivi non ormonali. Tuttavia, se sono già avvenuti rapporti sessuali, prima di iniziare l’assunzione deve essere esclusa una gravidanza, oppure si deve attendere la prima mestruazione.

Procedura in caso di dimenticanza dell’assunzione

Le compresse di placebo nell’ultima fila del blister possono essere ignorate. Tuttavia, devono essere eliminate per evitare di prolungare involontariamente la fase di placebo.

La raccomandazione seguente si riferisce solo alla dimenticanza delle compresse contenenti il principio attivo.

Se si nota la dimenticanza della compressa entro 12 ore dal momento di assunzione abituale, la compressa deve essere assunta immediatamente. Le compresse successive devono essere assunte all’ora abituale. La protezione contraccettiva non è compromessa.

In caso di ritardo nell’assunzione di una compressa rosa superiore a 12 ore rispetto all’ora prevista, la protezione contraccettiva può essere ridotta. In caso di dimenticanza dell’assunzione, valgono le due regole fondamentali seguenti:

1.L’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 7 giorni (l’intervallo libero da ormoni raccomandato è di 4 giorni).

2. È necessaria un’assunzione regolare per almeno 7 giorni di assunzione per ottenere una soppressione adeguata dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Di conseguenza, in base alla settimana di assunzione, procedere come indicato di seguito:

Giorno 1-7

La compressa dimenticata deve essere assunta non appena si nota la dimenticanza dell’assunzione, anche se ciò significa assumere due compresse nello stesso giorno. Si riprende poi ad assumere le altre compresse all’ora abituale. Nel corso dei 7 giorni seguenti deve essere utilizzato in aggiunta un metodo contraccettivo non ormonale (ad esempio, un profilattico). In caso di rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e quanto più vicina è la fase placebo, tanto più elevato è il rischio di gravidanza.

Giorno 8-14

La compressa dimenticata deve essere assunta non appena si nota la dimenticanza dell’assunzione, anche se ciò significa assumere due compresse nello stesso giorno. Si riprende poi ad assumere le altre compresse all’ora abituale. Se l’assunzione è stata regolare nei 7 giorni precedenti, non sono necessarie ulteriori misure contraccettive. Se tuttavia è stata dimenticata più di 1 compressa, nei 7 giorni successivi deve essere utilizzato in aggiunta un metodo contraccettivo non ormonale.

Giorno 15-24

A causa dell'imminente fase placebo, esiste un rischio maggiore di gravidanza. Se ci si attiene a una delle due opzioni seguenti, non sono necessarie ulteriori misure contraccettive, a condizione che l’assunzione sia stata regolare nei 7 giorni precedenti. In caso contrario, si deve seguire la prima delle due opzioni e utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale per i 7 giorni successivi.

1.La compressa dimenticata deve essere assunta non appena si nota la dimenticanza dell’assunzione, anche se ciò significa assumere due compresse nello stesso giorno. Le altre compresse devono essere assunte all’ora abituale fino all’ultima compressa contenente il principio attivo. Le 4 compresse di placebo dell’ultima fila non vengono assunte e devono essere eliminate. L’assunzione delle compresse dal blister successivo deve iniziare immediatamente dopo l’assunzione dell’ultima compressa contenente il principio attivo. È improbabile che si verifichi un sanguinamento da sospensione prima del termine delle compresse contenenti il principio attivo della seconda confezione; tuttavia, possono manifestarsi con più frequenza spotting o sanguinamento da rottura.

2.L’assunzione delle compresse dal blister in uso viene interrotta. Dopo un intervallo libero da somministrazione fino a un massimo di 4 giorni (compresi i giorni l’assunzione delle compressa è stata dimenticata), si deve iniziare il blister successivo

Qualora non si presenti sanguinamento da sospensione nella successiva fase placebo, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza.

Gestione dei disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gastrointestinali severi, indipendentemente dalla causa (ad esempio, anche in caso di diarrea indotta da medicamenti), l’assorbimento può essere incompleto e devono essere adottate misure contraccettive aggiuntive.

In caso di vomito entro 3-4 ore dopo l’assunzione di una compressa contenente il principio attivo, devono essere seguite le regole di base della sezione «Procedura in caso di dimenticanza dell’assunzione». Al fine di rispettare lo schema di assunzione abituale, la compressa aggiuntiva da assumere deve essere presa da una confezione di riserva.

Rinvio delle mestruazioni

Si deve procedere direttamente all’assunzione delle compresse contenenti il principio attivo dal nuovo blister, senza assumere le 4 compresse di placebo. Le mestruazioni possono essere rinviate per il periodo desiderato (al massimo fino al termine della seconda confezione di compresse contenenti il principio attivo). Durante questo periodo può verificarsi sanguinamento da rottura o spotting. Dopo la fase placebo, viene ripresa l’assunzione regolare di Drovelis.

Anticipo delle mestruazioni

Per spostare l’inizio delle mestruazioni a un altro giorno della settimana, la fase placebo può essere abbreviata a piacere. Maggiore è il numero di compresse di placebo saltate, maggiore è la probabilità che non si verifichi il sanguinamento da sospensione e che si manifesti sanguinamento da rottura o spotting durante l’assunzione della confezione successiva.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Esistono solo dati limitati sull’impiego di Drovelis nelle adolescenti. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati sulla sicurezza, Drovelis non è omologato per l’impiego nelle adolescenti. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non esiste alcuna indicazione per le ragazze prima del menarca.

Pazienti anziani

Non esiste alcuna indicazione dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Drovelis non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Drovelis è controindicato nelle donne con patologie epatiche gravi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Drovelis non è stato specificamente studiato in pazienti con compromissione renale. Drovelis è controindicato in caso di insufficienza renale severa. Nelle donne con insufficienza renale da lieve a moderata, devono essere monitorati i livelli di potassio.

Controindicazioni

-Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)

-tromboembolia venosa – TEV esistente (anche sotto terapia con anticoagulanti) o all’anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare);

-presenza di forti fattori di rischio di eventi tromboembolici venosi, come predisposizione ereditaria o acquisita per eventi tromboembolici venosi, quali ad esempio resistenza APC (inclusa mutazione del fattore V Leiden), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S;

-presenza concomitante di più fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi, come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

-Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

-eventi tromboembolici arteriosi in atto o pregressi e relativi prodromi (ad esempio, angina pectoris, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare);

-presenza concomitante di forti fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi:

-diabete mellito con complicanze vascolari

-ipertensione arteriosa severa

-dislipoproteinemia severa

-emicrania con sintomi neurologici focali (anche in anamnesi)

-predisposizione ereditaria o acquisita per tromboembolia arteriosa, come ad es. iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante del lupus)

-presenza concomitante di più fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi, come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»;

-patologia epatica severa in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori di funzionalità di epatica;

-insufficienza renale severa e insufficienza renale acuta;

-tumori epatici benigni o maligni in atto o pregressi;

-patologie maligne degli organi genitali o della mammella in atto o sospette, se dipendenti dagli ormoni sessuali;

-emorragie vaginali inspiegabili;

-gravidanza presunta o accertata;

-ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Drovelis.

Avvertenze e misure precauzionali

L’uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di tromboembolie venose (TEV) e tromboembolie arteriose rispetto al mancato utilizzo. Le avvertenze e misure precauzionali descritte di seguito devono essere considerate prima di ogni prescrizione (cfr. «Rischio di tromboembolie venose [TEV]» e «Rischio di tromboembolie arteriose [TEA]»). È importante richiamare l’attenzione delle pazienti sulle informazioni in merito alle trombosi venose e arteriose, compreso il rischio associato all’uso di Drovelis rispetto al rischio legato ad altri COC), in particolare sui possibili sintomi di TEV e TEA e sui fattori di rischio vascolari noti, nonché sulle misure da adottare in caso di sospetta trombosi.

Il beneficio dell’uso di un COC come Drovelis deve essere valutato rispetto alle patologie/ai rischi elencati di seguito, tenendo conto del grado di severità di ciascuno o della combinazione di più fattori, e discusso con ogni paziente prima di decidere di prescrivere Drovelis (cfr. anche «Controindicazioni»). Alla paziente deve essere inoltre raccomandato di leggere con attenzione il foglietto illustrativo e di attenersi ai consigli in esso riportati.

Esame medico

Prima di iniziare o riprendere l’uso di un COC, come Drovelis, deve essere acquisita un’attenta anamnesi personale e familiare e devono essere eseguiti, in considerazione delle «Controindicazioni» e delle «Avvertenze e misure precauzionali», un esame generale e ginecologico accurato, al fine di accertare eventuali patologie che richiedono un trattamento e i relativi fattori di rischio e di escludere una gravidanza. Tali esami comprendono in genere misurazione della pressione arteriosa, esame della mammella, dell’addome, degli organi pelvici (inclusa citologia cervicale) e le analisi di laboratorio pertinenti.

Durante l'impiego del COC, questi esami devono essere ripetuti a intervalli regolari; il tipo e la frequenza devono essere adattati alla singola paziente e devono basarsi sulle linee guida della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SGGG). Durante questi controlli, devono essere riesaminate le controindicazioni (ad esempio, un attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad esempio, anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa, cfr. «Fattori di rischio per TEV» e «Fattori di rischio per TEA»), che possono manifestarsi per la prima volta durante l’impiego di un COC.

Motivi per un’interruzione immediata

La paziente deve essere informata, qualora si manifesti una delle controindicazioni sopra indicate o si verifichi una delle seguenti situazioni, della necessità di consultare al più presto un medico, che deciderà in merito all'ulteriore utilizzo del COC:

-prima comparsa o esacerbazione di cefalee di tipo emicranico o comparsa più frequente di cefalee insolitamente intense;

-improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi percettivi;

-primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di TEA»);

-almeno 4 settimane prima di interventi chirurgici programmati e durante un periodo di immobilizzazione (ad es. dopo un incidente o un intervento chirurgico);

-aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevante (con misurazione ripetuta);

-insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato;

-dolore severo in sede addominale superiore o aumento di volume del fegato;

-gravi stati depressivi;

-gravidanza o sospetto di gravidanza.

Tutte le informazioni riportate di seguito si basano su dati ottenuti con COC contenenti etinilestradiolo. Drovelis contiene estetrolo come componente estrogeno. Non esistono ancora informazioni in merito a possibili differenze del profilo di rischio tra etinilestradiolo ed estetrolo. Si può presumere che queste avvertenze si applichino in modo analogo anche all’uso di Drovelis.

Rischio di tromboembolie venose (TEV)

L’uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di TEV rispetto al mancato utilizzo. I preparati che contengono etinilestradiolo a basso dosaggio (< 50 microgrammi di etinilestradiolo) in associazione a levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio più basso di TEV. Non è ancora nota l’entità del rischio di Drovelis in confronto a questi medicamenti a rischio più basso.

La decisione di utilizzare il medicamento deve essere presa esclusivamente dopo un colloquio con la paziente, per assicurarsi che abbia compreso i seguenti punti:

-il rischio di TEV in caso di assunzione di Drovelis;

-come i fattori di rischio preesistenti influenzano questo rischio;

-l’aumento del rischio di TEV è maggiore nel primo anno del primo utilizzo (in particolare durante il primi 3 mesi);

-i dati disponibili indicano che questo maggiore rischio sussiste sia in caso di primo utilizzo di un COC sia in caso di ripresa dell’utilizzo del medesimo

o di un altro COC (dopo un intervallo senza utilizzo di almeno 4 settimane o più).

-Drovelis è un medicamento. In caso di incidente o intervento chirurgico, la paziente deve informare i medici curanti dell’assunzione di Drovelis.

Tra le donne che non utilizzano un COC e che non sono in gravidanza, circa 2 su 10 000 sviluppano una TEV nell’arco di un anno. Il rischio individuale può essere tuttavia molto più elevato, a seconda dei fattori di rischio di base (cfr. di seguito).

Sulla base dei dati epidemiologici esistenti, si stima che, nel corso di un anno, 9-12 donne su 10 000 che utilizzano un COC con etinilestradiolo a basso dosaggio (< 50 μg) e drospirenone sviluppino una TEV, in confronto a 5-7 donne su 10 000 che utilizzano un COC contenente levonorgestrel. Non è ancora nota l’entità del rischio associato alla combinazione di estetrolo e drospirenone rispetto al rischio associato a una combinazione di etinilestradiolo e levonorgestrel.

Il numero di TEV per anno in caso di utilizzo di COC a basso dosaggio è inferiore al numero atteso durante la gravidanza o nella fase post-parto.

La TEV ha esito fatale nell’1-2% dei casi.

In casi estremamente rari nelle donne che assumevano COC è stata segnalata trombosi venosa in sede diversa dagli arti, ad es. trombosi dei seni venosi o trombosi delle vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio per TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC può aumentare considerevolmente in presenza di ulteriori fattori di rischio, in particolare se sono presenti più fattori di rischio in concomitanza (cfr. tabella 1). In particolare, la valutazione del rapporto rischio/beneficio deve tenere conto del fatto che il rischio di eventi tromboembolici venosi può aumentare in modo superadditivo in presenza di una combinazione di fattori di rischio. In tale caso, deve essere considerato il rischio complessivo di TEV. Drovelis è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio in concomitanza che la espongono complessivamente a un rischio elevato di trombosi venosa.

Tabella 1: Fattori di rischio per TEV

Nota: anche un’immobilizzazione temporanea, come un viaggio in aereo di durata > 4 ore, può costituire un fattore di rischio per la TEV, in particolare nelle donne che presentano altri fattori di rischio.

Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio o nella progressione della trombosi venosa.

Deve essere considerato che il rischio di eventi tromboembolici aumenta nel periodo post-parto. Esistono dati che suggeriscono un aumento del rischio di trombosi fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Qualora si presentino uno o più dei seguenti sintomi, la paziente deve essere avvisata della necessità di rivolgersi con urgenza al medico e di informare l’operatore sanitario dell’assunzione di Drovelis:

I sintomi di una trombosi venosa della gamba possono comprendere:

-tumefazione unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

-sensazione di tensione o dolore in una gamba, anche se si manifesta solo stando in piedi o durante la deambulazione;

-calore eccessivo, arrossamento o alterazione del colore della cute della gamba interessata.

I sintomi di un’embolia polmonare possono comprendere:

-respiro affannoso improvviso inspiegabile, respiro rapido, intolleranza allo sforzo;

-insorgenza improvvisa di tosse, eventualmente associata a emottisi;

-dolore intenso improvviso al torace, che può intensificarsi con la respirazione profonda;

-forte stordimento, capogiro o ansia;

-tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad es. respiro affannoso o tosse) sono aspecifici e possono essere erroneamente interpretati come eventi più comuni o meno severi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolie arteriose (TEA)

Gli studi epidemiologici hanno inoltre associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori). Prima di prendere la decisione di prescrivere Drovelis, la paziente deve essere informata di tale rischio e, in particolare, della possibilità di come eventuali fattori di rischio individuali preesistenti possano aumentare ulteriormente questo rischio.

In casi estremamente rari nelle donne che utilizzavano COC sono state segnalate trombosi anche in altri vasi sanguigni (ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio per TEA

Esiste un maggiore rischio di accidente cerebrovascolare o di altre complicanze tromboemboliche arteriose nelle donne che utilizzano COC, soprattutto se presentano già fattori di rischio per tali patologie (cfr. tabella 2). In particolare, la valutazione del rapporto rischio/beneficio deve tenere conto del fatto che il rischio di eventi tromboembolici arteriosi può aumentare in modo superadditivo in presenza di una combinazione di fattori di rischio. In tale caso, deve essere considerato il rischio complessivo di TEA. Nelle pazienti ad alto rischio di TEA a causa di un fattore di rischio grave o della presenza di più fattori di rischio di TEA, Drovelis è controindicato.

Tabella 2: Fattori di rischio per TEA

Sintomi di TEA

Qualora si presentino uno o più dei seguenti sintomi, la paziente deve essere avvisata della necessità di rivolgersi con urgenza al medico e di informare l’operatore sanitario dell’assunzione di Drovelis.

I sintomi di un accidente cerebrovascolare possono comprendere:

-intorpidimento improvviso o debolezza del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un solo lato del corpo;

-confusione improvvisa;

-linguaggio indistinto o problemi di comprensione;

-improvvisi disturbi visivi ad uno o entrambi gli occhi;

-improvvisi disturbi della deambulazione;

-capogiro;

-disturbi dell’equilibrio o disturbi della coordinazione;

-cefalea improvvisa, intensa o prolungata senza causa nota;

-perdita di coscienza o mancamento con o senza crisi convulsiva.

I sintomi di un infarto miocardico possono comprendere:

-dolore, malessere, sensazione di pressione, sensazione di pesantezza, sensazione di costrizione od oppressione al torace, al braccio o sotto lo sterno;

-fastidio che si irradia al dorso, alla mascella, alla gola, al braccio o allo stomaco;

-sensazione di pienezza, fastidio allo stomaco o strozzamento;

-sudorazione, nausea, vomito o capogiro;

-estrema debolezza, ansia o respiro affannoso;

-tachicardia o aritmie.

Altri sintomi di un’occlusione vascolare possono comprendere:

-dolore improvviso, tumefazione o leggera cianosi a un arto;

-addome acuto.

Sospetta predisposizione ereditaria o acquisita per complicanze tromboemboliche

In caso di sospetta predisposizione ereditaria o acquisita per complicanze tromboemboliche, è indicato un consulto di fisiologia della coagulazione da parte di uno specialista che provvederà eventualmente alla determinazione di alcuni parametri emostatici.

Malattie tumorali

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumento del rischio di carcinoma della cervice in caso di utilizzo prolungato di COC (> 5 anni). È tuttavia ancora oggetto di discussione in quale misura tale risultato possa essere influenzato da altri fattori, quali un’infezione da virus del papilloma umano (HPV) (fattore di rischio massimo), la frequenza e la partecipazione a screening cervicali o il comportamento sessuale.

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un lieve aumento del rischio relativo (RR) di carcinoma mammario nelle donne che utilizzano COC (RR = 1,24). Dopo l’interruzione del COC, l’aumento del rischio diminuisce costantemente e non è più rilevabile dopo 10 anni. Poiché il carcinoma mammario è raro prima dei 40 anni d’età, nelle donne che utilizzano o hanno utilizzato di recente un COC, il maggiore numero di diagnosi di carcinoma mammario è basso in relazione al rischio complessivo di comparsa di tale tumore. Tali studi non forniscono indicazioni in merito alla causalità. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto sia a una diagnosi più precoce nelle donne che utilizzano COC, sia agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di entrambi i fattori. I carcinomi mammari nelle donne che avevano utilizzato un COC erano tendenzialmente meno avanzati al momento della diagnosi rispetto alle donne che non avevano mai utilizzato un COC.

In casi rari, con l’utilizzo di ormoni sessuali, come quelli contenuti in Drovelis, sono stati segnalati tumori epatici benigni e, ancora più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. Un tumore epatico deve quindi essere considerato nella diagnosi differenziale in presenza di dolore severo in sede addominale superiore, aumento di volume del fegato o segni di emorragia intra-addominale nelle donne che utilizzano COC.

Disturbi depressivi

Depressione o stati depressivi sono possibili effetti indesiderati noti associati all’uso di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono manifestarsi già poco dopo l’inizio del trattamento. La depressione può essere grave e costituisce un fattore di rischio di suicidio e comportamento suicida. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono essere informate in merito ai potenziali sintomi depressivi. Alle pazienti deve essere vivamente consigliato di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui osservino sbalzi di umore o altri sintomi depressivi durante l’utilizzo del contraccettivo.

Le utilizzatrici con anamnesi positiva per depressione grave devono essere attentamente monitorate. Qualora durante l’uso di Drovelis si ripresentino stati depressivi gravi, il medicamento deve essere interrotto.

Controllo del ciclo

Con tutti i COC può verificarsi sanguinamento intermestruale (spotting e sanguinamento da rottura). Pertanto, una valutazione di emorragie irregolari è significativa solo dopo una fase di adattamento di circa tre cicli. Negli studi di fase III, sanguinamenti intermestruali o da rottura si sono verificati nel 14-20% delle donne che utilizzavano Drovelis. La maggior parte di questi episodi riguardava era costituita da spotting (che non richiedeva protezione igienica).

In uno studio di fase II, nel 6°° ciclo di assunzione, il sanguinamento intermestruale si è verificato nel 16,9% delle pazienti. Nel 96,5% delle pazienti si è verificato un sanguinamento da sospensione regolare.

Se irregolarità nel sanguinamento persistono o si manifestano dopo cicli in precedenza regolari, devono essere considerare possibili cause non ormonali e devono essere istituite procedure diagnostiche adeguate per escludere una patologia maligna o una gravidanza. Queste misure possono comprendere un raschiamento.

È possibile che il sanguinamento da sospensione non si verifichi durante la fase placebo. Ciò è stato osservato negli studi con l’uso di Drovelis nel 6-8% delle utilizzatrici. Nel caso in cui Drovelis sia stato assunto secondo le istruzioni contenute nella rubrica «Posologia/impiego», una gravidanza è improbabile. Tuttavia, se Drovelis non è stato assunto come prescritto prima del primo sanguinamento da sospensione assente o in caso di assenza di due sanguinamenti da sospensione consecutivi, prima di continuare deve essere esclusa la gravidanza.

Altre misure precauzionali

Le donne che utilizzano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate in concomitanza con preparati a base di erba di San Giovanni (iperico), che possono compromettere l’azione contraccettiva Sono stati segnalati sanguinamento intermestruale e casi isolati di gravidanze indesiderate (cfr. anche «Interazioni»).

Nelle pazienti con insufficienza renale la capacità di escrezione del potassio può essere limitata. In uno studio clinico, drospirenone non ha evidenziato alcun effetto sulla concentrazione sierica di potassio nelle pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato. Si può prevedere un rischio teorico di iperkaliemia in presenza di insufficienza renale nelle pazienti con livelli sierici di potassio sierico pre-trattamento nell’intervallo di riferimento superiore, nonché in caso di uso concomitante di medicamenti risparmiatori di potassio.

Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare positiva per ipertrigliceridemia possono avere un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di COC.

Sebbene un lieve aumento della pressione arteriosa sia riportato con frequenza relativamente comune con l’uso di COC, i valori aumentati clinicamente rilevanti sono rari. Tuttavia, se durante l’uso di un COC si sviluppa un’ipertensione clinicamente rilevante e persistente, l’uso del COC deve essere interrotto. Se ritenuto opportuno, la ripresa dell’utilizzo di un COC può essere considerata una volta normalizzati i valori pressori (con la terapia antipertensiva).

Con l’utilizzo di COC è stata segnalata una riduzione della tolleranza al glucosio. Le pazienti diabetiche e le donne con ridotta tolleranza al glucosio devono essere monitorate con attenzione durante l’uso di un COC, in particolare durante il primo mese. Tuttavia, un aggiustamento della terapia antidiabetica non è generalmente necessario.

Disfunzioni epatiche acute o croniche possono rendere necessario interrompere l’uso del COC fino al ritorno alla normalità dei valori di funzionalità epatica. In caso di ricomparsa di ittero colestatico verificatosi per la prima volta durante la gravidanza o l’uso pregresso di steroidi sessuali, l’assunzione dei COC deve essere interrotta.

Un aumento dell’ALT (inclusi casi di aumento superiore a cinque volte, in casi isolati oltre 20 volte il limite superiore della norma) è stato osservato con frequenza significativamente maggiore con l’uso dell’associazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir nelle pazienti con epatite che utilizzavano in concomitanza un COC contenente etinilestradiolo, rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (cfr. «Interazioni»). Aumenti simili dell’ALT sono stati osservati anche con l’impiego di medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

In caso di utilizzo di preparati ormonali contenenti estradiolo o estradiolo valerato, i valori di ALT erano tuttavia paragonabili a quelli delle pazienti non sottoposte a terapia estrogenica. Il numero di donne che assumevano tali diversi estrogeni è tuttavia limitato; non sono disponibili dati corrispondenti per estetrolo. Pertanto, anche in caso di somministrazione concomitante di Drovelis con una delle associazioni di principi attivi sopra citate è raccomandata cautela.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Colelitiasi e altre patologie della colecisti (ad es. colecistite) sono state segnalate in relazione all’uso di contraccettivi ormonali.

Nelle donne con angioedema ereditario e/o acquisito, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema.

Le seguenti patologie possono manifestarsi o peggiorare durante la gravidanza nonché durante l’uso di un COC, sebbene i dati disponibili non consentano di trarre conclusioni certe in merito a una relazione causale con l’uso di COC: ittero colestatico e/o prurito; colelitiasi; porfiria colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremico-emolitica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell’udito correlata a otosclerosi. L’uso di COC è stato inoltre associato all’insorgere di enterite regionale (morbo di Crohn) e colite ulcerosa.

In donne predisposte, l’uso di COC può causare occasionalmente cloasma, esacerbato dall’irradiazione solare intensa. Le donne con tendenza al cloasma devono perciò evitare l’esposizione a forti radiazioni UV.

Le utilizzatrici devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV e dalle malattie a trasmissione sessuale.

Adolescenti post-menarca

Poiché finora non è possibile valutare il rischio di eventi tromboembolici con l’uso di Drovelis, in particolare rispetto ai contraccettivi di seconda generazione (cfr. «Rischio di tromboembolie venose (TEV)»), Drovelis non è omologato per l'impiego nelle adolescenti di età inferiore ai 18 anni fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati (epidemiologici).

Altri componenti

Ogni compressa rosa con principio attivo contiene 40 mg di lattosio, ogni compressa di placebo bianca contiene 68 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

Per riconoscere potenziali interazioni, consultare anche l’informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Induttori enzimatici

Le interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti che inducono enzimi microsomiali (in particolare gli enzimi del citocromo P450), determinando quindi un aumento della clearance degli ormoni sessuali, possono provocare una riduzione dell’efficacia contraccettiva e sanguinamenti da rottura. Ciò vale ad esempio per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché per medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Un’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica si raggiunge in genere dopo 2-3 settimane e può persistere per 4 settimane o più dopo l’interruzione di questi medicamenti Le donne in trattamento a breve termine con uno di questi medicamenti devono essere inviate a utilizzare temporaneamente, in aggiunta a un COC, un metodo contraccettivo non ormonale o a optare per un diverso metodo contraccettivo. Il metodo di barriera deve essere impiegato durante l’utilizzo concomitante dei medicamenti e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Se l’uso concomitante di un induttore enzimatico continua oltre l’ultima compressa contenente il principio attivo della confezione attuale di Drovelis, si deve iniziare la confezione successiva di Drovelis immediatamente dopo l’assunzione dell’ultima compressa contenente il principio attivo, ossia tralasciando le 4 compresse di placebo.

In caso di trattamento a lungo termine con medicamenti che causano un’induzione enzimatica a livello epatico, devono essere utilizzati metodi contraccettivo non ormonale alternativi.

È noto inoltre che diversi inibitori della proteasi dell’HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono terminare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi queste alterazioni possono essere clinicamente rilevanti.

In particolare, gli inibitori della proteasi come ritonavir o nelfinavir (incluse le relative associazioni), noti per essere forti inibitori del CYP3A4, in caso di utilizzo concomitante con ormoni steroidei possono presentare proprietà di induzione enzimatica e quindi ridurre il livello plasmatico di estrogeni e progestinici.

Inibitori enzimatici

Inibitori del CYP3A4

Forti e moderati inibitori del CYP3A4, come gli antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), gli antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), cobicistat, Diltiazem e verapamil, possono aumentare i livelli plasmatici degli estrogeni e/o progestinici e quindi portare a un aumento della comparsa di effetti indesiderati.

In uno studio con somministrazioni ripetute, con un’associazione di drospirenone (3 mg/die) ed etinilestradiolo (0,02 mg/die), la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, per 10 giorni ha determinato un aumento dell’AUC_(0-24 h) di drospirenone di 2,68 volte (IC al 90%: 2,44; 2,95). L’AUC_(0-24h) di etinilestradiolo era aumentata di 1,40 volte (IC al 90%: 1,31; 1,49).

Inibitori di UGT

Estetrolo è prevalentemente glucuronidato dall’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 2B7 (cfr. «Farmacocinetica»). La somministrazione concomitante di una dose singola di estetrolo/drospirenone (15 mg/3 mg) con l’inibitore dell’UGT acido valproico (500 mg due volte al giorno per 11 giorni, con un ultima dose singola il giorno 12) ha indotto un aumento dell’esposizione a estetrolo, rispetto all’assunzione di estetrolo da solo. Il rapporto della media geometrica (intervallo di confidenza al 90%) della C_max di estetrolo era pari a 1,36 (1,11-1,65), dell’AUC_(0-tlast) di estetrolo era pari a 1,25 (1,09-1,42) e dell’AUC_(0-inf) di estetrolo a 1,13 (1,03-1,24). Questo aumento dell’esposizione a estetrolo non è considerato clinicamente rilevante e non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Trasportatori

Studi in vitro hanno indicato che estetrolo è un substrato della P-gp e della BCRP. In caso di utilizzo concomitante di medicamenti che influiscono sull’attività di questi trasportatori, interazioni clinicamente rilevati sono tuttavia improbabili.

Interferenza con il circolo enteroepatico

Non si prevedono interazioni farmacocinetiche in caso di uso concomitante di breve durata (fino a 10 giorni) di antibiotici che non interagiscono con il sistema enzimatico del CYP3A4. Nella consulenza alla paziente, si deve tuttavia considerare che, in alcune circostanze, la malattia di base (ad esempio, le malattie sessualmente trasmissibili) per la quale viene utilizzato l’antibiotico può rendere consigliabile l’uso aggiuntivo di un metodo di barriera.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di terapia concomitante a lungo termine con antibiotici (ad es. nell’osteomielite o nella borreliosi). Qualora si debba escludere con sicurezza una gravidanza, in questi casi si raccomanda l’uso aggiuntivo di un metodo di barriera durante la terapia antibiotica e per i primi 7 giorni dopo la sua interruzione.

Nel caso in cui durante la terapia antibiotica dovessero verificarsi diarrea e/o vomito, devono essere seguite le indicazioni riportate nella sezione «Gestione dei disturbi gastrointestinali» della rubrica «Posologia/impiego».

Influsso dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

I contraccettivi ormonali possono influenzare, attraverso vari meccanismi di interazione, anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti. Possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, in particolare la glucuronidazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono risultare aumentate (ad es. ciclosporina) o diminuite (ad es. lamotrigina, cfr. sotto). Inoltre, può essere influenzato anche l'effetto farmacologico di alcune sostanze delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, benzodiazepine, betabloccanti, corticosteroidi e anticoagulanti orali. Non in tutti i casi le variazioni dei livelli plasmatici derivanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

In vitro drospirenone ha evidenziato un’inibizione da debole a moderata degli enzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Sulla base dei riscontri di studi clinici di interazione condotti con omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrati del marker, è improbabile un’interazione di drospirenone a una dose di 3 mg con il metabolismo di altri medicamenti mediato dal citocromo P450.

In studi in vitro è stato analizzato il possibile influsso di estetrolo sull'attività di numerosi enzimi e proteine di trasporto. Sulla base di questi dati, è improbabile che estetrolo, a dosi clinicamente rilevanti, induca gli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. È improbabile anche un’inibizione degli enzimi del CYP CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1, nonché degli enzimi UGT UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15 e UGT2B17. Lo stesso vale anche per l’inibizione dei trasportatori dei medicamenti P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K. I dati in vitro suggeriscono un’inibizione minima di OATP1B1/3 da parte di estetrolo.

Lamotrigina

Uno studio di interazione con l’antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradiolo/0,15 mg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con una corrispondente diminuzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina quando questi medicamenti sono stati somministrati in concomitanza. Tale diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere associata a un ridotto controllo delle crisi. Non è noto in quale misura questi dati siano trasferibili ad altri contraccettivi combinati con diversi componenti progestinici e/o una diversa dose di estrogeni. Si può tuttavia ipotizzare che questi preparati evidenzino un potenziale di interazione paragonabile.

Pertanto, nel caso in cui una paziente in trattamento con lamotrigina inizi ad assumere Drovelis, può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e la concentrazione di lamotrigina deve essere monitorata attentamente all’inizio della terapia. Nello specifico, si deve considerare che può verificarsi un aumento significativo dei livelli di lamotrigina (eventualmente nell’intervallo di tossicità) quando il contraccettivo ormonale viene interrotto (ed eventualmente durante le sospensioni dell’utilizzo di 4 giorni).

Interazioni farmacodinamiche

In caso di assunzione concomitante di Drovelis con medicamenti che aumentano le concentrazioni sieriche di potassio (antagonisti del recettore dell’angiotensina II, diuretici risparmiatori di potassio, antagonisti dell’aldosterone), i livelli sierici di potassio devono essere monitorati. Possibili interazioni sono state valutate in studi in cui è stata utilizzata un’associazione di drospirenone ed estradiolo. In tali studi non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti o statisticamente significative delle concentrazioni sieriche di potassio in caso di somministrazione concomitante con un ACE-inibitore o con FANS (ad es. indometacina).

Interazioni con meccanismo non noto

Negli studi clinici, l’utilizzo concomitante di COC contenenti etinilestradiolo insieme a una delle associazioni di principi attivi utilizzate nella terapia delle infezioni da HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir; o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali, ha determinato con una frequenza significativamente maggiore un aumento dell’ALT (inclusi casi di aumento superiore a cinque volte, in casi isolati oltre 20 volte il limite superiore della norma [ULN]). Al contrario, in caso di uso concomitante di estradiolo o estradiolo valerato, sebbene il numero di casi fosse limitato, l’incidenza di aumento clinicamente rilevante dell’ALT non è risultata superiore rispetto alle pazienti senza terapia estrogenica. Non sono disponibili dati corrispondenti per estetrolo. A causa dell’insufficiente esperienza con estrogeni diversi da etinilestradiolo, l’uso concomitante con una qualsiasi delle associazioni di principi attivi sopra indicate richiede cautela.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Drovelis è controindicato durante la gravidanza. Prima di iniziare l’assunzione del medicamento deve essere esclusa la gravidanza. Qualora durante l’assunzione si verifichi o si sospetti una gravidanza, interrompere immediatamente il medicamento e consultare il medico.

Esistono indicazioni di rischi fetali sulla base di studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici»). La maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora non ha tuttavia prodotto indicazioni univoche di un effetto embriotossico o teratogeno, in caso di utilizzo accidentale di associazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere assunto durante l’allattamento, a causa della possibilità di una riduzione della produzione e di un’alterazione della qualità del latte e del riscontro di lievi concentrazioni di principio attivo nel latte. Se possibile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali fino al completo svezzamento del bambino.

Riguardo al rischio di eventi tromboembolici post-parto nella madre, cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Fertilità

Drovelis è indicato per la contraccezione orale. Per informazioni sul ripristino della fertilità, cfr. «Proprietà/effetti».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi al riguardo.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati all’uso di COC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. sotto). Gli effetti indesiderati gravi sono in particolare tromboembolie venose e arteriose.

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati con l’assunzione di Drovelis sono stati disturbi emorragici (10%), cefalea (3%), acne (3%), emorragie vaginali (3%) e dismenorrea (2%).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza, osservati in 5 studi clinici condotti su un totale di circa 3 700 soggetti di sesso femminile che hanno utilizzato Drovelis.

È stata utilizzata la seguente convenzione per la frequenza: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e raro (≥1/10 000, <1/1000).

Infezioni e malattie parassitarie

Non comune: Infezioni fungine, infezioni vaginali, infezioni del tratto urinario;

Raro: Mastite

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: Fibroadenoma al seno

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: emoglobina ridotta, ferritina sierica ridotta

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni di ipersensibilità, tumefazione delle labbra, tumefazione del viso

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Fluttuazioni di peso

Non comune: Disturbi dell’appetito, alterazioni dei lipidi sierici

Raro: Iperkaliemia, ritenzione di liquidi, glucosio ematico aumentato

Disturbi psichiatrici:

Comune: Sbalzi e disturbi dell’umore, alterazioni della libido

Non comune: Depressione, disturbi d’ansia, insonnia, disturbi emotivi  

Raro: Nervosismo

Disturbi del sistema nervoso

Comune: Mal di testa

Non comune: Emicrania, capogiro, parestesie, sonnolenza

Raro: Amnesia

Patologie dell’occhio

Raro: Disturbi della vista, visione offuscata, secchezza oculare

Patologie vascolari

Non comune: Vampate di calore

Raro: eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es. attacchi ischemici transitori, accidente cerebrovascolare, Infarto miocardico), aumento della pressione arteriosa, ipotensione, vene varicose

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolore addominale, nausea;

Non comune: Distensione addominale, vomito, diarrea

Raro: Reflusso gastroesofageo, colite, disturbi della motilità gastrointestinale, stipsi, dispepsia, flatulenza, bocca secca

Patologie epatobiliari

non comune: Aumento degli enzimi epatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Acne

Non comune: Alopecia, iperidrosi (inclusa sudorazione notturna), cute secca, eruzione cutanea, tumefazione cutanea

Raro: Dermatite, disturbi della pigmentazione (ad es. cloasma), irsutismo, seborrea, prurito, orticaria, alterazione del colore della pelle

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Dolori alla schiena;

Raro: Crampi muscolari, tumefazione articolare, dolore e altri disturbi agli arti

Patologie renali e urinarie

Raro: Spasmo vescicale, odore urinario insolito, ematuria, alterazioni nei test di funzionalità renale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: Disturbi emorragici (10% ad es. metrorragie, menorragie, mestruazioni irregolari)

Comune: Dolore mammario, dismenorrea

Non comune: Amenorrea, congestione mammaria, fastidio vulvovaginale (inclusi foetor vaginalis, secchezza vulvovaginale, dolore vulvovaginale, prurito vulvovaginale e sensazione di bruciore vulvovaginale), secrezione vaginale, sindrome premestruale, massa in sede mammaria (incluso disturbo della mammella fibrocistico), spasmo uterino, dispareunia

Raro: cisti ovarica, disturbi della lattazione, alterazioni dell’endometrio, dolore all’addome inferiore, Patologia del capezzolo, emorragia coitale, gravidanza ectopica

Patologie generali

Non comune: stanchezza, edema, dolore toracico, percezione sensoriale anomala

Raro: malessere, riduzione delle prestazioni, dolore, ipertermia

Nelle donne che utilizzano altri COC sono stati riportati inoltre i seguenti eventi avversi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»): Alterazioni della tolleranza al glucosio, pancreatite, colelitiasi, ittero colestatico, eritema nodoso, eritema multiforme.

Queste segnalazioni provengono per lo più da esperienze con COC contenenti etinilestradiolo. Tuttavia, non si può escludere che gli effetti corrispondenti possano verificarsi anche durante il trattamento con Drovelis. Nella maggior parte dei casi non è accertata una relazione causale con l’assunzione di COC.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi sono esperienze di casi di posologia eccessiva con Drovelis. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, in caso di posologia eccessiva delle compresse contenenti il principio attivo possono verificarsi sintomi quali nausea, vomito e sanguinamento da sospensione. Sanguinamenti vaginali possono verificarsi in caso di assunzione accidentale del preparato anche nelle ragazze anche prima del menarca.

Non esiste un antidoto specifico e l’eventuale trattamento deve essere sintomatico.

Proprietà/effetti

Codice ATC

G03AA

Meccanismo d’azione

Drovelis contiene l’estrogeno estetrolo e il progestinico drospirenone. Estetrolo è un estrogeno fisiologico, prodotto negli esseri umani esclusivamente durante la gravidanza nel fegato fetale.

Estetrolo mostra un’elevata selettività per i recettori degli estrogeni (ER) e si lega preferibilmente a ERα con un’affinità di circa il 5% rispetto a etinilestradiolo ed estradiolo. Gli studi farmacologici preclinici evidenziano che estetrolo mostra risposte estrogeniche dose-dipendenti a potenze che vanno dall’1% al 10% di quelle dell’etinilestradiolo o dell’estradiolo, a seconda del parametro valutato. Negli esseri umani, estetrolo ha attività antigonadotropa, con riduzione dose-dipendente sia dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) sia dell’ormone luteinizzante (LH).

Il progestinico drospirenone possiede proprietà progestiniche, antigonadotrope, antiandrogene anti-mineralcorticoidi. Non esercita alcuna attività estrogenica, glucocorticoide o anti-glucocorticoide. Queste proprietà sono farmacologicamente simili a quelle dell’ormone naturale progesterone.

Come per tutti i contraccettivi ormonali combinati (COC), l’effetto contraccettivo di Drovelis si basa su diversi fattori, il più importante dei quali è l’inibizione dell’ovulazione e l’alterazione della secrezione cervicale. Inoltre, in seguito alle alterazioni morfologiche ed enzimatiche, l’endometrio presenta condizioni sfavorevoli per l’annidamento. Le variazioni ormonali indotte dal COC determinano inoltre cicli più regolari e una riduzione dell’intensità del sanguinamento.

Dopo l’interruzione di Drovelis, nel 97% dei soggetti l’ovulazione si è presentata già nel primo ciclo.

Farmacodinamica

Nessun dato.

Farmacodinamica di sicurezza

L’effetto di Drovelis sull'emostasi e su altri parametri metabolici, in particolare la SHBG, è stato valutato in uno studio randomizzato, in aperto, condotto su un totale di n = 98 soggetti di sesso femminile per 6 cicli, sulla base di biomarcatori emostatici, in confronto ad associazioni di etinilestradiolo con levonorgestrel o drospirenone. 38 soggetti di sesso femminile hanno ricevuto Drovelis. Con Drovelis non sono state riscontrate variazioni rilevanti dei parametri dell’emostasi. Tuttavia, si tratta di marcatori surrogati che hanno una rilevanza predittiva limitata per il rischio di eventi tromboembolici nella pratica clinica quotidiana.

Con Drovelis si è registrato solo un lieve aumento della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Efficacia clinica

In uno studio cardine, condotto nell’UE e in Russia per 13 cicli in n = 1577 donne di età compresa tra 18 e 50 anni, sono stati riscontrati i seguenti valori dell’indice di Pearl:

Fascia d’età 18-35 anni:

insuccesso del metodo 0,29 (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% 0,83);

insuccesso del metodo ed errore nell’impiego: 0,44 (limite superiore intervallo di confidenza al 95% 1,03).

Fascia d’età 18-50 anni:

insuccesso del metodo 0,25 (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% 0,72);

insuccesso del metodo ed errore nell’impiego: 0,38 (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% 0,89);

Oltre ai consueti criteri di esclusione negli studi sulla contraccezione, determinati dalle controindicazioni per i COC, lo studio cardine ha escluso anche le donne con insufficienza cardiaca severa o valvulopatie complicate, nonché le donne con anamnesi positivi per cardiomiopatia associata alla gravidanza. Da un esame istologico dell’endometrio in un sottogruppo di donne (n = 108) nello studio cardine non sono emersi reperti anomali dopo un massimo di 13 cicli di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

Estetrolo

Estetrolo è assorbito rapidamente dopo l’assunzione orale. Dopo la somministrazione di Drovelis, le concentrazioni plasmatiche massime medie di 17,9 ng/ml si raggiungono 0,5-2 ore dopo una singola assunzione.

La biodisponibilità assoluta di estetrolo non è stata determinata.

In caso di assunzione in concomitanza con un pasto, l’esposizione totale a estetrolo è rimasta invariata e la C_max di estetrolo è risultata ridotta di circa il 50%.

Drospirenone

Drospirenone è assorbito rapidamente e quasi completamente. In seguito ad assunzione ripetuta di Drovelis, una C_max di circa 48,7 ng/ml si raggiunge dopo circa 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 76 e l’85%. L’assunzione concomitante di cibo non influisce sulla biodisponibilità, rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione

Estetrolo

Estetrolo subisce il ricircolo enteroepatico.

Estetrolo non si lega alla SHBG. Estetrolo ha mostrato un legame moderato alle proteine plasmatiche umane (dal 45,5% al 50,4%) e all’albumina sierica umana (58,6%) e un debole legame all’alfa-glicoproteina umana (11,2%). Estetrolo è distribuito in uguale misura tra globuli rossi e plasma.

Drospirenone

Drospirenone si lega per il 95-97% in modo aspecifico all’albumina sierica, ma non si lega a SHBG (globulina legante gli ormoni steroidei) o CBG (globulina legante i corticoidi). Solo il 3-5% della concentrazione sierica totale del principio attivo è presente come steroide libero. Il volume medio apparente di distribuzione di drospirenone è 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolismo

Estetrolo

Estetrolo viene eliminato principalmente per via metabolica, attraverso il legame di coniugati glucuronidi e solfati. Da 0 a 2 ore dopo la somministrazione orale di 15 mg (2,8 MBq) di [¹⁴C]-estetrolo, nel plasma umano il 6,9% della radioattività è stato identificato come estetrolo intatto, il 61,3% come estetrolo-16-glucoronide, il 15,3% come estetrolo-3-glucoronide e l’11,0% come estetrolo-glucoronide-solfato, mentre il 5,5% è stato attribuito a diversi metaboliti non identificati. I due metaboliti principali estetrolo-3-glucuronide ed estetrolo-16-glucuronide hanno un’attività estrogena trascurabile. UGT2B7 è il principale responsabile della formazione di estetrolo-16-glucoronide. Non è noto quale isoforma di UGT sia responsabile della formazione di estetrolo-3-glucoronide.  

Drospirenone

Drospirenone è metabolizzato quasi completamente. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida di drospirenone, generata dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato da riduzione e successiva solfatazione. Drospirenone è inoltre soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato da CYP3A4.

Eliminazione

Estetrolo

In condizioni di stato stazionario, l’emivita di eliminazione terminale (t_1/2) di estetrolo è di circa 24 ore.

Dopo somministrazione singola di una soluzione orale con 15 mg di [¹⁴C]-estetrolo, circa il 69% della radioattività totale si recupera nelle urine e il 21,9% nelle feci. Nelle urine (raccolte 0-2 ore dopo la somministrazione orale) non è stato identificato estetrolo intatto. Il 77,7% della radioattività è stato identificato come estetrolo-16-glucoronide, il 16,3% come estetrolo-3-glucoronide, il 2,1% come estetrolo-glucoronide-solfato, mentre l’1,0% è stato attribuito a diversi metaboliti non identificati. Nelle feci (raccolte 48-72 ore dopo la somministrazione orale), il 94,6% della radioattività è stato identificato come estetrolo intatto. I metaboliti coniugati glucuronide e glucuronide-solfato non sono stati rilevati nelle feci umane.

Drospirenone

I livelli plasmatici di drospirenone diminuiscono in modo bifasico, con un’emivita terminale di circa 31 ore.

La clearance metabolica è pari a 1,2-1,4 ml/min/kg. Drospirenone è escreto solo in tracce in forma immodificata. I suoi metaboliti sono escreti per il 54-58% con le feci e per il 42-46% con le urine, l’emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa 40 ore.

Linearità/non linearità

Estetrolo

Nell’intervallo posologico da 15 a 75 mg, i livelli plasmatici di estetrolo dopo somministrazione singola, nonché in condizioni di stato stazionario, non mostrano alcuna deviazione rilevante dalla proporzionalità della dose.

Drospirenone

I livelli plasmatici di drospirenone non evidenziano scostamenti rilevanti dalla proporzionalità della dose nell’intervallo posologico di 3-15 mg, sia dopo singola somministrazione sia in condizioni di stato stazionario.

Condizioni di stato stazionario

Estetrolo

Lo stato stazionario è raggiunto dopo 7 giorni. La C_max di estetrolo è di circa 17,9 ng/ml e viene raggiunta 0,5-2 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni sieriche medie sono pari a 2,46 ng/ml. Estetrolo si accumula lievemente, con un rapporto di accumulo di 1,8.

Drospirenone

Lo stato stazionario è raggiunto dopo 10 giorni. La C_max di drospirenone di circa 48,7 ng/ml ed è raggiunta circa 1-3 ore dopo la somministrazione. La concentrazione media allo stato stazionario nell’arco di un periodo di somministrazione di 24 ore è di circa 22 ng/ml. Dopo assunzione ripetuta, l’accumulo di drospirenone è pari a 2-3 volte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L’effetto di una compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di estetrolo non è stato studiato.

Nelle pazienti con insufficienza epatica moderata, l’AUC di drospirenone risultava raddoppiata, l’emivita terminale prolungata di un fattore pari a 1,8 e la clearance ridotta del 50%.

Disfunzioni renali

L’effetto di una compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di estetrolo non è stato studiato.

I livelli sierici di drospirenone allo stato stazionario in donne con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina (CLcr) = 50-80 ml/min) erano paragonabili a quelli di donne con funzionalità renale normale. Nelle donne con disturbo della funzionalità renale moderato (CLcr = 30-50 ml/min), i livelli sierici di drospirenone erano in media del 37% superiori, rispetto alle donne con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di estetrolo e drospirenone dopo l’assunzione di Drovelis non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di estetrolo o drospirenone in donne di origine etnica giapponese e caucasica, dopo somministrazione singola di Drovelis.

Dati preclinici  

Tossicità per somministrazione ripetuta

Dopo somministrazione ripetuta dell’associazione di una dose più elevata rispetto a quella delle donne che usano Drovelis (~27 volte per estetrolo e ~3,5 volte per drospirenone), sono state osservate nelle scimmie alterazioni istologiche nei ventricoli, senza effetti clinici.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità riproduttiva sugli animali condotti con estetrolo hanno dimostrato effetti embriotossici e fetotossici a dosi clinicamente rilevanti.

Genotossicità / cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità e carcinogenicità con l’associazione. Estetrolo e drospirenone non sono considerati genotossici. È tuttavia sufficientemente noto che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.

In studi di cancerogenicità della durata di 2 anni, estetrolo ha causato un aumento di neoplasie epiteliali uterine e cervicali, di neoplasie stromali uterine, di neoplasie della ghiandola mammaria e dell’ipofisi nei topi e un aumento di neoplasie della ghiandola mammaria nei ratti. Tutte le lesioni proliferative neoplastiche e non neoplastiche sono dovute alle proprietà estrogeniche di estetrolo    Le dosi che non risultavano cancerogene hanno determinato esposizioni plasmatiche inferiori alla dose terapeutica.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli steroidi contraccettivi possono influire sui risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (carrier) come la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché su parametri della coagulazione e fibrinolisi. Le alterazioni sono generalmente nell’ambito del corrispondente intervallo di normalità.

A causa della sua lieve attività antimineralcorticoide, drospirenone può determinare un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini

Numero dell’omologazione

68228 (Swissmedic)

Confezioni

Drovelis 3 mg/14,2 mg compresse rivestite con film Confezioni da:

1x28 compresse rivestite con film [B]

3x28 compresse rivestite con film [B]

6x28 compresse rivestite con film [B]

13x28 compresse rivestite con film [B]

Titolare dell’omologazione

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Ginevra.

Stato dell’informazione

Ottobre 2021