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▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

QINLOCK

Composition

Principes actifs

Riprétinib

Excipients

Crospovidone, succinate d’acétate d’hypromellose, lactose monohydraté (179 mg par comprimé), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et dioxyde de silicium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés oraux.

1 comprimé contient 50 mg de riprétinib.

Aspect de la forme pharmaceutique

Comprimé ovale, blanc à blanc cassé, portant l’inscription «DC1» gravé sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

QINLOCK est indiqué dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées chez les patients adultes ayant reçu au moins 3 traitements antérieurs par des inhibiteurs de kinase, y compris l’imatinib (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée de QINLOCK est de 150 mg une fois par jour par voie orale, indépendamment de la prise alimentaire, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Les patients doivent être avisés d’avaler les comprimés entiers.

Les patients doivent prendre QINLOCK chaque jour à la même heure.

Si les patients sautent une dose, ils doivent la prendre dès qu’ils s’en aperçoivent si moins de 8 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue de la prise.

Si un patient vomit après avoir pris une dose, il ne doit pas prendre de dose de remplacement et il doit continuer le traitement avec la prochaine dose prévue.

Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions

La réduction de la posologie recommandée suite à des effets indésirables est la suivante:

·QINLOCK 100 mg une fois par jour par voie orale.

Si le patient ne supporte pas la dose de 100 mg une fois par jour par voie orale, le traitement par QINLOCK doit être définitivement arrêté.

Le tableau 1 présente les ajustements posologiques recommandés pour QINLOCK en cas d’effets indésirables.

Tableau 1:  Ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables

Administration concomitante de médicaments

L’administration concomitante de médicaments, lorsqu’il s’agit d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir «Interactions») doit être évitée. Si un inducteur modéré du CYP3A doit être administré de manière concomitante, la fréquence d’administration de QINLOCK doit être augmentée pendant la durée de l’administration concomitante, de la posologie recommandée de 150 mg une fois par jour à 150 mg deux fois par jour. Si un patient a oublié une prise dans le cas d’une administration de QINLOCK deux fois par jour et si moins de 4 heures se sont écoulées depuis l’heure de prise prévue, il faut donner l’instruction au patient de rattraper la dose oubliée le plus rapidement possible puis de prendre la dose suivante à l’heure normalement prévue. Si un patient a oublié une prise dans le cas d’une administration de QINLOCK deux fois par jour et si plus de 4 heures se sont écoulées depuis l’heure de prise prévue, il faut donner l’instruction au patient de ne pas prendre la dose oubliée et de poursuivre le traitement selon le schéma posologique normal. La réponse clinique et la tolérance du patient doivent être surveillées. Si l’administration concomitante de l’inducteur modéré du CYP3A est arrêtée, il convient de revenir à la posologie de 150 mg une fois par jour de QINLOCK 14 jours après l’arrêt de l’inducteur modéré du CYP3A.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas de trouble léger de la fonction hépatique. QINLOCK n’a pas été étudié chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Propriétés/Effets»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas de trouble léger à modéré de la fonction rénale. QINLOCK n’a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale. Aucune recommandation n’a été établie concernant la posologie de QINLOCK chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (voir «Propriétés/Effets»).

Patients âgés

Parmi les 85 patients de l’étude INVICTUS qui ont reçu QINLOCK 150 mg une fois par jour par voie orale, 24% avaient entre 65 et 74 ans et 9% avaient 75 ans ou plus. Le nombre de patients de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques effectuées avec QINLOCK n’est pas suffisant pour déterminer si la réponse de cette population est différente de celle de patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de QINLOCK pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n’est disponible.

Contre-indications

Aucune.

Mises en garde et précautions

Érythrodysesthésie palmo-plantaire

Une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) est survenue chez des patients traités par QINLOCK (voir «Effets indésirables»).

En fonction du degré de gravité, suspendre la prise de QINLOCK puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Hypertension

Une hypertension a été observée sous traitement par QINLOCK (voir «Effets indésirables»). Un traitement par QINLOCK ne doit pas être instauré chez les patients dont l’hypertension n’est pas contrôlée. Ne commencer le traitement par QINLOCK qu’après avoir obtenu un contrôle adéquat de la pression artérielle. La pression artérielle doit être surveillée pendant le traitement par QINLOCK en fonction de l’indication clinique et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être instauré ou ajusté.

En fonction du degré de gravité, suspendre la prise de QINLOCK puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter définitivement le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Insuffisance cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée sous traitement par QINLOCK. La fraction d’éjection doit être évaluée par échocardiogramme ou examen MUGA avant et pendant le traitement par QINLOCK selon l’indication clinique. Le traitement par QINLOCK doit être arrêté définitivement en cas de dysfonction systolique ventriculaire gauche de grade 3 ou 4. La sécurité d’emploi de QINLOCK n’a pas été évaluée chez les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% à l’inclusion dans l’étude (voir «Effets indésirables»).

Nouvelles tumeurs cutanées primaires

Un carcinome épidermoïde cutané (cuSCC) et des mélanomes ont été rapportés chez des patients recevant QINLOCK. Des examens dermatologiques doivent être effectués à l’instauration du traitement par QINLOCK et régulièrement pendant le traitement. Les lésions cutanées suspectes doivent être excisées puis faire l’objet d’un examen dermatopathologique (voir «Effets indésirables»). Poursuivre QINLOCK à la même posologie.

Phototoxicité

Le riprétinib présente un potentiel phototoxique (voir «Données précliniques»). En raison du risque de phototoxicité associé au riprétinib, il est recommandé d’indiquer aux patients qu’ils doivent éviter une exposition directe au soleil, aux lampes à bronzer/bancs solaires et à toute autre source de rayonnement ultraviolet ou limiter l’exposition au strict minimum. De plus, il faut informer les patients qu’ils doivent prendre des mesures de protection telles que le port de vêtements à manches longues de protection contre le rayonnement solaire et d’un couvre-chef correspondant, et utiliser de la crème solaire à indice de protection élevé.

Risque de mauvaise cicatrisation

Des complications dues à une mauvaise cicatrisation peuvent survenir chez les patients recevant des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Par conséquent, QINLOCK peut perturber la cicatrisation des plaies.

Le traitement par QINLOCK doit être interrompu au moins une semaine avant toute chirurgie élective. Il ne doit pas être administré pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu’à ce que la plaie soit suffisamment cicatrisée. La sécurité d’une reprise du traitement par QINLOCK après la résolution des complications liées à la cicatrisation des plaies n’a pas été établie.

Toxicité embryonnaire/fœtale

Selon les connaissances découlant de l’expérimentation animale et de son mécanisme d’action, QINLOCK peut nuire au fœtus s’il est administré pendant la grossesse (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Autres composants

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament

Interactions

Effets d’autres médicaments sur QINLOCK

Tableau 2: Interactions médicamenteuses ayant un effet sur QINLOCK

Études cliniques

Inhibiteurs puissants du CYP3A: l’administration concomitante de QINLOCK avec l’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A et également un inhibiteur de la P-gp) a entraîné une augmentation de 36% de la C_max du riprétinib et une augmentation de 99% de l’ASC_0-∞ ainsi qu’une augmentation de 99% de l’ASC_0-∞ de son métabolite actif, le DP-5439, sans changement de la C_max. Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp doivent être utilisés avec prudence et la surveillance des patients s’impose.

Inducteurs puissants du CYP3A: l’administration concomitante de QINLOCK avec la rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a entraîné une réduction de la C_max du riprétinib de 18% et une réduction de 61% de l’ASC_0-∞  du riprétinib ainsi qu’une réduction de 57% de l’ASC_0-∞ du DP-5439, tandis que la C_max du DP-5439 a augmenté de 37%.

Inducteurs modérés du CYP3A: il a été prédit que l’administration concomitante de QINLOCK avec l’éfavirenz (un inducteur modéré du CYP3A) entraîne une réduction de la C_max du riprétinib de 24% et de l’ASC_0-∞  du riprétinib de 56%.

Médicaments réduisant l’acidité gastrique: aucune différence cliniquement significative de l’exposition plasmatique n’a été observée avec le riprétinib et le DP-5439 lorsque QINLOCK a été administré en même temps que le pantoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons).

Études in vitro

Enzymes CYP: le riprétinib et le DP-5439 sont des inhibiteurs du CYP2C8. Le riprétinib et le DP-5439 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A.

Systèmes transporteurs: le riprétinib est un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine-P) et de la BCRP (breast cancer resistance protein). Le DP-5439 est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Le DP-5439 est un inhibiteur de la BCRP et de la MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1).

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de QINLOCK chez la femme enceinte permettant de donner des indications quant à un risque lié à la préparation. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Selon les connaissances découlant de l’expérimentation animale et de son mécanisme d’action (voir «Propriétés/Effets»), QINLOCK peut nuire au fœtus s’il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»). QINLOCK ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes enceintes doivent être prévenues des risques potentiels pour le fœtus.

Il convient de conseiller aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par QINLOCK et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose de QINLOCK. Il faut également conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par QINLOCK et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose de QINLOCK.

Allaitement

Aucune donnée n’est disponible sur la présence du riprétinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou concernant leurs effets sur l’enfant allaité ou la production de lait. En raison de la possibilité de survenue d’effets indésirables chez les enfants allaités, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose.

Fertilité

D’après les résultats de l’expérimentation animale, QINLOCK peut affecter la fertilité des patients masculins ayant un potentiel reproducteur (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets de QINLOCK sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été effectuée. On ignore si QINLOCK a une influence sur l’aptitude à la conduite ou sur la capacité à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables a été évaluée à partir d’un ensemble de données regroupées provenant de deux études cliniques au cours desquelles 392 adultes ont été traités par QINLOCK pour des tumeurs avancées, dont 299 patients atteints de GIST. La durée médiane du traitement s’est élevée à 23,86 semaines (1,3 – 121,9) chez 85 patients dans la phase en double aveugle de l’étude INVICTUS.

Les effets indésirables graves survenus à une fréquence ≥1% chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: anémie (3,8%), dyspnée (2,3%), vomissements (2,0%), nausées (1,8%), fatigue (1,5%), augmentation du taux de bilirubine dans le sang (1,3%), constipation (1,0%) et faiblesse musculaire (1,0%).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥10%) chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: fatigue (51,0%), alopécie (50,8%), nausée (39,8%), myalgie (37,8%), constipation (37,2%), diarrhée (32,7%), perte de poids (26,5%), vomissements (25,8%), élévation des taux de lipase (23,7%), crampes musculaires (23,7%), arthralgie (21,2%), céphalées (20,7%), dyspnée (20,2%), sécheresse cutanée (17,6%), dorsalgie (15,6%), toux (15,6%), élévation des taux de bilirubine dans le sang (14,0%), œdème périphérique (13,8%), hypophosphatémie (12,2%), douleurs dans les membres (12,0%), prurit (11,0%) et kératose séborrhéique (11,0%).

Les effets indésirables de grade 3/4 survenus à une fréquence ≥2% chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: élévation des taux de lipase (14,8%), anémie (14,0%), douleurs abdominales (8,2%), hypertension (6,9%), fatigue (4,1%), hypophosphatémie (4,1%), vomissements (2,6%), dyspnée (2,0%), diarrhée (2,0%) et augmentation du taux de bilirubine dans le sang (2,0%).

Liste des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très fréquents: Kératose séborrhéique (11,0%).

Fréquents: Carcinome épidermoïde cutané, histiocytome fibreux, nævus pigmenté, papillome cutané.

Occasionnels: mélanome

Affections endocriniennes

Fréquents: Hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Hypophosphatémie (12,2%).

Affections psychiatriques

Fréquents: Dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées (20,7%).

Fréquents: Neuropathie sensitive périphérique

Affections cardiaques

Fréquents: Insuffisance cardiaque, tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: Hypertension (19,4%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Dyspnée (20,2%), toux (15,6%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (39,8%), constipation (37,2%), diarrhée (32,7%), vomissements (25,8%).

Fréquents: Stomatite, douleurs épigastriques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Alopécie (50,8%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (29,8%), sécheresse cutanée (17,6%), prurit (11,0%).

Fréquents: Hyperkératose, rash maculopapuleux, prurit généralisé, dermatite acnéiforme.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: Myalgie (37,8%), crampes musculaires (23,7%), arthralgie (21,2%), dorsalgies (15,6%), douleurs dans les membres (12,0%).

Fréquents: Faiblesse musculaire, douleur thoracique musculosquelettique.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents: Fatique (50,1%), œdème périphérique (13,8%).

Investigations

Très fréquents: Perte de poids (26,5%), élévation du taux de lipase (23,7%), élévation du taux de bilirubine dans le sang (14,0%).

Fréquents: Élévation des taux alanine aminotransférase.

Description d’effets indésirables spécifiques selon la définition ci-dessus

Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)

Dans une étude contrôlée contre placebo, l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été rapportée chez 19 des 85 patients (22,4%) du groupe QINLOCK et chez aucun patient du groupe placebo. L’EPP a conduit à un arrêt définitif du traitement chez 2,4% des patients, à une interruption du traitement chez 3,5% des patients et à une réduction de la dose chez 1,2% des patients. Tous les événements ont été de gravité légère ou modérée (58% de grade 1 et 42% de grade 2).

Dans la population groupée de sécurité, une EPP est survenue chez 29,8% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Le délai médian d’apparition du premier événement était de 8,1 semaines (fourchette: 0,3 semaine à 112,1 semaines) et sa durée médiane était de 24,3 semaines (intervalle: 0,9 à 191,7 semaines).

Hypertension

Dans une étude contrôlée contre placebo, l’incidence de l’hypertension chez les patients traités par QINLOCK était de 15,3%, contre 4,7% chez les patients recevant un placebo.

Dans la population groupée de sécurité, une hypertension est survenue chez 19,4% des 392 patients, dont 6,9% avec des effets indésirables de grade 3.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude contrôlée contre placebo, une insuffisance cardiaque est survenue chez 1,2% des 85 patients recevant QINLOCK, qui ont tous arrêté le traitement. Aucun patient n’a souffert d’insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.

Dans la population groupée de sécurité, une insuffisance cardiaque (notamment insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque aiguë, insuffisance ventriculaire gauche aiguë et dysfonction diastolique) est survenue chez 1,5% des 392 patients, dont 1,0% avec des effets indésirables de grade 3.

Dans la population groupée de sécurité, 299 des 392 patients ont eu un échocardiogramme au début de l’étude et au moins un après le début de l’étude. Une baisse de la fraction d’éjection de grade 3 est survenue chez 4,0% des 299 patients.

Tumeurs cutanées

Dans une étude contrôlée contre placebo, des carcinomes épidermoïdes cutanés (cuSCC; kérato-acanthome, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome épidermoïde; carcinome épidermoïde de la tête et du cou; tous les événements indépendamment de leur causalité) ont été rapportés chez 5,9% des 85 patients recevant QINLOCK. Aucun CuSCC n’a été rapporté chez les patients traités par placebo.

Dans la population groupée de sécurité, un CuSCC est survenu chez 8,7% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Des mélanomes (tous les événements indépendamment de leur causalité) sont survenus chez 0,3% des 392 patients.

Myalgie et arthralgie

Dans la phase en double aveugle de l’étude INVICTUS, des myalgies ont été observées chez 36,5% des patients traités par QINLOCK contre 11,6% des patients traités par placebo (grade 3/4 chez 1,2% des patients contre 0% des patients). Des arthralgies (toutes de grade 1-2) ont été observées chez 17,6% des patients traités par QINLOCK contre 4,7% des patients traités par placebo.

Dans la population groupée de sécurité, des myalgies ont été observées chez 37,8% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Une arthralgie a été observée chez 21,2% des 392 patients.

Alopécie

Dans une étude contrôlée contre placebo, l’alopécie a été rapportée chez 44 des 85 patients (51,8%) du groupe QINLOCK et chez 2 patients (4,7%) du groupe placebo. L’alopécie a conduit à une interruption du traitement chez 1,2% des patients et à une réduction de la dose chez 1,2% des patients. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’une alopécie.

Dans la population groupée de sécurité, 199 des 392 patients (50,8%) recevant le riprétinib ont présenté une alopécie. Le délai médian d’apparition du premier événement était de 8,3 semaines (fourchette: 0,1 semaine à 89,1 semaines) et la durée médiane de l’événement était de 25,0 semaines (intervalle: 1,1 à 181,1 semaines).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’existe aucun antidote spécifique pour le surdosage de QINLOCK. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par QINLOCK doit être immédiatement arrêté, des mesures générales de soutien doivent être prises par un médecin et le patient doit être mis en observation jusqu’à sa stabilisation clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX19

Mécanisme d’action

Le riprétinib est un inhibiteur de kinase. Sa dénomination chimique est 1-(4-Brom-5-[1-éthyl-7-(méthylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophényl)-3-phénylurée. Sa formule moléculaire est C₂₄H₂₁BrFN₅O₂ et son poids moléculaire est de 510,36 g/mol. La structure chimique du riprétinib est présentée ci-dessous:

Le riprétinib est un solide cristallin blanc à blanc cassé. Le riprétinib est un composé lipophile, faiblement basique, pratiquement insoluble en milieu aqueux.

Le riprétinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe la tyrosine kinase du récepteur proto-oncogène KIT (KIT) et la Platelet-Derived-Growth-Factor-Receptor-A-Kinase (PDGFRA kinase), y compris le type sauvage et les mutations de type primaires et secondaires. In vitro, le riprétinib inhibe également d’autres kinases, telles que PDGFRB, TIE2, VEGFR2 et BRAF.

Pharmacodynamique

Relations exposition-réponse

Les relations exposition-réponse et l’évolution dans le temps de la pharmacodynamique du riprétinib n’ont pas encore été entièrement caractérisées.

Électrophysiologie cardiaque

Après le traitement par QINLOCK à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour par voie orale, aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc (c’est-à-dire > 20 ms) n’a été observé.

Efficacité clinique

L’efficacité de QINLOCK a été évaluée dans INVICTUS, une étude internationale multicentrique, randomisée (2:1), en double aveugle et contrôlée contre placebo (NCT03353753). Les patients inclus dans l’étude étaient atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) inopérables, localement avancées ou métastatiques. Les patients inclus présentaient une progression ou une intolérance à l’imatinib, au sunitinib et au régorafénib. La randomisation a été stratifiée selon les lignes de traitement antérieures (3 versus ≥4) et selon le statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 versus 1 ou 2). Les patients ont reçu 150 mg de QINLOCK ou un placebo une fois par jour par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée tous les 28 jours pendant les 4 premiers mois, puis tous les 56 jours par la suite. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation en aveugle, indépendante et centralisée (BICR) de la maladie au moyen des critères RECIST 1.1 modifiés dans lesquels les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses n’étaient pas des lésions cibles et les nodules tumoraux à croissance progressive au sein d’une masse tumorale préexistante devaient répondre à des critères spécifiques pour être considérés comme une preuve définitive de la progression de la maladie. Les autres critères d’efficacité comprenaient le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR et la survie globale (OS). Les patients ayant été randomisés dans le groupe placebo pouvaient être traités par QINLOCK en cas de progression de la maladie.

Au total, 129 patients ont été randomisés, 85 dans le groupe QINLOCK et 44 dans le groupe placebo.

Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) de l’étude INVICTUS étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (fourchette: 29 à 83 ans), avec 39% de ³65 ans; 57% d’hommes; 75% de Caucasiens; 92% avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. 63% des patients avaient reçu 3 traitements antérieurs et 37% en avaient reçu 4 ou plus. 66% des patients randomisés dans le groupe placebo sont passés à QINLOCK après la progression de leur maladie.

Les patients du groupe QINLOCK ont eu une PFS médiane de 6,3 mois (IC à 95%: 4,6 ; 6,9) contre 1,0 mois (IC à 95%: 0,9 ; 1,7) dans le groupe placebo, réduisant ainsi significativement le risque de progression de la maladie ou de décès de 85% (rapport de risque de 0,15, p<0,0001).

Un ORR a été observé chez 8 patients dans le groupe riprétinib (9,4%) contre 0% dans le groupe placebo (p=0,0504). QINLOCK a montré une OS médiane de 15,1 mois (IC à 95%: 12,3 ; 15,1) contre 6,6 mois (IC à 95%: 4,1 ; 11,6) dans le groupe placebo avec un rapport de risque de 0,36 (IC à 95%: 0,21 ; 0,62).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du riprétinib et de son métabolite également actif (le DP-5439) a été étudiée après l’administration de doses uniques chez des volontaires sains et de doses multiples chez des patients atteints de tumeurs avancées; les résultats sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques du riprétinib et du DP-5439

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour la pharmacocinétique du riprétinib en fonction de l’âge (19 à 87 ans), du sexe, de la couleur de peau (blanche, noire et asiatique), du poids corporel (39 à 138 kg), du type de tumeur (GIST ou autre tumeur solide), d’une gastrectomie antérieure, d’un trouble léger à modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CLcr] 30 à <90 ml/min, estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) et d’un trouble léger de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤LSN et ASAT >LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT). Les effets d’un trouble sévère de la fonction rénale (CLcr 15 à 29 ml/min) ou d’un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique (bilirubine totale >1,5 × LSN, tout taux d’ASAT) sur la pharmacocinétique du riprétinib n’ont pas été étudiés.

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée

Dans des études de 13 semaines avec administration répétée chez le rat, des résultats dose-dépendants avec une augmentation de la surface des ostéoblastes et une diminution des trabécules fémorales ont été observés à des doses ≥30 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg). D’autres résultats avec des dents manquantes ou décolorées accompagnées d’une dégénérescence dose-dépendante des incisives ont été constatés à des doses ≥30 mg/kg/jour.

Mutagénicité

Le riprétinib n’était ni mutagène dans un test bactérien de mutation inverse in vitro (test d’Ames) ni clastogène dans un test du micronoyau in vitro sur des cultures de lymphocytes humains ou un test du micronoyau in vivo avec de la moelle osseuse de rat.

Carcinogénicité

Aucune étude concernant le potentiel carcinogène du riprétinib n’a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur le développement embryonnaire/fœtal examinant l’administration de doses quotidiennes de riprétinib à des rats pendant l’organogenèse, le riprétinib à une dose de 20 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg) a entraîné des malformations associées en premier lieu aux systèmes cardiovasculaire et squelettique, notamment des arcs aortiques interrompus ou rétro-œsophagiens et des artères sous-clavières rétro-œsophagiennes, des fusions de l’os exoccipital et de la première vertèbre cervicale, des côtes ramifiées et fusionnées, des anomalies des vertèbres cervicales, thoraciques, caudales et sacrées, des phalanges absentes dans les pattes avant et des métacarpes manquants. Une incidence accrue d’anomalies anatomiques a également été observée à la dose de 20 mg/kg/jour. Ces anomalies comprenaient un mauvais positionnement des origines des artères carotide et sous-clavière, un mauvais positionnement de l’artère sous-clavière, l’absence ou l’allongement de l’artère innominée, des déformations et des irrégularités tubéreuses des côtes, des centres vertébraux bipartites incomplètement ossifiés ou non ossifiés, des arcs vertébraux petits ou déformés et des réductions de l’ossification des phalanges des membres antérieurs et postérieurs, des os métatarsiens des membres postérieurs et des vertèbres caudales.

Dans une étude préliminaire sur le développement embryofœtal examinant l’administration de riprétinib à des lapines pendant l’organogenèse, le riprétinib à des doses de 150 mg/kg (environ 3,5 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg) a entraîné une perte complète de la gestation. À une dose de 40 mg/kg (environ 2,1 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg), les toxicités comprenaient une augmentation des pertes post-implantation et une diminution du poids corporel des fœtus.

L’administration orale de riprétinib à des rates et à des lapines gravides pendant l’organogenèse a entraîné des malformations associées en premier lieu aux systèmes cardiovasculaire et squelettique, des anomalies anatomiques, une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation des pertes après implantation, à des expositions correspondant approximativement à la moitié de la dose recommandée de 150 mg une fois par jour sur la base de l’aire sous la courbe (ASC).

Fertilité

Aucune étude spécifique sur la fertilité n’a été menée avec le riprétinib chez les animaux mâles. Dans les études de toxicité à doses répétées, les résultats concernant les organes reproducteurs mâles montraient une dégénérescence des testicules et des débris cellulaires de l’épididyme chez les animaux mâles ayant reçu ≥30 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg).

Autres données (phototoxicité)

En raison de l’absorption dans la zone visible resp. UV (supérieure à 290 nm), le riprétinib présente un potentiel d’effets irritants en cas d’exposition à la lumière/de phototoxicité. Les études in vitro menées sur des fibroblastes 3T3 de souris concernant la phototoxicité indiquent que le riprétinib possède un potentiel phototoxique à des concentrations cliniquement significatives après une exposition à des rayons UVA et UVB.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le récipient dans l’emballage d’origine avec le produit desséchant pour le protéger de l’humidité et de la lumière. Bien fermer le couvercle après chaque ouverture. Ne pas retirer le produit desséchant.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68199 (Swissmedic)

Présentation

Conditionnement de 90 comprimés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Deciphera Pharmaceuticals (Suisse) AG, Zoug

Mise à jour de l’information

Novembre 2022