AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Drovelis 3 mg/14.2 mg Filmtabletten

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Drospirenon, Estetrol (als Estetrolmonohydrat)

Hilfsstoffe

Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält:

Tablettenkern:

Lactosemonohydrat (40 mg), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht max. 0.31 mg Natrium), Maisstärke, Povidon K-30, Magnesiumstearat (E470b)

Tablettenüberzug:

Hypromellose (E464), Hxdroxypropylcellulose (E463), Talkum (E553b), hydriertes Baumwollsamenöl, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172)

Jede weisse Placebo-Tablette enthält:

Tablettenkern:

Laktosemonohydrat (68 mg), Maisstärke, Magnesiumstearat (E470b)

Tablettenüberzug:

Hypromellose (E464), Hxdroxypropylcellulose (E463), Talkum (E553b), hydriertes Baumwollsamenöl, Titandioxid (E171)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede rosa wirkstoffhaltige Filmtablette enthält 3 mg Drospirenon sowie Estetrolmonohydrat entsprechend 14,2 mg Estetrol.

Die weissen Placebo-Filmtabletten enthalten keine Wirkstoffe.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Orale Kontrazeption bei Frauen ab 18 Jahren.

Bei der Entscheidung, Drovelis zu verschreiben, sollten die aktuellen individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drovelis mit jenem anderer kombinierter hormoneller Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (siehe «Kontraindikation» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

CHC wie Drovelis sollten nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin mit entsprechender Erfahrung verordnet werden, welche in der Lage sind, eine umfassende Aufklärung der Patientin über die Vor- und Nachteile sämtlicher verfügbarer Kontrazeptionsmethoden sowie neben einer allgemeinen auch eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.

Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe erfolgen.

Die Tabletten müssen jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Der Packung liegen mit den 7 Wochentagen beschriftete Aufkleber bei, und der entsprechende Wochentagsaufkleber sollte auf dem Tablettenblister angebracht werden, um zu kennzeichnen, wann die erste Tablette eingenommen wurde.

Die Tabletteneinnahme erfolgt kontinuierlich. An 28 aufeinanderfolgenden Tagen ist jeden Tag eine Tablette einzunehmen. Jede nachfolgende Packung wird am Tag nach der letzten Tablette der vorherigen Packung gestartet. Die Entzugsblutung beginnt normalerweise an den Tagen 2-3 nach Beginn der Einnahme der Placebo-Tabletten und hält möglicherweise noch an, wenn die nächste Packung begonnen wird. Siehe «Zykluskontrolle».

Beginn der Anwendung

·Frauen, die im letzten Monat kein hormonelles Kontrazeptivum angewendet haben

Die Tabletteneinnahme ist an Tag 1 des Menstruationszyklus zu beginnen, d. h. am ersten Tag ihrer Menstruationsblutung. In diesem Fall sind keine zusätzlichen Kontrazeptionsmassnahmen erforderlich.

Wird die erste Tablette erst am 2.-5. Zyklustag eingenommen, ist dieses Arzneimittel erst nach den ersten 7  Tagen einer kontinuierlichen Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Tabletten wirksam. In diesen ersten 7 Tagen des ersten Einnahmezyklus müssen daher zusätzlich nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden eingesetzt werden (z.B. Kondome; nicht jedoch die Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder die Temperaturmethode).

Vor Beginn der Anwendung von Drovelis sollte ggf. eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

·Wechsel von einem anderen CHC (kombiniertes orales Kontrazeptivum (COC), Vaginalring oder kontrazeptives Pflaster)

Mit der Anwendung von Drovelis ist vorzugsweise am Tag nach der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des vorgängigen COC, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebo-Phase zu beginnen.

Falls ein Vaginalring oder ein kontrazeptives Pflaster verwendet wurde, sollte mit der Einnahme von Drovelis am Tag der Entfernung des letzten Vaginalrings bzw. des letzten Pflasters begonnen werden, spätestens jedoch an jenem Tag, an welchem die nächste Applikation des Vaginalrings bzw. Pflasters fällig gewesen wäre.

·Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion oder Implantat) oder von einem Gestagen-freisetzenden Intrauterinsystem (IUS)

Die Umstellung von einer Minipille kann an jedem beliebigen Tag stattfinden, von einem Gestagen-Implantat oder einem Gestagen-freisetzenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat an dem Tag, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7  Tage der Einnahme zusätzliche nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.

·Nach einem Abort im ersten Trimenon

Mit der Einnahme von Drovelis kann unverzüglich begonnen werden. Dabei sind keine zusätzlichen Kontrazeptionsmassnahmen erforderlich.

·Nach einer Entbindung oder nach einem Abort im zweiten Trimenon

Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung eines CHC wie Drovelis begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist (während bis zu 12 Wochen; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Den Frauen sollte angeraten werden, an Tag 21 bis 28 nach einer Entbindung bzw. einem Abort im zweiten Trimenon mit der Anwendung von Drovelis zu beginnen. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.

Vorgehen bei vergessener Einnahme

Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe des Blisterstreifens können ignoriert werden. Sie sollten jedoch weggeworfen werden, um eine versehentliche Verlängerung der Placebophase zu vermeiden.

Die folgende Empfehlung bezieht sich nur auf vergessene wirkstoffhaltige Tabletten.

Wird innerhalb von 12 Stunden bemerkt, dass die Einnahme der Tablette zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, muss die Tablette sofort eingenommen werden. Die folgenden Tabletten sind wieder zur gewohnten Tageszeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz wird dann nicht beeinträchtigt.

Wird die Einnahme einer rosa Tablette mehr als 12 Stunden über den  vorgesehenen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der Konzeptionsschutz möglicherweise reduziert. Für die versäumte Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1.Die Tabletteneinnahme darf keinesfalls länger als 7 Tage unterbrochen werden (das empfohlene hormonfreie Intervall beträgt 4 Tage).

2. Eine regelmässige Einnahme über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um eine ausreichende Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu erreichen.

Daraus ergibt sich in Abhängigkeit von der Einnahmewoche folgendes Vorgehen:

Tag 1–7

Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird - auch wenn dies bedeutet, dass an einem Tag zwei Tabletten einzunehmen sind. Die Einnahme der weiteren Tabletten erfolgt dann wieder zum gewohnten Zeitpunkt. Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode (wie z.B. ein Kondom) anzuwenden. Hat in den letzten 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies bei der Placebo-Phase liegt, desto höher ist das Risiko einer Schwangerschaft.

Tag 8-14

Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag zwei Tabletten einzunehmen sind. Die Einnahme der weiteren Tabletten erfolgt dann wieder zum gewohnten Zeitpunkt. Vorausgesetzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eine regelmässige Einnahme erfolgt ist, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich. Wenn die Anwenderin jedoch mehr als 1 Tablette vergessen hat, sind während der nächsten 7 Tage zusätzlich nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.

Tag 15–24

Aufgrund der bevorstehenden Placebo-Phase besteht ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Optionen eingehalten, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorausgegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Ist dies nicht der Fall, sollte die erste der beiden Optionen befolgt und und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden.

1.Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag zwei Tabletten einzunehmen sind. Die weiteren Tabletten sollen bis zur letzten wirkstoffhaltigen Tablette zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die 4 Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe werden nicht eingenommen und müssen weggeworfen werden. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung wird unmittelbar nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette begonnen. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung eine Entzugsblutung auftritt, jedoch kann es vermehrt zu Schmier- oder Durchbruchblutungen kommen.

2.Die Einnahme der Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung wird abgebrochen. Nach einem einnahmefreien Intervall von bis zu 4 Tagen (einschliesslich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden.

Falls es in der nächsten Placebo-Phase nicht zu einer Entzugsblutung kommt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Im Falle schwerer gastrointestinaler Störungen – unabhängig von deren Ursache (z. B. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sollten ergriffen werden.

Bei Erbrechen innerhalb von 3-4 Stunden nach Einnahme einer wirkstoffhaltigen Tablette sind die Grundregeln des Abschnitts «Vorgehen bei vergessener Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss die zusätzlich einzunehmende Tablette einer Reservepackung entnommen werden.

Hinausschieben der Menstruation

Es sollte ohne Einnahme der 4 Placebo-Tabletten direkt mit der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der neuen Blisterpackung begonnen werden. Die Menstruation kann so lange wie gewünscht (längstens bis zum Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung) hinausgezögert werden. Während dieser Zeit kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der Placebo-Phase wird dann die regelmässige Einnahme von Drovelis wieder aufgenommen.

Vorverlegen der Menstruation

Soll der Beginn der Menstruation auf einen anderen Wochentag verschoben werden, kann die Placebo-Phase beliebig verkürzt werden. Je mehr Placebo-Tabletten ausgelassen werden, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Entzugsblutung ausbleibt und während der Einnahme der folgenden Packung Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Drovelis bei Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Bis zum Vorliegen weiterer Sicherheitsdaten ist Drovelis für die Anwendung bei Jugendlichen nicht zugelassen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"). Bei Mädchen vor der Menarche besteht keine Indikation.

Ältere Patienten

Nach der Menopause besteht keine Indikation.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Drovelis wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Drovelis kontraindiziert.

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Drovelis wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Drovelis kontraindiziert. bei Frauen mit leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz sollte der Kaliumspiegel überwacht werden.

Kontraindikationen

-Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

-venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);

-Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse  thromboembolische Ereignisse wie hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie zum Beispiel APC-Resistenz (einschliesslich Faktor V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein C-Mangel oder Protein S-Mangel;

-Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.

-Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

-bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z. B. Angina pectoris Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult);

-Vorliegen starker Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse wie:

-Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen

-schwere arterielle Hypertonie

-schwere Dyslipoproteinämie

-Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (auch in der Anamnese)

-hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

-gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;

-bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionswerte bestehen;

-schwere Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen;

-bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;

-bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;

-ungeklärte vaginale Blutungen;

-vermutete oder bestehende Schwangerschaft;

-Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Drovelis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientinnen auf die Informationen über venöse und arterielle Thrombosen hinzuweisen einschliesslich des Risikos bei der Anwendung von Drovelis im Vergleich zu anderen CHCs), insbesondere auf die möglichen Symptome einer VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Der Nutzen einer Anwendung eines CHC wie Drovelis sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken – unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren – abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Verordnung von Drovelis entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin erteilten Ratschläge zu befolgen.

Medizinische Untersuchung

Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Anwendung eines CHC wie Drovelis soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.

Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.

Gründe für das sofortige Absetzen

Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung des CHC entscheiden wird:

-erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;

-plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen;

-erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»);

-mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oder Operation);

-klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);

-Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus;

-starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;

-schwere depressive Zustände;

-Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwangerschaft.

Alle nachstehenden Informationen basieren auf Daten, die mit Ethinylestradiol-haltigen CHCs gewonnen wurden. Drovelis enthält als Östrogenkomponente Estetrol. Über mögliche Unterschiede im Risikoprofil zwischen Ethinylestradiol und Estetrol liegen noch keine Informationen vor. Es ist davon auszugehen, dass diese Warnhinweise in vergleichbarer Weise auch bei der Anwendung von Drovelis zutreffen.

Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)

Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Präparate, die niedrig dosiertes Ethinylestradiol (< 50 Mikrogramm Ethinylestradiol) in Kombination mit Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Es ist noch nicht bekannt, wie hoch das unter Drovelis im Vergleich zu diesen Arzneimitteln mit geringem Risiko ist.

Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

-Das Risiko für VTE bei Einnahme von Drovelis.

-Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?

-Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).

-Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).

-Drovelis ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Drovelis einnimmt.

Etwa 2 von 10’000 Frauen, die kein CHC einnehmen und nicht schwanger sind, entwickeln über einen Zeitraum von einem Jahr eine VTE. Das individuelle Risiko kann jedoch in Abhängigkeit von den zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9-12 von 10'000 Frauen, die ein CHC mit niedrigdosiertem Ethinylestradiol (< 50µg) und Drospirenon anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE. Es ist noch nicht bekannt, wie sich das Risiko der Kombination aus Estetrol und Drospirenon im Vergleich zu jenem einer Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel verhält.

Die Anzahl der VTEs pro Jahr bei Anwendung niedrig dosierter CHCs ist geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle 1). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Drovelis ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.

Tabelle 1: Risikofaktoren für VTE

Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisation wie beispielsweise eine Flugreise mit einer Dauer von > 4 Stunden kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Frauen mit weiteren Risikofaktoren.

Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.

Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.

Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)

Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Drovelis einnimmt:

Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose können sein:

-unilaterale Schwellung des Beins und/oder des Fusses oder entlang einer Vene im Bein;

-Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen zu spüren sind;

-Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.

Symptome einer Lungenembolie können sein:

-plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen, Anstrengungsintoleranz;

-Plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit Hämoptysen;

-plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann ;

-starke Benommenheit, Schwindel oder Angstgefühl;

-Tachykardie oder Arrhythmien.

Einige dieser Symptome (z. B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z. B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.

Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)

Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung von CHCs mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Drovelis zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.

Risikofaktoren für ATE

Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle 2). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Drovelis kontraindiziert.

Tabelle 2: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal über die Einnahme von Drovelis zu informieren.

Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein:

-plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;

-plötzliche Verwirrtheit,

-undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;

-plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

-plötzliche Gehstörungen;

-Schwindel;

-Gleichgewichtsstörungen oder Koordinationsstörungen;

-plötzliche starke oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

-Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Symptome eines Myokardinfarktes  können sein:

-Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der  Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;

-Beschwerden, die in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;

-Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;

-Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel;

-extreme Schwäche, Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;

-Tachykardie oder Arrhythmien.

Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein:

-plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;

-akutes Abdomen.

Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen

Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.

Tumorerkrankungen

In einigen epidemiologischen Studien wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHCs (> 5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass bei Frauen, dass das relative Risiko (RR) eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen der CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzliche diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Gesamtrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.

In seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Drovelis enthält, benigne Lebertumoren und noch seltener maligne Lebertumoren berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn bei Anwenderinnen von CHC starke Oberbauchbeschweren, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte daher ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Depressive Störungen

Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s. a. «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.

Anwenderinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Anwendung von Drovelis erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Zykluskontrolle

Bei allen CHCs kann es, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, zu Zwischenblutungen (Schmier- und Durchbruchblutungen) kommen, . Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von etwa drei Zyklen sinnvoll. In den Phase III-Studien traten bei 14-20 % der Anwenderinnen von Drovelis traten Zwischen- oder Schmierblutungen auf. Bei den meisten dieser Episoden handelte es sich um Schmierblutungen (die keinen Hygieneschutz erforderten).

In einer Phase II-Studie traten im 6. Anwendungszyklus Zwischenblutungen bei 16,9 % der Anwenderinnen auf. Bei 96,5 % der Anwenderinnen kam es zu einer regulären Entzugsblutung.

Wenn Blutungsunregelmässigkeiten bestehen bleiben oder nach vormals regelmässigen Zyklen auftreten, sollten nicht-hormonelle Ursachen in Betracht gezogen und geeignete diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Diese Abklärungen können eine Kürettage einschliessen.

Die Entzugsblutung kann während der Placebo-Phase ausbleiben. Unter Drovelis war dies in den Studien bei 6-8% der Anwenderinnen der Fall. Falls Drovelis entsprechend den Anweisungen in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Drovelis allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen hintereinander ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle ungewollter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz kann die Kaliumausscheidungskapazität limitiert sein. In einer klinischen Studie zeigte Drospirenon bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Kaliumkonzentration im Serum gezeigt. Ein theoretisches Risiko einer Hyperkaliämie kann erwartet werden bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz, bei Frauen, deren Serumkaliumwerte bereit vor der Behandlung im oberen Referenzbereich lagen sowie bei gleichzeitiger Anwendung kaliumsparender Arzneimittel.

Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyceridämie oder Hypertriglyceridämie besteht bei Anwendung von CHCs möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis.

Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Werte selten. Kommt es unter der Anwendung eines CHC zu einer anhaltenden klinisch relevanten Blutdruckerhöhung, sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt scheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdrucjwerte (unter antihypertensiver Therapie) normalisiert haben.

Unter Anwendung von CHC wurde über eine reduzierte Glukosetoleranz berichtet. Diabetikerinnen sowie Frauen mit reduzierter Glukosetoleranz sollten daher während der Anwendung eines CHC, insbesondere während der ersten Monate, sorgfältig überwacht werden. Eine Anpassung der antidiabetischen Therapie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, müssen CHCs abgesetzt werden.

Bei Patientinnen mit Hepatitis, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten,  wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT(einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normalbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe "Interaktionen"). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir / Pibrentasvir oder Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir enthielten.

Unter Anwendung von Estradiol- oder Estradiolvalerat-haltigen Hormonpräparaten waren die ALT-Werte hingegen mit jenen bei Patientinnen ohne Östrogentherapie vergleichbar. Die Zahl der Frauen, die solche anderen Östrogene einnahmen, war jedoch gering; für Estetrol liegen keinerlei entsprechende Daten vor. Daher ist auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Drovelis mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.

Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verstärken.

Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft als auch während der Anwendung eines CHCs auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung eines CHC zu: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.

Bei prädisponierten Frauen kann die Anwendung von CHC gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb nicht zu starker UV-Strahlung aussetzen.

Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen und sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.

Jugendliche nach der Menarche

Da das spezifische Risiko für thromboembolische Ereignisse unter Drovelis bisher, insbesondere im Vergleich zu Kontrazeptiva der zweiten Generation, nicht beurteilt werden kann (siehe "Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)"), wird Drovelis bis zum Vorliegen weiterer (epidemiologischer) Daten nicht für die Anwendung bei Jugendlichen <18 Jahren zugelassen.

Sonstige Bestandteile

Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält 40 mg, jede weisse Placebo-Tablette 68 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist praktisch «natriumfrei».

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva

Enzyminduktoren

Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme (insbesondere Cytochrom P450-Enzyme) induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2-3 Wochen erreicht und kann während 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, die kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zum CHC eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über die letzte wirkstoffhaltige Tablette der aktuellen Packung von Drovelis hinaus fortgesetzt, muss unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette mit der nächsten Packung Drovelis begonnen werden, d.h. unter Auslassen der 4 Placebo-Tabletten.

Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative, nicht-hormonelle Kontrazeptionsmethode angewendet werden.

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.

Enzyminhibitoren

CYP3A4-Inhibitoren

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Cobicistat, Diltiazem und Verapamil können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit einer Kombination aus Drospirenon (3 mg/Tag) und Ethinylestradiol (0,02 mg/Tag) führte die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol über 10 Tage zu einer Erhöhung der AUC_(0-24 h) von Drospirenon auf das 2,68-Fache (90% CI: 2.44, 2.95). Die AUC_(0-24h) von Ethinylestradiol wurde auf das 1.40Fache erhöht (90% CI: 1.31; 1.49).

UGT-Inhibitoren

Estetrol wird überwiegend über die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Estetrol/Drospirenon (15 mg/3mg) mit dem UGT-Inhibitor Valproinsäure (2x täglich 500 mgfür 11 Tage mit einer letzten Einzeldosis an Tag 12) führte zu einem Anstieg der Estetrol-Exposition im Vergleich zur Einnahme von Estetrol alleine: Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) der Cmax von Estetrol lag bei 1.36 (1.11 – 1.65), der Estetrol-AUC_(0-tlast) bei 1.25 (1.09 – 1.42) und der Estrol-AUC_(0-inf) bei 1.13 (1.03 – 1.24). Dieser Anstieg der Estetrol-Exposition wird als klinisch nicht relevant bewertet, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Transporter

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass Estetrol ein Substrat von P-gp und BCRP ist. Klinisch relevante Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Aktivität dieser Transporter beeinflussen, sind jedoch unwahrscheinlich.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf

Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.

Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.

Sollte es unter der antibiotischen Therapie zu Durchfällen und/oder Erbrechen kommen, sind ausserdem die Angaben im Abschnitt «Verhalten bei gastrointestinalen Störungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu beachten.

Einfluss hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen: Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Dementsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen entweder erhöht (z. B. Ciclosporin) oder erniedrigt (z. B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung einiger Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, Benzodiazepine, Betablocker, Kortikosteroide und orale Antikoagulantien. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.

Drospirenon zeigte in vitro eine schwache bis mässige Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Basierend auf den Befunden klinischer Interaktionsstudien mit Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstraten ist eine Interaktion von 3 mg Drospirenon mit dem Cytochrom-P-450-Metabolismus anderer Arzneimittel jedoch unwahrscheinlich.

Ein möglicher Einfluss von Estetrol auf die Aktivität zahlreicher Enzyme und Transportproteine wurde in In-vitro-Studien untersucht. Basierend auf diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass Estetrol in klinisch relevanten Dosen die CYP450-Enzyme CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 induziert. Eine Hemmung der CYP-Enzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 sowie der UGT-Enzyme UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15 und UGT2B17 ist ebenfalls unwahrscheinlich. Dasselbe gilt auch für eine Hemmung der Arzneimittel-Transporter P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K. In-vitro-Daten deuten auf eine minimale Hemmung von OATP1B1/3 durch Estetrol hin.

Lamotrigin

Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.

Beginnt eine Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, neu mit der Einnahme von Drovelis, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentration sollte zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann, wenn das hormonale Kontrazeptivum abgesetzt wird (sowie unter Umständen in den 4-tägigen Anwendungspausen).

Pharmakodynamische Interaktionen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Drovelis mit Arzneimitteln, welche die Kaliumkonzentrationen im Serum erhöhen (Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, kaliumsparende Diuretika, Aldosteron-Antagonisten), sollten die Serumkaliumwerte überwacht werden. Mögliche Interaktionen wurden in Studien untersucht, in welchen eine Kombination aus Drospirenon und Estradiol appliziert wurde. Dort fanden sich bei gleichzeitiger Gabe zusammen mit einem ACE-Hemmer oder mit NSAIDs (z.B. Indomethacin) keine klinisch relevanten oder statistisch signifikanten Unterschiede in den Kaliumkonzentrationen im Serum.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit einer der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir;  Glecaprevir / Pibrentasvir; oder Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Bei gleichzeitiger Anwendung von Estradiol oder Estradiolvalerat war hingegen, bei allerdings begrenzten Fallzahlen, die Inzidenz einer klinisch relevanten ALT-Erhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Für Estetrol liegen keine entsprechenden Daten vor. Aufgrund der unzureichenden Erfahrung mit anderen Östrogenen als Ethinylestradiol ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Drovelis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Einnahme eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen (siehe «Präklinische Daten»). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.

Stillzeit

Das Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Fertilität

Drovelis ist zur oralen Empfängnisverhütung indiziert. Für Informationen zur Wiederherstellung der Fertilität siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von CHCs sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Einnahme von Drovelis waren Blutungsstörungen (10 %), Kopfschmerzen (3 %), Akne (3 %), Vaginalblutungen (3 %) und Dysmenorrhoe (2 %).

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Organklasse und Häufigkeit aufgeführt, welche in 5 klinischen Studien an insgesamt rund 3700 Probandinnen unter Anwendung von Drovelis beobachtet wurden.

Dabei werden die folgenden Häufigkeitskonventionen verwendet: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen, Vaginalinfektionen, Harnwegsinfektionen

Selten: Mastitis

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Fibroadenom der Brust

Erkrankungen des Blutes

Selten: verringertes Hämoglobin, verringertes Serumferritin

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensibilitätsreaktionen, Lippenschwellung, Gesichtsschwellung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtsschwankungen

Gelegentlich: Appetitstörungen, Veränderungen der Serumlipide

Selten: Hyperkaliämie, Flüssigkeitsretention, erhöhte Blutglucose

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Stimmungsschwankungen und -störungen, Libidoveränderungen

Gelegentlich: Depressionen, Angststörungen, Insomnie, emotionale Störungen  

Selten: Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Migräne, Schwindel, Parästhesien, Schläfrigkeit

Selten: Amnesie

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen, Verschwommensehen, Augentrockenheit

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen

Selten: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), , arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt), Blutdruckanstieg, Hypotonie, Varizen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit

Gelegentlich: aufgetriebenes Abdomen, Erbrechen, Diarrhoe

Selten: gastroösophagealer Reflux, Kolitis, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Leber und der Galle

gelegentlich: Erhöhung von Leberenzymen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Akne

Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose (einschliesslich Nachtschweiss), trockene Haut, Hautausschlag, Hautschwellung

Selten: Dermatitis, Pigmentierungsstörungen (wie z.B. Chloasma), Hirsutismus, Seborrhoe, Pruritus, Urtikaria, Hautverfärbung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen

Selten: Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Schmerzen und andere Beschwerden in den Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Blasenspasmus, ungewöhnlicher Uringeruch, Hämaturie, auffällige Nierenfunktionstests

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Blutungsstörungen (10%; z.B. Metrorrhagien, Menorrhagien, unregelmässige Menstruation)

Häufig: Brustschmerzen, Dysmenorrhoe

Gelegentlich: Amenorrhoe, , Brustschwellung, vulvovaginale Beschwerden (einschliesslich Foetor vaginalis, vulvovaginaler Trockenheit, vulvovaginaler Schmerzen, vulvovaginalem Pruritus und vulvovaginalen Brennens), Fluor vaginalis, Prämenstruelles Syndrom, Raumforderung in der Brust (einschliesslich fibrozystischer Brusterkrankung), Uterusspasmus, Dyspareunie

Selten: Ovarialzyste, Laktationsstörungen, Endometriumsveränderungen, Unterleibsschmerzen, Erkrankung der Brustwarzen, Brustverfärbung, koitale Blutung, ektopische Schwangerschaft

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, abnormale Gefühlswahrnehmung

Selten: Unwohlsein, Leistungsminderung, Schmerzen, Hyperthermie

Bei Anwenderinnen anderer CHCs wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Ereignisse berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Veränderungen der Glukosetoleranz, Pankreatitis, Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Erythema nodosum, Erythema multiforme.

Diese Berichte stammen überwiegend aus der Erfahrung mit Ethinylestradiol-haltigen CHCs. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die entsprechenden Effekte auch unter einer Behandlung mit Drovelis auftreten können. Ein Kausalzusammenhang mit der Einnahme von CHCs ist in den meisten Fällen nicht gesichert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Drovelis vor. Aufgrund der generellen Erfahrung mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva können bei einer Überdosierung der wirkstoffhaltigen Tabletten möglicherweise Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Entzugsblutungen auftreten. Vaginale Blutungen können bei versehentlicher Einnahme des Präparates auch bei Mädchen vor der Menarche auftreten.

Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung sollte ggf. Symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03AA

Wirkungsmechanismus

Drovelis enthält das Östrogen Estretrol und das Gestagen Drospirenon. Estetrol ist ein physiologisches Östrogen, das beim Menschen ausschliesslich während der Fetalperiode in der fetalen Leber gebildet wird.

Estetrol zeigt eine hohe Selektivität für Östrogenrezeptoren (ER) und bindet bevorzugt an ERα mit einer Affinität von ungefähr 5 % im Vergleich zu Ethinylestradiol und Estradiol. Präklinische pharmakologische Studien zeigen, dass Estetrol dosisabhängige östrogene Reaktionen bei Potenzen zeigt, die je nach ausgewertetem Parameter zwischen 1 % und 10 % jener von Ethinylestradiol oder Estradiol liegen. Beim Menschen hat Estetrol eine anti-gonadotrope Aktivität mit dosisabhängiger Reduktion sowohl des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) als auch des luteinisierenden Hormons (LH).

Das Gestagen Drospirenon besitzt gestagene, antigonadotrope, antiandrogene und antimineralcorticoide Eigenschaften. Es hat keine östrogene, glucocorticoide oder antiglucocorticoide Aktivität. Diese Eigenschaften sind jenen des natürlichen Hormons Progesteron pharmakologisch ähnlich.

Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Drovelis auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.

Nach Absetzen von Drovelis kam es bei 97% der Probandinnen bereits im ersten Zyklus zu einer Ovulation.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Sicherheitspharmakodynamik

Der Einfluss von Drovelis auf die Hämostase sowie auf andere Stoffwechsel-Parameter wie insbesondere das SHBG wurde in einer randomisierten, offenen Studie an insgesamt n=98 Probandinnen über 6 Zyklen anhand hämostatischer Biomarker im Vergleich zu Kombinationen von Ethinylestradiol mit Levonorgestrel oder Drospirenon untersucht. 38 Probandinnen erhielten Drovelis. Unter Drovelis fanden sich keine relevanten Veränderungen der Hämostase-Parameter. Es handelt sich dabei jedoch um Surrogat-Marker, welche für die Vorhersage des Risikos thromboembolischer Ereignisse im klinischen Alltag nur eine beschränkte Aussagekraft besitzen.

Unter Drovelis kam es nur zu einem geringen Anstieg des Sexualhormon-bindende Globulins (SHBG).

Klinische Wirksamkeit

In einer pivotalen, in der EU und Russland durchgeführten Studie über 13 Zyklen an n=1577 Frauen im Alter von 18-50 Jahren ergaben sich folgende Werte für den Pearl-Index:

Altersgruppe 18-35 Jahre:

Methodenversagen: 0,29 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 0,83);

Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0,44 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 1,03).

Altersgruppe 18-50 Jahre:

Methodenversagen: 0,25 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 0,72);

Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0,38 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 0,89);

Neben den in Kontrazeptionsstudien üblichen Ausschlusskriterien, welche sich durch die Kontraindikationen für CHC ergeben, waren in der pivotalen Studie auch Frauen mit schwerer Herzinsuffizienz oder komplizierten Herzklappenerkrankungen ausgeschlossen sowie solche mit einer Schwangerschafts-assoziierten Kardiomyopathie in der Anamnese. Eine histologische Untersuchung des Endometriums in einer Subgruppe von Frauen (n = 108) der pivotalen Studie ergab nach bis zu 13 Behandlungszyklen keine auffälligen Befunde.

Pharmakokinetik

Absorption

Estetrol

Estetrol wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Nach Einnahme von Drovelis wurden 0,5-2 Stunden nach einmaliger Einnahme durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von 17,9 ng/ml erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Estertrol wurde nicht bestimmt.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit war die Estetrol-Gesamtexposition unverändert und die C_max von Estetrol um etwa 50 % reduziert.

Drospirenon

Drospirenon wird schnell und fast vollständig resorbiert. Bei mehrfacher Einnahme von Drovelis wird nach etwa 1-3 Stunden eine C_max von ungefähr 48,7 ng/ml erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85 %. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, verglichen mit der Nüchtern-Einnahme, keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Distribution

Estetrol

Estetrol unterliegt der enterohepatischen Rezirkulation.

Estetrol bindet nicht an SHBG. Estetrol zeigte eine mässige Bindung an humane Plasmaproteine (45,5 % bis 50,4 %) und humanes Serumalbumin (58,6 %) und eine schwache Bindung an humanes Alpha-Glykoprotein (11,2 %). Estetrol ist gleichmässig zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt.

Drospirenon

Drospirenon bindet zu 95–97% unspezifisch an Serumalbumin, jedoch nicht an SHBG (steroidhormon-bindendes Globulin) oder CBG (Kortikoid-bindendes Globulin). Nur 3-5 % der Gesamtserumkonzentration des Wirkstoffs liegen als freies Steroid vor. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolismus

Estetrol

Estetrol wird vorwiegend metabolisch, unter Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten, eliminiert. 0-2 h nach oraler Gabe von 15 mg (2.8 MBq) [¹⁴C]-Estetrol wurden im humanen Plasma 6.9% der Radioaktivität als intaktes Estetrol, 61.3% als Estetrol-16-glucoronid, 15.3% als Estetrol-3-glucuronid und 11.0% als Estetrol-glucoronid-sulfat identifiziert, während 5.5% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3-glucuronid und Estetrol-16-glucoronid haben eine zu vernachlässigende östrogene Aktivität. UGT2B7 ist hauptsächlich für die Bildung von Estetrol 16-glucoronid verantworlich. Es ist unbekannt, welche UGT-Isoform für die Bildung von Esterol-3-glucoronid verantwortlich ist.

Drospirenon

Drospirenon wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die durch Öffnen des Lactonrings erzeugte Säureform von Drospirenon und das durch Reduktion und anschliessende Sulfatierung gebildete 4,5-Dihydrodrospirenon-3-sulfat. Drospirenon unterliegt ausserdem einem von CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus.

Elimination

Estetrol

Unter Steady-State-Bedingungen beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Estetrol etwa 24 Stunden.

Nach einmaliger Gabe einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg [¹⁴C]-Estetrol wurden ungefähr 69 % der Gesamtradioaktivität im Urin und 21,9 % in den Faezes wiedergefunden. Im Urin (gesammelt 0-2 h nach oraler Gabe) wurde kein intaktes Estetrol identifiziert. 77.7% der Radioaktivität wurde als Estetrol-16-glucoronid, 16.3% als Estetrol-3-glucoronid, 2.1% als Estetrol-glucoronid-sulfat identifiziert, während 1.0% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. in den Faezes (gesammelt 48-72 h nach oraler Gabe) wurden 94.6% der Radioaktivität als intaktes Estetrol identifiziert. Glucuronid und Glucuronide-sulfat konjugierte Metaboliten wurden in humanen Faezes nicht gefunden.

Drospirenon

Die Drospirenon-Serumspiegel nehmen biphasisch ab mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 31 Stunden.

Die metabolische Clearance beträgt 1.2–1.4 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden zu 54–58% mit den Faezes und zu 42–46% mit dem Urin ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt ca. 40 Stunden.

Linearität/Nicht Linearität

Estetrol

Im Dosisbereich von 15 - 75 mg weisen die Estetrol-Plasmaspiegel nach einmaliger Gabe sowie unter Steady-State-Bedingungen keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität auf.

Drospirenon

Drospirenon-Plasmaspiegel zeigen nach einmaliger Einnahme sowie unter Steady-State-Bedingungen im Dosisbereich von 3-15 mg keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität.

Steady-State-Bedingungen

Estetrol

Der Steady-State ist nach 7 Tagen erreicht. Die C_max von Estetrol beträgt etwa 17,9 ng/ml und wird 0,5-2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittliche Serumkonzentration beträgt 2,46 ng/ml. Estetrol akkumuliert leicht, mit einer Akkumulationsratio von 1.8.

Drospirenon

Der Steady-State ist nach 10 Tagen erreicht. Die C_max von Drospirenon beträgt etwa 48,7 ng/ml und wird etwa 1-3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere Konzentration im Steady-State über einen Dosierungszeitraum von 24 Stunden beträgt ungefähr 22 ng/ml. Drospirenon akkumuliert nach mehrfacher Einnahme auf das 2-3 fache.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde nicht untersucht.

Bei Patientinnen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz war die AUC von Drospirenon verdoppelt, die terminale Halbwertszeit um den Faktor 1.8 verlängert und die Clearance um 50% reduziert.

Nierenfunktionsstörungen

Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde nicht untersucht.

Die Drospirenon-Serumspiegel im Steady-State bei Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CLcr) = 50-80 ml/min) waren vergleichbar mit jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion. Bei Frauen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30-50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel im Durchschnitt um 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Estetrol und Drospirenon nach Einnahme von Drovelis wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Estetrol oder Drospirenon nach einmaliger Einnahme von Drovelis zwischen Frauen japanischer und kaukasischer Ethnie festgestellt.

Präklinische Daten  

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Affen wurde nach wiederholter Gabe der Kombination einer höheren Dosis als bei Anwenderinnen von Drovelis (~27-fache für Estetrol und ~3.5-fache für Drospirenon) histologische Veränderungen an den Herzventrikeln beobachtet, jedoch ohne klinische Effekte.

Reproduktionstoxizität

Mit Estetrol durchgeführte tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten embryotoxische und fetotoxische Wirkungen bei klinisch relevanter Dosierung.

Genotoxizität / Karzinogenität

Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien wurden mit der Kombination nicht durchgeführt. Estetrol und Drospirenon werden nicht als genotoxisch betrachtet. Es ist jedoch hinreichend bekannt, dass Sexualsteroide aufgrund ihrer hormonellen Wirkung das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren begünstigen können.

In 2-Jahres- Karzinogenitätsstudien verursachte Estetrol bei Mäusen eine Zunahme von uterinen und zervikalen epithelialen Neoplasien, uterinen stromalen Neoplasien, Brustdrüsen- und Hypophysenneoplasien und bei Ratten eine Zunahme von Brustdrüsenneoplasien. Alle neoplastischen und nicht-neoplastischen proliferativen Läsionen beruhen auf den östrogenen Eigenschaften von Estetrol. Dosierungen, die nicht krebserregend waren, führten zu Plasmaexpositionen, die unterhalb  der therapeutischen Dosierung lagen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Kontrazeptive Steroide können die Resultate bestimmter Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen wie  dem Corticosteroid-bindenden Globulin und Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels sowie der Gerinnung und Fibrinolyse. Die Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normbereichs.

Drospirenon kann aufgrund seiner leichten antimineralcorticoiden Aktivität zu einer Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität und des Plasma-Aldosterons führen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68228 (Swissmedic)

Packungen

Drovelis 3 mg/14.2 mg Filmtabletten: Packungen zu:

1x28 Filmtabletten [B]

3x28 Filmtabletten [B]

6x28 Filmtabletten [B]

13x28 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genf.

Stand der Information

Oktober 2021