AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Drovelis 3 mg/14,2 mg, comprimés pelliculés

Composition

Principes actifs

Drospirenone, estétrol (sous forme d’estétrol monohydraté)

Excipients

Chaque comprimé rose actif contient :

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté (40 mg), carboxyméthylamidon sodique (type A) (correspond à 0,31 mg de sodium maximum), amidon de maïs, povidone K-30, stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage des comprimés :

Hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), talc (E553b), huile de graines de coton hydrogénée, dioxyde de titane (E171), dioxyde de fer rouge (E172)

Chaque comprimé placebo blanc contient :

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté (68 mg), amidon de maïs, stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage des comprimés :

Hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), talc (E553b), huile de graines de coton hydrogénée, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé actif rose contient 3 mg de drospirénone et d’estétrol monohydraté équivalant à 14,2 mg d’estétrol.

Les comprimés placebos blancs ne contiennent pas de substance active.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception orale pour les femmes à partir de 18 ans.

La décision de prescrire Drovelis doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de chaque patiente, notamment de ses facteurs de risque de thromboembolies veineuses (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Drovelis en comparaison des autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).

Posologie/Mode d’emploi

La prescription des contraceptifs CHC tels que Drovelis est réservée à un médecin expérimenté, en mesure de donner à la patiente des informations complètes sur les avantages et les inconvénients de toutes les méthodes de contraception disponibles et de procéder à un examen gynécologique en plus d'un examen général.

En principe, la prescription d'un CHC doit respecter rigoureusement les directives en vigueur de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique.

Les comprimés doivent être pris chaque jour à la même heure environ, si nécessaire, avec un peu de liquide, dans l’ordre indiqué sur la plaquette ou blister. Des étiquettes adhésives indiquant les 7 jours de la semaine sont dans l'emballage : apposez l'étiquette correspondante du jour de la semaine sur la plaquette des comprimés afin d'indiquer quand le premier comprimé a été pris.

Les comprimés doivent être pris en continu. Prendre les comprimés quotidiennement pendant 28 jours consécutifs. Il convient d’entamer chaque plaquette suivante le lendemain du dernier comprimé du blister précédent. L’hémorragie de privation commence habituellement 2 à 3 jours après le début de la prise des comprimés placebo blancs et peut se terminer avant que la plaquette suivante e ne soit entamée. Voir « Contrôle du cycle ».

Commencer à utiliser le médicament

·Patientes qui n'ont pas utilisé de contraceptif hormonal au cours du mois précédent.

La prise des comprimés doit commencer le jour 1 du cycle menstruel de la femme, c.-à-d., le premier jour de ses règles. Dans ce cas, aucune mesure contraceptive complémentaire n’est nécessaire.

Si le premier comprimé est pris au cours des jours 2 à 5 des règles, ce médicament ne sera efficace qu’au bout des 7 premiers jours consécutifs de prise des comprimés roses actifs. En conséquence, une méthode contraceptive barrière fiable non hormonale doit être utilisée en complément au cours de ces 7 premiers jours (p. ex. des préservatifs ; mais pas la méthode du calendrier selon Ogino-Knaus ni la méthode de la température).

La possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de commencer Drovelis.

·Changement d'un autre CHC (contraceptif oral combiné [COC], anneau vaginal ou dispositif transdermique)

La patiente doit commencer à prendre Drovelis de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif du CHC utilisé précédemment, ou au plus tard le jour qui suit l’intervalle habituel sans comprimé ou l’intervalle de comprimés placebo de son CHC précédent.

Si un anneau vaginal ou un dispositif transdermique était utilisé précédemment, la patiente doit commencer à prendre Drovelis de préférence le jour de son retrait, ou au plus tard le jour où un nouvel anneau ou dispositif aurait dû être mis en place.

·Passage d’une méthode à un seul progestatif (mini-pilule, injection, implant) ou d’un dispositif intra-utérin (DIU) libérant un progestatif

La patiente peut passer de la mini-pilule à Drovelis à tout moment (en cas d'implant ou de DIU, le jour du retrait, et, pour un contraceptif injectable, le jour prévu pour l’injection suivante). Une méthode contraceptive barrière fiable telle qu’un préservatif doit donc être utilisée en complément au cours de ces 7 premiers jours.

·Suite à une interruption de grossesse au cours du premier trimestre

La patiente peut commencer à prendre Drovelis immédiatement. Dans ce cas, aucune mesure contraceptive complémentaire n’est nécessaire.

·Suite à un accouchement ou à une interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre

Pour décider du moment où elle doit (re)prendre l'utilisation d'un CHC tel que Drovelis après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours du 2ème trimestre, il est important de tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques veineux est plus élevé après l'accouchement (jusqu'à 12 semaines ; voir « Mises en garde et précautions »).

Il convient de conseiller aux patientes d’instaurer le traitement par Drovelis entre le jour 21 et le jour 28 jour après l’accouchement ou l’interruption de grossesse. au cours du deuxième trimestre. Si le traitement est instauré plus tardivement, il est recommandé de recourir à une méthode contraceptive barrière non hormonale complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, l’éventualité d’une grossesse doit être exclue avant d’instaurer le traitement par CHC ou la patiente doit attendre le retour de ses règles.

Conduite à tenir en cas d’oubli

Les comprimés placebo blancs de la dernière rangée de la plaquette peuvent être ignorés. Cependant, il est recommandé de les jeter afin d’éviter que la période sous placebo ne soit accidentellement prolongée.

Les recommandations suivantes s’appliquent uniquement aux oublis de comprimés roses actifs.

S’il s’est écoulé moins de 12 heures depuis l’oubli d’un comprimé rose, la patiente doit prendre le comprimé dès que possible. La patiente doit prendre les comprimés suivants ultérieurement et à l’heure habituelle. La protection contraceptive n’est pas réduite.

S’il s’est écoulé plus de 12 heures depuis l’oubli d’un comprimé rose, la protection contraceptive peut s'en trouver réduite. La conduite à tenir en cas d’oubli peut être définie d’après les deux règles de base suivantes :

1.La prise de comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours (l’intervalle de prise de comprimés sans hormones recommandé est de 4 jours).

2. Au moins sept jours de prise ininterrompue des comprimés actifs roses sont nécessaires pour parvenir à une inhibition adéquate de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, la marche à suivre est la suivante, en fonction de la semaine de prise :

Jours 1 à 7

La patiente doit prendre le dernier comprimé oublié dès que possible, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ensuite, elle doit poursuivre son traitement à l’heure habituelle. En complément, la patiente doit utiliser une méthode contraceptive barrière non hormonale (telle que le préservatif) pendant les 7 jours qui suivent. Si un rapport sexuel a eu lieu au cours des 7 jours précédents, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée. Plus le nombre de comprimés oubliés est élevé et plus ils sont proches de la phase placebo, plus le risque de grossesse est élevé.

Jours 8 à 14

La patiente doit prendre le dernier comprimé oublié dès que possible, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ensuite, elle doit poursuivre son traitement à l’heure habituelle. Si la patiente a pris correctement ses comprimés pendant les 7 jours précédant le premier comprimé oublié, il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive complémentaire. Si toutefois elle a oublié plus de 1 comprimé, elle doit utiliser une méthode contraceptive complémentaire non hormonale pendant les 7 jours qui suivent.

Jours 15 à 24

Le risque de perte de fiabilité est plus élevé en raison de l’imminence de la phase placebo. Si une des deux options suivantes est respectée et si la prise a été régulière pendant 7 jours, aucune mesure contraceptive supplémentaire n'est nécessaire. Dans le cas contraire, la patiente doit suivre la première de ces deux options et utiliser en plus une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours qui suivent.

1.La patiente doit prendre le dernier comprimé oublié dès que possible, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Elle poursuit ensuite le traitement à l’heure habituelle jusqu’à ce qu’elle ait pris tous les comprimés roses actifs. Les 4 comprimés placebo blancs de la dernière rangée doivent être jetés. La plaquette suivante doit être entamée immédiatement après la prise du dernier comprimé rose actif. Il est improbable qu’une hémorragie de privation survienne avant la fin de la phase des comprimés roses actifs de la deuxième plaquette, mais des métrorragies ou « spottings » sont possibles.

2.La patiente doit interrompre la prise des comprimés roses actifs de la plaquette en cours. Au bout d'un arrêt de 4 jours maximum (y compris les jours d’oubli de prise de comprimé), la patiente peut reprendre son traitement avec la plaquette suivante.

Si la patiente ne présente pas d’hémorragie de privation lors de phase placebo, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par ex., vomissements ou diarrhée), l’absorption peut être incomplète et des mesures contraceptives complémentaires sont nécessaires.

Si les vomissements surviennent dans les 3 à 4 heures après la prise d’un comprimé rose actif, il est indispensable de suivre les règles de base décrites dans la rubrique « Conduite à tenir en cas d’oubli ». Si la patiente souhaite suivre son calendrier habituel de prise des comprimés, elle devra ingérer le comprimé rose supplémentaire actif d’une plaquette de réserve.

Pour retarder l’arrivée des règles

Il convient d’entamer une nouvelle plaquette sans prendre les 4 comprimés placebo blancs de la plaquette en cours. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps que souhaité (au plus tard jusqu’à la fin des comprimés roses actifs de la seconde plaquette). Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent survenir. La prise normale de Drovelis recommence ensuite après la phase placebo.

Pour décaler l’arrivée de ses règles

Pour décaler l’arrivée de ses règles à un autre jour de la semaine que celui habituel, la patiente peut écourter la phase de prise des comprimés placebo d’autant de jours qu’elle le souhaite. Plus l’intervalle est court (pas de comprimés placebo), plus la probabilité de ne pas avoir d’hémorragie de privation et de connaître des métrorragies et des « spottings » pendant la plaquette suivante est élevée.

Mode d’administration

Voie orale.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Les données sur l'utilisation de Drovelis chez les adolescentes sont limitées. Dans l'attente de données de sécurité supplémentaires, l'utilisation de Drovelis chez les adolescentes est contre-indiquée (voir « Mises en garde et précautions »). Drovelis n’est pas indiqué pour les filles avant leur ménarche.

Patients âgés

Drovelis n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Drovelis n'a pas été étudié sur les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique. Drovelis est contre-indiqué chez les femmes présentant des maladies hépatiques sévères.

Patientes présentant de troubles de la fonction rénale

Drovelis n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale. Drovelis est contre-indiqué chez les femmes présentant une insuffisance rénale sévère. Chez les femmes atteintes d'une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de surveiller le taux de potassium.

Contre-indications

-Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)

-thromboembolie veineuse – présence de TEV (patient sous anticoagulants) ou antécédents de TEV lors de l'anamnèse (par. ex., thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

-présence de facteurs de risque importants d'événements thromboemboliques veineux, comme prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S. ;

-risque élevé d’événement thromboembolique veineux dû à la présence de multiples facteurs de risque comme décrit à la rubrique « Mises en garde et précautions ».

-Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEV)

-présence ou antécédents d’événements thromboémboliques artériels (par. ex., angine de poitrine, infarctus du myocarde ou de prodrome, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) ;

-présence de facteurs de risque importants d'événements thromboemboliques artériels, tels que :

-diabète avec symptômes vasculaires

-hypertension artérielle sévère

-dyslipoprotéinémie sévère

-migraine avec signes neurologiques focaux (même dans les antécédents médicaux).

-prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

-risque élevé d’événement thromboembolique artériel dû à la présence de multiples facteurs de risque comme décrit à la rubrique « Mises en garde et précautions ».

-présence ou antécédents d’affection hépatique sévère, tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale ;

-insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale aiguë.

-présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) ;

-malignités influencées par des s hormones sexuelles ; (p. ex., des organes génitaux ou des seins), connues ou suspectées ;

-saignements vaginaux inexpliqués ;

-grossesse présumée ou confirmée ;

-hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients de Drovelis.

Mises en garde et précautions

L'utilisation d'un CHC augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV) et de thromboembolies artérielles (TEA) par rapport à la non-utilisation. Il convient de tenir compte des mises en garde et des précautions décrites ci-dessous avant toute prescription (voir « Risque de thromboembolies veineuses [TEV] » et « Risque de thromboembolies artérielles [TTA] »). Il est indispensable d'attirer l'attention des patientes sur les informations relatives aux thromboses veineuses et artérielles, (y compris le risque lié à l'utilisation de Drovelis par rapport à d'autres CHC), notamment sur les symptômes possibles de TEV et de TEA et sur les facteurs de risque vasculaire connus, ainsi que sur ce qu'il convient de faire en cas de thrombose suspectée.

Le bénéfice de l'utilisation d'un CHC tel que Drovelis doit être pondéré par rapport aux maladies/risques énumérés ci-dessous, en tenant compte de la gravité de chacun d'entre eux ou de la concomitance de plusieurs facteurs, et doit être discuté avec chaque patiente avant de décider de prescrire Drovelis (voir également « Contre-indications »). De plus, la patiente doit être invitée à lire attentivement la notice d'emballage (info patient) et à suivre les conseils qui y sont donnés.

Examen médical

Avant de commencer ou de recommencer à prendre un CHC tel que Drovelis, il convient de recueillir soigneusement les antécédents personnels et familiaux et de procéder à un examen général et gynécologique approfondi, en tenant compte des « Contre-indications » et des « Mises en garde et précautions », afin de pouvoir diagnostiquer les maladies nécessitant un traitement ainsi que leurs facteurs de risque et d'exclure une grossesse. En général, ces examens incluent la mesure de la tension artérielle, et un examen des seins, de l'abdomen, des organes pelviens (y compris la cytologie cervicale) et les tests de laboratoire pertinents.

Il convient de répéter ces examens à intervalles réguliers pendant l'utilisation d'un CHC, en adaptant leur nature et leur fréquence à l'utilisatrice, en se basant sur les directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Lors de ces contrôles, les contre-indications (par ex. un accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (par ex. antécédents familiaux de thromboses veineuses ou artérielles, voir « Facteurs de risque de TEV » et « Facteurs de risque TEA ») doivent être réexaminés, car ils peuvent survenir pour la première fois pendant l'utilisation d'un CHC.

Raisons d’un arrêt immédiat

Il convient d'informer l'utilisatrice qu'en cas de survenue de l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus ainsi que de l'une des situations suivantes, elle doit consulter au plus vite un médecin qui prendra une décision quant à la poursuite ou non de l'utilisation du CHC :

-première apparition ou exacerbation de maux de tête de type migraineux ou apparition fréquente de maux de tête d'une intensité inhabituelle ;

-troubles soudains visuels, auditifs, du langage ou d'autres perceptions ;

-premiers signes d'événements thromboemboliques (voir « Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] » et « Symptômes d'une TEA ») ;

-au moins 4 semaines avant des opérations prévues et lors d'une immobilisation (par. ex. après un accident ou une opération) ;

-augmentation cliniquement significative de la pression artérielle (en cas de mesures répétées) ;

-survenue d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé ;

-fortes douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen ou hépatomégalie ;

-états dépressifs graves ;

-grossesse confirmée ou présumée.

Les informations ci-dessous sont basées sur des données issues de l'utilisation de CHC contenant de l'éthinylestradiol. Drovelis contient de l'estétrol comme composant œstrogénique. Aucune information n'est encore disponible sur les éventuelles différences de profil de risque entre l'éthinylestradiol et l'estérol. Il est probable que ces mises en garde s'appliquent de manière comparable à l'utilisation de Drovelis.

Risque de thromboembolies veineuses (TEV)

Ce risque est plus élevé chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) par rapport aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC à faible dose d’éthinylestradiol (< 50 µg d’éthinylestradiol) associé au lévonorgestrel, au norgestimate ou à la noréthistérone sont associés à un plus faible risque de TEV. On ne connait pas encore le niveau de risque de TEV de Drovelis par rapport à celui des CHC associés au risque le plus faible.

La décision d’utiliser ce médicament doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend l'importance de ce qui suit :

-Le risque de TEV associé à la prise de Drovelis.

-L’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque

-et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation (en particulier pendant les trois premiers mois).

-Les données disponibles indiquent que ce risque accru existe aussi bien lors de la première utilisation qu’après de la reprise d’un CHC (après une interruption de 4 semaines ou plus).

-Drovelis est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, l'utilisatrice doit informer les médecins traitants qu'elle prend Drovelis.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10.000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’une femme présente (voir ci-dessous).

On estime d’après les données épidémiologiques que sur 10.000 femmes qui utilisent un CHC contenant de l’éthinylestradiol (< 50µg) et de la drospirénone, 9 à 12 femmes développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 5 à 7 femmes sur 10.000 qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel. On ne sait pas encore quel est le risque de l'association estétrol/drospirénone par rapport à celui de l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel.

Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

De très rares cas de thromboses veineuses en dehors des extrémités ont été rapportés chez des utilisatrices de CHC, telles que des thromboses des veines sinusales ou des thromboses dans les veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau 1). Notamment lorsqu’une patiente présente plus d’un facteur de risque d’événement thromboembolique veineux, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Drovelis est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, qui l'exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.

Tableau 1 : Facteurs de risque de TEV

Remarque : Une immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens de plus de 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

Il convient de tenir compte du fait quele risque de thromboembolie est plus élevé pendant la période puerpérale. Certaines données indiquent que le risque de thrombose peut être accru jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elle utilise un CHC :

Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde peuvent être :

-gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

-douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;

-sensation de chaleur sur la jambe affectée, rougeur ou changement de coloration cutanée de la jambe.

Les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent inclure :

-apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

-toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

-douleur thoracique soudaine et aiguë, qui peut s'intensifier en cas de respiration profonde ;

-étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

-tachycardie ou arythmies.

Certains de ces symptômes (par ex., « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents et moins sévères (par ex. des infections respiratoires).

Risque de thromboembolies artérielles (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'un lien entre l'’utilisation d’un CHC et l’augmentation du risque de thromboembolies artérielles (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident vasculaire ischémique). Avant de prendre la décision de prescrire Drovelis, il convient d'informer la patiente de ce risque et, en particulier, de la manière dont d'éventuels facteurs de risque individuels préexistants peuvent accroître davantage ce risque.

De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (comme les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont également été rapportés chez des utilisatrices d’un CHC.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d’accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau 2). Notamment lorsqu’une patiente présente plus d’un facteur de risque d’événements thromboemboliques artériels, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Drovelis est contre-indiqué chez les patientes qui présentent un risque élevé de TEA en raison d'un facteur de risque grave ou de la présence de plusieurs facteurs de risque.

Tableau 2 : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elle est sous CHC :

Les symptômes d’un accident cérébral vasculaire peuvent être :

-apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

-une confusion soudaine,

-des difficultés à parler ou à comprendre

-troubles visuels soudains dans un œil ou les deux ;

-des troubles visuels soudains ;

-des vertiges ;

-des troubles de l’équilibre ou de la coordination ;

-une céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

-la perte de connaissance ou un évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Les symptômes d'un infarctus du myocarde peuvent être :

-douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

-sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

-sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

-transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

-faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

-tachycardie ou arythmies.

Les autres symptômes d'une occlusion vasculaire peuvent être :

-une douleur soudaine, un gonflement ou une légère cyanose d'un membre ;

-abdomen aigu.

Suspicion d'une prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques

En cas de suspicion d'une prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques, un examen physiologique de la coagulation par un spécialiste est indiqué, qui demandera le cas échéant un examen de certains paramètres hémostatiques.

Maladies tumorales

Un risque accru de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices à long terme (> 5 ans) de CHC a été observé dans certaines études épidémiologiques, Toutefois, il n’est pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que la fréquence de participation au frottis, le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV, le plus fort facteur de risque).

Une méta-analyse regroupant 54 études épidémiologiques a rapporté une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant un CHC contenant de l’éthinylestradiol. Cette augmentation du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans suivant l’arrêt du CHC. Le carcinome mammaire étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de CHC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur la causalité. Le schéma d’augmentation du risque observé peut s’expliquer par un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de CHC, par les effets biologiques des CHC ou par l’association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être à un stade clinique moins avancé que ceux diagnostiqués chez les non-utilisatrices.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie et, plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes ont été observées chez des utilisatrices d’hormones sexuelles. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Par conséquent, la possibilité d’une tumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si une douleur sévère dans la partie supérieure de l’abdomen, une augmentation du volume hépatique ou des signes d’hémorragie intra-abdominale sont observés chez les utilisatrices de CHC.

Troubles dépressifs

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris des contraceptifs hormonaux (voir rubrique « Effets indésirables »). De tels troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut être grave et constitue un facteur de risque de comportement suicidaire et de suicide. En conséquence, les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il est vivement conseillé à l'utilisatrice de consulter immédiatement un médecin si elle constate des changements d'humeur ou d'autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.

Il convient de surveiller attentivement les utilisatrices ayant des antécédents de dépression grave. Si l'utilisation de Drovelis provoque à nouveau des états dépressifs graves, le médicament doit être arrêté.

Contrôle du cycle

Avec tous les CHC, des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir, en particulier pendant les premiers mois d’utilisation. Par conséquent, l’évaluation de la régularité des saignements n’a de sens qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Le pourcentage de femmes utilisant Drovelis et présentant des saignements intermenstruels est de 14 à 20%. Pour la plupart de ces épisodes il s’agit uniquement de « spottings » (aucune protection hygiénique n’est nécessaire).

Lors d'une étude de phase II, des saignements intermédiaires sont apparus chez 16,9% des utilisatrices lors du 6ème cycle d'utilisation. Une hémorragie de privation régulière est survenue chez 96,5% des utilisatrices.

Si des saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles précédents réguliers, des causes non hormonales doivent être envisagées et des examens diagnostiques adéquats sont indiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Une hémorragie de privation peut ne pas survenir pendant la phase placebo. Sous Drovelis, c'était le cas de 6 à 8% des utilisatrices dans les études. Si l’hémorragie de privation ne se produit pas et si Drovelis a été pris conformément aux instructions décrites dans la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si Drovelis n’a pas été pris comme indiqué ou si deux hémorragies de privation consécutives ne surviennent pas, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l’utilisation de Drovelis.

Autres précautions

Les patientes qui utilisent un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément avec des préparations à base de millepertuis (Hypericum), pour ne pas compromettre l'effet contraceptif. Des saignements intermédiaires et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi « Interactions »).

La capacité d'élimination du potassium peut être limitée chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale. Dans une étude clinique, la drospirénone n'a pas montré d'effet sur la concentration sérique de potassium chez les patientes présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale. On peut s'attendre à un risque théorique d'hyperkaliémie chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale, chez les femmes dont les valeurs de potassium sérique se situaient déjà dans la zone de référence supérieure avant le traitement, et en cas d'utilisation concomitante de médicaments d’épargne potassique.

Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.

Bien qu’une légère augmentation de la pression artérielle soit relativement souvent rapportée lors de l'utilisation de CHC, les valeurs élevées au point d'avoir des répercussions cliniques sont rares. Si l'utilisation d'un CHC entraîne une augmentation persistante et cliniquement significative de la pression artérielle, il est indispensable d’arrêter le CHC. Dans les cas jugés appropriés, la réutilisation d'un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs de pression artérielle (sous traitement antihypertenseur) se sont normalisées.

Une diminution de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l'utilisation de CHC. En conséquence, une surveillance stricte s’impose chez les diabétiques et les patientes présentant une tolérance réduite au glucose pendant l'utilisation d'un CHC, en particulier lors les premiers mois. Une adaptation du traitement antidiabétique est généralement inutile.

L’apparition de troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peut entraîner l'arrêt du CHC jusqu'à ce que les valeurs de la fonction hépatique soient revenues à la normale. En cas de réapparition d'un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, il est nécessaire d'arrêter les CHC.

L’utilisation concomitante avec les médicaments utilisés pour le traitement de l’infection au VHC contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque de hausse du taux d’ALAT chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les CHC ALAT (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois, dans des cas isolés, de plus de 20 fois la limite supérieure de la plage normale) que chez les patientes traitées uniquement par es principes actifs antiviraux (voir « Interactions »). Des augmentations similaires des ALAT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir / pibrentasvir ou du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprévir.

En revanche, lors de l'utilisation de préparations hormonales contenant de l'oestradiol ou du valérate d'oestradiol, les valeurs d'ALAT étaient comparables à celles observées chez les patientes sans traitement œstrogénique. Le nombre de femmes prenant de tels autres œstrogènes était toutefois faible ; aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'Estetrol. En conséquence, la prudence est également de mise en cas d'administration concomitante de Drovelis avec l'une des combinaisons de principes actifs mentionnées.

Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Une cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (par. ex. cholécystite) ont été rapportées en relation avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

Par ailleurs, chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire et/ou acquis, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.

Les maladies suivantes risquent de survenir ou d'être influencées négativement pendant la grossesse et la prise d'un CHC, mais les données disponibles ne permettent pas de conclure clairement à un lien de causalité avec l'utilisation d'un CHC : ictère cholestatique et/ou prurit ; cholélithiase ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée mineure ; herpès gestationnel ; perte auditive liée à l'otosclérose. L'utilisation de CHC a également été associée à la survenue d'une entérite régionale de Crohn et d'une colite ulcéreuse.

Chez les patientes déjà prédisposées, l'utilisation de CHC peut parfois provoquer un chloasma, encore plus accentué en cas d’exposition intensive au soleil. En conséquence, les patientes qui y sont prédisposées ne doivent pas s'exposer à un rayonnement UV trop intense.

Les utilisatrices doivent être informées que l'utilisation de contraceptifs hormonaux ne protège pas contre les infections par le VIH et les maladies sexuellement transmissibles.

Jeunes filles en post-ménarche

Dans la mesure où le risque spécifique d'événements thromboemboliques sous Drovelis ne peut pas être évalué à ce jour, en particulier par rapport aux contraceptifs de deuxième génération (voir « Risque de thromboembolies veineuses (TEV) »), Drovelis est contre-indiqué chez les adolescentes <18 ans jusqu'à ce que des données (épidémiologiques) supplémentaires soient disponibles.

Autres substances

Chaque comprimé rose actif contient 40 mg de lactose et chaque comprimé placebo blanc en contient 68 mg. Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, ce qui signifie qu’il est pratiquement « sans sodium ».

Interactions

Les informations professionnelles pour la prise concomitante de médicaments doivent être consultées afin d’identifier toute interaction potentielle.

Interactions pharmacocinétiques

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux

Inducteurs enzymatiques

Les interactions entre les contraceptifs hormonaux et les médicaments qui induisent des enzymes microsomales (notamment les enzymes du cytochrome P450) en augmentant la clairance des hormones sexuelles peuvent entraîner une diminution de l'efficacité contraceptive ainsi que des métrorragies. On peut citer à titre d'exemple les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Une induction enzymatique peut déjà être observée après déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement après 2 ou 3 semaines et peut persister pendant environ 4 semaines après l’arrêt de ce médicament. Les femmes traitées à court terme par l'un de ces médicaments doivent être invitées à utiliser temporairement une méthode de contraception non hormonale ou un autre type de contraception en plus du CHC. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitante, et pendant les 28 jours suivant l’arrêt de ce traitement. Si l’administration concomitante du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de la prise des comprimés roses actifs de la plaquette de Drovelis en cours, les 4 comprimés placebo blancs doivent être jetés et la plaquette suivante doit être entamée directement.

Chez les femmes sous traitement à long terme par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception, fiable, non hormonale, est recommandée.

En cas de co-administration avec des CHC, de nombreuses combinaisons d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations contenant des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogènes et de progestatifs. L’effet de ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.

En particulier, les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs combinaisons) bien que connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, peuvent présenter des propriétés d'induction enzymatique lors d'une utilisation concomitante avec des hormones stéroïdiennes et ainsi réduire les concentrations plasmatiques d'œstrogènes et de progestatifs.

Inhibiteurs enzymatiques

Inhibiteurs de CYP3A4

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (par. ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine), le cobicistat, le diltiazem et le vérapamil peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des œstrogènes et/ou des progestatifs peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des œstrogènes et/ou des progestatifs à l'origine d'effets indésirables plus fréquents.

Dans une étude en administration répétée d’une association drospirénone (3 mg/jour)/éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration pendant 10 jours de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASC _(0-24 h) de la drospirénone de 2,68 fois (90 % IC : 2.44, 2.95). L’ASC_(0-24 h) de l’éthinylestradiol a augmenté de 1,40 fois (90 % IC : 1.31; 1.49).

Inhibiteurs de l’UGT

L’estétrol est principalement glucuronisé par l’enzyme UDP-glucuronosyltransférase (UGT) 2B7 (voir « Pharmacocinétique »). L'administration concomitance d'une dose unique d'estétrol/drospirénone (15 mg/3mg) avec l'inhibiteur de l'UGT acide valproïque (500 mg deux fois par jour pendant 11 jours avec une dernière dose unique au jour 12) a entraîné une augmentation de l'exposition à l'estétrol par rapport à la prise d'estétrol seul : le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance de 90%) de la Cmax de l'estétrol était de 1,36 (1,11-1,65), l'ASC de l'Estetrol_(0-tlast) de 1,25 (1,09 - 1,42) et l'ASC de l'estrol_(0-inf) de 1,13 (1,03-1,24). Cette augmentation de l'exposition à l'estétrol n'est pas jugée cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Transporteurs

Les études In vitro ont montré que l’estétrol est un substrat des transporteurs P-gp et BCRP. Des interactions cliniquement significatives liées à l'utilisation concomitante de médicaments influençant l'activité de ces transporteurs sont toutefois peu probables.

Interférence avec la circulation entéropathique

En cas d'utilisation simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui ne présentent pas d'interactions avec le système enzymatique CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques ne sont pas à craindre. En conseillant la patiente, il faut toutefois tenir compte du fait que, dans certaines circonstances, la pathologie de base (par. ex. maladies vénériennes) rendant l'antibiotique nécessaire peut rendre pertinente l'utilisation supplémentaire d'une méthode de barrière.

Les données sur les interactions possibles en cas de co-adminstration à long terme avec des antibiotiques (par. ex. en cas d'ostéomyélite ou de borréliose) sont insuffisantes. S’il est nécessaire d’exclure une grossesse avec certitude, il est recommandé d'utiliser une méthode de barrière supplémentaire pendant l'antibiothérapie ainsi que pendant les 7 premiers jours après l'arrêt du traitement.

Si cette antibiothérapie provoque des diarrhées et/ou des vomissements, il convient en outre de respecter les indications du paragraphe « Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux » à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».

Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Les contraceptifs hormonaux peuvent également influencer, par différents mécanismes d'interaction, la pharmacocinétique de certains autres médicaments : Ils peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuronidation. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent soit augmenter (par. ex., ciclosporine), soit diminuer (par ex. lamotrigine voir ci-après). Par ailleurs, l'effet pharmacologique de certaines substances des classes de médicaments suivantes peut également être influencé : analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antipaludéens, benzodiazépines, bêtabloquants, corticostéroïdes et anticoagulants oraux. Les modifications des concentrations plasmatiques issues de ces interactions ne sont pas toujours pertinentes en termes cliniques.

La drospirénone a montré in vitro une inhibition faible à modérée des enzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Sur la base des résultats des études cliniques d'interaction avec l'oméprazole, la simvastatine et le midazolam comme substrats marqueurs, une interaction de 3 mg de drospirénone avec le métabolisme du cytochrome P-450 d'autres médicaments est toutefois peu probable.

L'influence possible de l'estétrol sur l'activité de nombreuses enzymes et protéines de transport a été étudiée dans des études in-vitro. Compte tenu de ces données, il est peu probable que l'estétrol induise les enzymes CYP450, CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 à des doses cliniquement pertinentes. Une inhibition des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 ainsi que des enzymes UGT UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15 et UGT2B17 est également peu probable. Il en est de même pour l'inhibition des médicaments transporteurs P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K. Des données in vitro indiquent une inhibition minimale de l'OATP1B1/3 par l'Estetrol.

Lamotrigine

Dans une étude sur l'interaction entre l'antiépileptique lamotrigine et un contraceptif oral combiné (0,03 mg d'éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel), une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine a été observée, avec une diminution correspondante remarquable des concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas de co-administration de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés avec d'autres composants progestatifs et/ou d'autres doses d'œstrogènes. On peut néanmoins supposer que ces préparations présentent un potentiel d'interaction comparable.

Si une patiente sous lamotrigine commence à prendre Drovelis, il peut s'avérer être nécessaire d'adapter la dose de lamotrigine et la concentration de lamotrigine doit être étroitement surveillée au début du traitement. À cet égard, il convient également de tenir compte en particulier du fait qu'une nette augmentation de la concentration en lamotrigine (au niveau toxique dans certaines circonstances) peut se produire lorsque le contraceptif hormonal est arrêté (et dans d'autres cas circonstances pendant les pauses d'utilisation de 4 jours).

Interactions pharmacodynamiques

En cas de prise concomitante de Drovelis et de médicaments en traînant une hausse des concentrations sériques de potassium (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, diurétiques d'épargne potassique, antagonistes de l'aldostérone), il convient de surveiller les concentrations sériques de potassium. Des études portant sur l'administration d'une combinaison de drospirénone et d'œstradiol ont évalué les interactions possibles. Aucune différence cliniquement pertinente ou statistiquement significative n'a été observée dans les concentrations sériques de potassium en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur de l'ECA ou des AINS (p. ex. indométhacine).

Interactions dont le mécanisme est inconnu

Dans les études cliniques, l'utilisation concomitance de CHC contenant de l'éthinylestradiol avec l'une des combinaisons de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC, à savoir ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir ; glécaprévir/pibrentasvir ; ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir par rapport aux patientes traitées uniquement avec les substances antivirales, une augmentation des ALAT a été significativement plus fréquente (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la fourchette normale LSN]). En revanche, en cas d'utilisation concomitante d'œstradiol ou de valérate d'œstradiol, l'incidence d'une augmentation cliniquement significative des ALAT n'était pas plus élevée que chez les patientes sans traitement œstrogénique, même si le nombre de cas était limité. Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'estétrol. En raison de l'expérience insuffisante avec les œstrogènes autres que l'éthinylestradiol, la prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante avec l'une des combinaisons de principes actifs mentionnés.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Drovelis n’est pas indiqué pendant la grossesse. Il convient d'exclure toute grossesse avant de commencer à prendre le médicament. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise du médicament, la patiente doit arrêter immédiatement de prendre le médicament, et consulter son médecin.

Des études expérimentales sur les animaux ont mis en évidence des risques pour le fœtus (voir « Données précliniques »). Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques ou tératogènes évidents liés aux associations d'œstrogènes et de progestatifs utilisées par inadvertance pendant la grossesse.

Allaitement

Le médicament ne doit pas être pris pendant l'allaitement, car la production de lait peut être réduite et la qualité du lait modifiée, et que de faibles concentrations de principe actif peuvent être détectées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées, si possible, jusqu'au sevrage complet de l'enfant.

Pour le risque post-partum d'événements thromboemboliques chez la mère, voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions ».

Fertilité

Drovelis est indiqué pour la contraception orale. Pour des informations sur le retour de la fertilité, voir rubrique « Propriétés/Effets ».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves liés à l'utilisation des CHC sont décrits dans la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir cette rubrique). Les effets indésirables graves sont notamment les thromboembolies artérielles et veineuses.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées avec Drovelis sont des métrorragies (10%), des céphalées (3%), de l’acné (3%), des hémorragies vaginales (3%) et de la dysménorrhée (2%).

Ci-après figurent les effets indésirables par classe d'organes MedDRA et par fréquence, observés lors de l'utilisation de Drovelis dans 5 études cliniques sur un total d'environ 3700 participantes.

Les niveaux de fréquence suivant sont utilisés : fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Infections et infestations

Occasionnels : Infections fongiques, infections vaginales, infections des voies urinaires

Rares : Mastite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Rares : Fibroadénome du sein

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : diminution de l’hémoglobine, diminution de la ferritine sérique

Affections du système immunitaire

Rares : Réactions d'hypersensibilité, gonflement des lèvres, gonflement du visage.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : Variations de poids

Occasionnels : Troubles de l’appétit, modifications des lipides sériques.

Rares : Hyperkaliémie, rétention d’eau, augmentation de la glycémie

Troubles psychiatriques

Fréquents : Anomalies et troubles de l’humeur, troubles de la libido

Occasionnels : Dépressions, trouble anxieux, insomnie, troubles émotionnels  

Rares : Nervosité

Affections du système nerveux

Fréquents : Maux de tête

Occasionnels : Migraine, sensation vertigineuse, paresthésie, somnolence

Rares : Amnésie

Affections oculaires

Rares : Déficit visuel, vision trouble, sécheresse oculaire

Affections vasculaires

Occasionnels : Bouffées de chaleur

Rares : événements thromboemboliques veineux (par.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thromboemboliques artériels (par.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), augmentation de la pression artérielle, hypotension, varices.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : Douleurs abdominales, nausées

Occasionnels : distension abdominale, vomissements, diarrhée

Rares : reflux gastro-œsophagien, colite, trouble de la motilité gastro-intestinale, constipation, dyspepsie, flatulence, bouche sèche

Affections hépatobiliaires

occasionnels : Augmentation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Acné

Occasionnels : Alopécie, hyperhidrose (y compris sueurs nocturnes), sécheresse cutanée, éruptions cutanées, gonflements cutanés

Rares : Dermatite, trouble pigmentaire (par ex. chloasma), hirsutisme, séborrhée, prurit, urticaire, altération de la couleur cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnels : Douleurs dans le dos

Rares : Contractures musculaires, gêne dans un membre, tuméfaction articulaire, et autres douleurs dans les extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

Rares : Spasme vésical, odeur d’urine anormale, hématurie, résultats de tests de la fonction rénale anormaux

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents : Troubles hémorragiques (10% ; par ex. métrorragies, ménorragies, menstruations irrégulières)

Fréquents : Douleurs mammaires, sysménorrhée

Occasionnels : Aménorrhée, gonflement des seins, troubles vulvovaginaux (y compris foetor vaginalis, sécheresse vulvovaginale, douleurs vulvovaginales, prurit vulvovaginal et brûlures vulvovaginales), fluor vaginalis, syndrome prémenstruel, masse dans le sein (y compris la maladie fibrokystique du sein), spasme utérin, dyspareunie.

Rares : Kyste de l’ovaire, troubles de la lactation, modifications endométriales, douleur pelvienne, affection du mamelon, altération de la couleur du sein, saignement pendant les rapports sexuels, grossesse ectopique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnels : Fatigue, œdème, douleur thoracique, sensation d’état anormal

Rares : Malaise, baisse de performance, douleurs, hyperthermie

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés chez des utilisatrices d'autres CHC (voir également « Mises en garde et précautions ») : Modifications de la tolérance au glucose, pancréatite, cholélithiase, ictère cholestatique, érythème noueux et érythème polymorphe.

Ces rapports sont principalement issus de l'expérience avec les CHC contenant de l'éthinylestradiol. Il ne peut cependant pas être exclu que les effets correspondants puissent également survenir lors d'un traitement par Drovelis. Dans la plupart des cas, un lien de causalité avec la prise de CHC n'est pas établi.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Il n’y a encore eu aucun cas de surdosage avec Drovelis. Compte tenu de l'expérience générale avec les contraceptifs hormonaux combinés, des symptômes tels que nausées, vomissements et hémorragies de privation peuvent possiblement survenir en cas de surdosage des comprimés actifs. Des saignements vaginaux peuvent également survenir chez les jeunes filles avant la ménarche en cas d'ingestion accidentelle du produit.

Comme il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement doit, le cas échéant, être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03AA

Mécanisme d’action

Drovelis contient l’œstrogène estétrol et le progestatif drospirénone. L'estétrol est un œstrogène physiologique qui, chez l'humain, est exclusivement produit dans le foie fœtal pendant la période fœtale.

Il présente une grande sélectivité pour les récepteurs des œstrogènes (ER) et se lie préférentiellement aux ERα avec une affinité d'environ 5% par rapport à l'éthinylestradiol et à l'œstradiol. Selon des études pharmacologiques précliniques, l'estétrol présente des réactions œstrogéniques dose-dépendantes à des puissances qui, selon le paramètre évalué, se situent entre 1% et 10% de celles de l'éthinylestradiol ou de l'oestradiol. L’estétrol démontre une activité anti-gonadotrope caractérisée par une baisse dose-dépendante des taux sériques de l’hormone folliculostimulante (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH).

Le progestatif drospirénone possède des propriétés progestagénique, anti-gonadotrope, anti-androgénique et anti-minéralocorticoïde et est dépourvue d’activité estrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. Ces propriétés sont pharmacologiquement similaires à celles de l’hormone naturelle, la progestérone.

Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l’effet contraceptif de Drovelis est basé sur l’interaction de divers facteurs, dont le plus important est l’inhibition de l’ovulation et la modification des sécrétions cervicales. Par ailleurs, l'endomètre offre des conditions défavorables à la nidation en raison des modifications morphologiques et enzymatiques. Les modifications hormonales induites par le CHC entraînent également des cycles plus réguliers et une diminution de l'intensité des métrorragies.

Après l'arrêt de Drovelis, une ovulation s'est produite dès le premier cycle chez 97% des volontaires.

Pharmacodynamique

Aucune donnée n’est disponible

Pharmacologie de sécurité

Une étude randomisée en ouvert a été menée sur un total de n=98 participantes pendant 6 cycles afin d'évaluer l'influence de Drovelis sur l'hémostase ainsi que sur d'autres paramètres métaboliques, notamment la SHBG, par rapport à des combinaisons d'éthinylestradiol avec du lévonorgestrel ou de la drospirénone. 38 participantes ont reçu Drovelis. Aucune modification pertinente des paramètres d'hémostase n'a été constatée sous Drovelis. Il s'agit toutefois de marqueurs de substitution qui n'ont qu'une pertinence limitée pour la prédiction du risque d'événements thromboemboliques dans la pratique clinique quotidienne.

Sous Drovelis, seule une faible augmentation de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) a été observée.

Efficacité clinique

Dans une étude pivotale menée dans l'UE et en Russie sur 13 cycles auprès de n=1577 femmes âgées de 18 à 50 ans, les valeurs suivantes ont été obtenues pour l'indice de Pearl :

Groupe d’âge de 18 à 35 ans :

Échec de la méthode : 0,29 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 0,83)

Échec de la méthode et erreur d'utilisation : 0,44 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 1,03)

Groupe d’âge de 18 à 50 ans :

Échec de la méthode : 0,25 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 0,72)

Échec de la méthode et erreur d'utilisation : 0,38 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 0,89)

Hormis les critères d'exclusion habituels dans les études sur la contraception et qui sont liés aux contre-indications des CHC, l'étude pivot excluait également les patientes souffrant d'insuffisance cardiaque sévère ou de valvulopathies compliquées, ainsi que celles qui avaient des antécédents de cardiomyopathie associée à la grossesse. Un examen histologique de l'endomètre dans un sous-groupe de femmes (n = 108) de l'étude pivot n'a révélé aucun résultat anormal après jusqu'à 13 cycles de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption

Estétrol

L’estétrol est rapidement absorbé après l’ingestion. Des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 17,9 ng/ml ont été atteintes après la prise de Drovelis, 0,5 à 2 heures (une seule prise).

La biodisponibilité absolue de l'estrétol n'a pas été déterminée.

Lors d'une prise concomitante avec un repas, l'exposition totale à l'estétrol n'a pas été modifiée et la C_max de l'estétrol a été réduite d'environ 50%.

Drospirénone

La drospirénone est absorbée rapidement et presque complètement. En cas de prises multiples de Drovelis, une C_max d'environ 48,7 ng/ml est atteinte après environ 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 76 et 85%. L'ingestion concomitante de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité, comparée à la prise à jeun.

Distribution

Estétrol

L'estétrol est soumis à la recirculation entérohépatique.

L’estétrol ne se lie pas à la SHBG. L’estétrol se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (45,5% à 50,4%) et à l’albumine sérique humaine (58,6%) et faiblement aux alpha-glycoprotéines humaines (11,2%). L’estétrol est réparti de manière égale entre les globules rouges et le plasma.

Drospirénone

La drospirénone se lie à 95-97% de manière non spécifique à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (globuline liant les hormones stéroïdiennes) ni à la CBG (globuline liant les corticoïdes). Seuls 3 à 5% de la concentration sérique totale de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Métabolisme

Estétrol

L'estétrol est principalement éliminé par voie métabolique, avec formation de glucuronides et de sulfates conjugués. De 0 à 2 h après l'administration orale de 15 mg (2,8 MBq) de [¹⁴C]-estétrol, 6,9% de la radioactivité ont été identifiés dans le plasma humain comme estétrol intact, 61,3% comme l’estétrol-16-glucoronide, 15,3% comme l'estétrol-3-glucuronide et 11,0% comme l'estétrol-glucoronide-sulfate, tandis que 5,5% ont été attribués à différents métabolites non identifiés. Les deux principaux métabolites, l’estétrol-3-glucuronide et l’estétrol-16-glucuronide, ont une activité œstrogénique négligeable. L'UGT2B7 est principalement responsable de la formation de l'estétrol 16-glucoronide. On ignore quelle isoforme de l'UGT est responsable de la formation de l'estérol-3-glucoronide,  

Drospirénone

La drospirénone est absorbée rapidement et presque complètement. Les principaux métabolites plasmatiques sont la forme acide de la drospirénone, générée par ouverture du cycle lactone, et le 4,5-dihydrodrospirénone-3-sulfate, formé par réduction, puis sulfatation. La drospirénone subit également un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.

Élimination

Estétrol

A l'état d'équilibre, la demi-vie d'élimination terminale (t_1/2) de l'estétrol est d'environ 24 heures.

Suite à l’administration d’une solution orale unique de 15 mg de [¹⁴C]-estétrol, environ 69% de la radioactivité totale ont été détectés dans l’urine et 21,9% dans les selles. Aucune trace d'estétrol intact n'a été identifiée dans l'urine (recueillie 0-2 h après l'administration orale). 77,7% de la radioactivité a été identifiée comme estétrol-16-glucoronide, 16,3% comme estétrol-3-glucoronide, 2,1% comme estétrol-glucoronide-sulfate, tandis que 1,0% a été attribué à différents métabolites non identifiés. Dans les fèces (collectées 48-72 h après l'administration orale), 94,6% de la radioactivité a été identifiée comme estétrol intact. Aucun métabolite conjugué au glucuronide et au sulfate de glucuronide n'a été trouvé dans les fèces humaines.

Drospirénone

Les concentrations sériques de drospirénone diminuent de manière biphasique avec une demi-vie terminale d'environ 31 heures.

La clairance métabolique est de 1,2 à 1,4 ml/min/kg. La drospirénone est excrétée sous forme inchangée uniquement en quantités infimes. Ses métabolites sont éliminés à 54-58% par les fèces et à 42-46% par l'urine, la demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 40 heures.

Linéarité/non-linéarité

Estétrol

Dans la plage posologique de 15 à 75 mg, les concentrations plasmatiques d'estétrol ne présentent pas d'écart significatif par rapport à la proportionnalité de la dose après une administration unique ainsi qu'à l'état d'équilibre.

Drospirénone

Les concentrations plasmatiques de drospirénone ne présentent pas d'écart significatif par rapport à la proportionnalité de la dose après une prise unique ainsi que dans des conditions d'état d'équilibre dans la plage posologique allant de 3 à 15 mg.

Conditions à l’état d’équilibre

Estétrol

L’état d’équilibre est atteint après 7 jours. La C_max de l’estétrol est d’environ 17,9 ng/ml et est atteinte 0,5 à 2 heures après l’administration. La concentration sérique moyenne est 2,46 ng/ml. L'estétrol s'accumule légèrement, avec un rapport d'accumulation de 1,8.

Drospirénone

L’état d’équilibre est atteint après 10 jours. La C_maxde la drospirénone d’environ 48,7 ng/ml est atteinte environ 1 à 3 heures après l’administration. La concentration moyenne à l’état d’équilibre sur une période d’administration de 24 heures est d’environ 22 ng/ml. La drospirénone s'accumule jusqu'à 2 à 3 fois après plusieurs prises.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

L'influence d'une fonction hépatique réduite sur la pharmacocinétique de l'estétrol n'a pas été étudiée.

Chez les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée, l'ASC de la drospirénone a été doublée, la demi-vie terminale a été prolongée d'un facteur 1,8 et la clairance a été réduite de 50%.

Troubles de la fonction rénale

L'influence d'une fonction rénale réduite sur la pharmacocinétique de l'estétrol n'a pas été étudiée.

Les concentrations sériques de drospirénone à l'état d'équilibre chez les femmes présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine (CLcr) = 50-80 ml/min) étaient comparables à celles observées chez les femmes présentant une fonction rénale normale. Les taux sériques de drospirénone étaient en moyenne 37 % plus élevés chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à 50 ml/min) comparativement à ceux chez les femmes ayant une fonction rénale normale (voir « Posologie/Mode d’emploi »).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'estétrol et de la drospirénone après la prise de Drovelis n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.

Groupes ethniques

Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de l’estétrol ou de la drospirénone n’a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes après l’administration d’une dose unique de Drovelis.

Données précliniques  

Toxicité en cas d’administration répétée

Des modifications histologiques des ventricules cardiaques ont été observées chez les singes après l'administration répétée de la combinaison d'une dose plus élevée que chez les utilisatrices de Drovelis (~27 fois pour l'Estetrol et ~3,5 fois pour la Drospirénone), mais sans effets cliniques.

Toxicité sur la reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal avec l'estétrol ont démontré des effets embryotoxiques et foetotoxiques à des doses cliniquement pertinentes.

Génotoxicité / carcinogenicité

Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n'a été menée avec l'association. L'estétrol et la drospirénone ne sont pas considérés comme génotoxiques. Cependant, il est bien connu que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants en raison de leur action hormonale.

Dans des études de cancérogénicité de 2 ans, l'estétrol a provoqué une augmentation des néoplasies épithéliales utérines et cervicales, des néoplasies stromales utérines, des néoplasies des glandes mammaires et de l'hypophyse chez la souris et une augmentation des néoplasies des glandes mammaires chez le rat. Toutes les lésions prolifératives néoplasiques et non néoplasiques sont dues aux propriétés œstrogéniques de l'Estetrol. Les doses qui n'étaient pas cancérogènes ont entraîné des expositions plasmatiques inférieures à la posologie thérapeutique.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) telles que la globuline liant les corticostéroïdes et les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans la plage normale correspondante.

La drospirénone peut entraîner une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et de l'aldostérone plasmatique en raison de sa légère activité antiminéralocorticoïde.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur le récipient par la mention « EXP ».

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68228 (Swissmedic)

Présentation

Drovelis 3 mg/14,2 mg, comprimés pelliculés Conditionnements de

1x28 comprimés pelliculés [B]

3x28 comprimés pelliculés [B]

6x28 comprimés pelliculés [B]

13x28 comprimés pelliculés [B]

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021