AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

TRODELVY^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Principi attivi

Sacituzumab govitecan.

Ottenuto da cellule di mieloma murino geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Acido 2-(N-morfolino)etansolfonico (MES), polisorbato 80 (E433) e trealosio diidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Ogni flaconcino monodose contiene 180 mg di sacituzumab govitecan come polvere liofilizzata per ricostituzione di colore da bianco-giallo a giallastro.

La ricostituzione con 20 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% fornisce una concentrazione di 10 mg/ml e un valore pH di 6,5.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario triplo negativo

TRODELVY in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC) o localmente avanzato non resecabile, sottoposti ad almeno due terapie precedenti, di cui almeno una in stadio metastatico (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma mammario HR+/HER2-

TRODELVY in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR), negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) metastatico o localmente avanzato non resecabile, sottoposti a terapia endocrina e ad almeno due chemioterapie sistemiche in stadio metastatico e che abbiano mostrato una progressione della malattia in risposta all'ultima terapia [cfr. «Posologia/impiego» ed «Efficacia clinica»].

Posologia/Impiego

Selezione dei pazienti per cancro della mammella HER2 negativo metastatico

Per il trattamento del cancro della mammella HER2 negativo localmente avanzato o metastatico non resecabile, i pazienti devono essere selezionati sulla base dello stato tumorale IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH, valutato mediante test validato.

La dose raccomandata di TRODELVY è di 10 mg/kg, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana nei giorni 1 e 8 dei cicli di trattamento di 21 giorni. Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Una dose di TRODELVY non deve superare i 10 mg/kg.

TRODELVY deve essere somministrato solo per infusione endovenosa. Le infusioni non devono essere somministrate come iniezioni endovenose a pressione o in bolo.

Prima infusione: l'infusione deve essere somministrata nell'arco di 3 ore.

Infusioni successive: se le infusioni precedenti sono state tollerate, le infusioni successive vengono somministrate nell'arco di 1-2 ore.

I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione durante l'infusione e per almeno 30 minuti dopo ogni infusione, per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni correlate all'infusione [cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»].

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si raccomanda di documentare per ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Premedicazione

Prima di ogni somministrazione di TRODELVY è raccomandata una premedicazione al fine di prevenire reazioni correlate all'infusione e nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV).

·Come premedicazione prima dell'infusione, si utilizzano antipiretici e antagonisti dei recettori H1- e H2-. Nei pazienti che hanno già manifestato reazioni correlate all'infusione possono essere utilizzati corticosteroidi.

·La premedicazione deve essere effettuata con un regime di combinazione costituito da due o tre principi attivi (ad es. desametasone più un antagonista del recettore 5-HT3 o un antagonista del recettore NK1, nonché altri principi attivi se indicati).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Reazioni correlate all'infusione

Nei pazienti in cui compare una reazione correlata all'infusione si deve ridurre la velocità di infusione della metà o sospendere l'infusione di TRODELVY. In caso di reazioni correlate all'infusione potenzialmente letali, TRODELVY deve essere interrotto definitivamente [cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»].

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Per la gestione degli effetti indesiderati, il trattamento con TRODELVY deve essere sospeso o interrotto come descritto nella tabella 1. Dopo una riduzione della dose a causa di effetti indesiderati, la dose di TRODELVY non deve essere più aumentata.

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandati a causa di effetti indesiderati

Pazienti anziani

Nei pazienti di ≥65 anni non è necessario un adeguamento della dose [cfr. «Effetti indesiderati»].

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina da > 1,0 a ≤1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) non è necessario un adeguamento della dose iniziale di TRODELVY.

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (n = 257), l'esposizione a TRODELVY è risultata simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina e AST ≤ ULN; n = 526).

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo, la sicurezza di TRODELVY non è stata dimostrata. TRODELVY non è stato studiato in pazienti con una delle seguenti malattie: bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN, AST o ALT > 3 volte l'ULN senza metastasi epatiche, o nei pazienti con AST o ALT > 5 volte l'ULN e metastasi epatiche. L'uso di TRODELVY in questi pazienti è sconsigliato.

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato non è necessario un adeguamento della dose iniziale di TRODELVY [cfr. «Effetti indesiderati»]. TRODELVY non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità renale severo oppure con insufficienza renale terminale [cfr. «Farmacocinetica»]. L'uso di TRODELVY nei pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl < 15 ml/min) è sconsigliato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di TRODELVY in bambini e adolescenti non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

·TRODELVY deve essere somministrato come infusione endovenosa. La sacca per infusione deve essere protetta dalla luce. La sacca per infusione deve essere coperta durante la somministrazione al paziente e fino alla fine della somministrazione. Non è necessario coprire le linee di infusione né utilizzare linee che proteggano dalla luce durante l'infusione.

·È possibile utilizzare una pompa per infusione.

·TRODELVY non deve essere miscelato con altri medicamenti né somministrato in concomitanza con altri medicamenti attraverso la stessa linea infusionale.

·Al termine dell'infusione, la linea infusionale deve essere lavata con 20 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.

·Per indicazioni dettagliate sulla manipolazione di TRODELVY, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

TRODELVY è controindicato in pazienti che hanno già manifestato una grave reazione di ipersensibilità a TRODELVY, in pazienti con malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione intestinale, con livelli di bilirubina > 3 volte l'ULN o in pazienti dializzati [cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»].

Avvertenze e misure precauzionali

Neutropenia

TRODELVY può provocare neutropenie gravi o potenzialmente fatali. Negli studi clinici con TRODELVY sono state osservate infezioni letali associate a neutropenia. Neutropenie, inclusa la neutropenia febbrile, si sono manifestate nel 63,5% dei pazienti trattati con TRODELVY e nello 0,8% dei pazienti hanno comportato l'interruzione definitiva di TRODELVY. Neutropenie di grado 3-4 si sono manifestate nel 48,7% dei pazienti. Neutropenie febbrili si sono manifestate nel 6,4% dei pazienti.

In caso di conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500/mm³ il giorno 1 di qualsiasi ciclo, o di conta dei neutrofili inferiore a 1000/mm³ il giorno 8 di qualsiasi ciclo, l'utilizzo di TRODELVY deve essere sospeso. La somministrazione di TRODELVY deve essere sospesa anche in caso di febbre neutropenica. Le neutropenie possono richiedere un adeguamento della dose. A seconda dell'indicazione clinica, si deve somministrare G-CSF [cfr. «Posologia/impiego»].

Diarrea

TRODELVY può causare diarrea grave. In alcuni casi, la diarrea ha portato a disidratazione e a conseguente danno renale acuto. In presenza di diarrea di grado 3-4 al momento previsto per la somministrazione, il trattamento con TRODELVY deve essere sospeso fino a quando la diarrea non regredisce a ≤ grado 1 [cfr. «Posologia/impiego»]. All'esordio della diarrea, devono essere escluse le infezioni come possibile causa. In caso di riscontro negativo, si deve iniziare immediatamente la somministrazione di loperamide, inizialmente 4 mg, poi 2 mg a ogni episodio di diarrea, fino a una dose massima giornaliera di 16 mg. La loperamide deve essere sospesa 12 ore dopo la scomparsa della diarrea. Ulteriori misure di supporto (ad es. reintegrazione di liquidi ed elettroliti) possono essere intraprese a seconda dell'indicazione clinica.

I pazienti che manifestano una reazione colinergica eccessiva al trattamento con TRODELVY (ad es. crampi addominali, diarrea, scialorrea, ecc.) possono ricevere una corrispondente premedicazione (ad es. atropina) prima dei trattamenti successivi.

Ipersensibilità e reazioni correlate all'infusione

TRODELVY può causare reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali. Negli studi clinici condotti con TRODELVY sono state osservate reazioni anafilattiche [cfr. «Controindicazioni»].

Si sono verificate reazioni di ipersensibilità entro 24 ore dalla somministrazione della dose nel 34,7% dei pazienti trattati con TRODELVY. Reazioni di ipersensibilità di grado 3–4 si sono manifestate nell'1,6% dei pazienti trattati con TRODELVY.

Prima dell'infusione di TRODELVY si raccomanda una premedicazione. Durante e per almeno 30 minuti dopo la fine di ogni infusione di TRODELVY, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare la possibile comparsa di reazioni correlate all'infusione [cfr. «Posologia/impiego»]. I medicamenti per il trattamento di tali reazioni e adeguate apparecchiature di emergenza devono essere immediatamente disponibili.

Nausea e vomito

TRODELVY è emetogeno. La premedicazione per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) deve essere effettuata con un regime di combinazione costituito da due o tre principi attivi (ad es. desametasone più un antagonista del recettore 5-HT3 o un antagonista del recettore NK1, nonché altri principi attivi se indicati).

In presenza di nausea di grado 3 o vomito di grado 3-4 al momento previsto per la somministrazione, la somministrazione di TRODELVY deve essere sospesa fino al miglioramento della reazione indesiderata a ≤ grado 1 e per la ripresa del trattamento devono essere attuate ulteriori misure di supporto [cfr. «Posologia/impiego»].

Antiemetici aggiuntivi e ulteriori misure di supporto possono essere utilizzati, a seconda dell'indicazione clinica.

A tutti i pazienti devono essere forniti medicamenti adeguati per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito, comprese chiare istruzioni per l'uso, da portare a casa.

Utilizzo nei pazienti con ridotta attività di UGT1A1

Le persone omozigoti per l'allele UGT1A1 (uridina-difosfato glucuronosiltransferasi 1A1)*28 sono a maggior rischio di neutropenia, neutropenia febbrile e anemia, ed eventualmente anche a maggior rischio di ulteriori effetti indesiderati dopo l'inizio della terapia con TRODELVY.

L'incidenza di neutropenia o anemia è stata analizzata in 948 pazienti trattati con TRODELVY e con genotipo UGT1A1 noto. Nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (n = 112), l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 è stata del 58,0%. Nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 (n = 420), l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 è stata del 48,6%. Nei pazienti omozigoti per l'allele wild-type (n = 416), l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 è stata del 43,3%. Nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, l'incidenza di anemia di grado 3-4 è stata del 21,4%. Nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28, l'incidenza di anemia di grado 3-4 è stata del 9,8%. Nei pazienti omozigoti per l'allele wild-type, l'incidenza di anemia di grado 3-4 è stata del 9,4%.

Il tempo mediano alla prima insorgenza di neutropenia, inclusa la neutropenia febbrile, è stato di 9 giorni nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, di 15 giorni nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 e di 20 giorni per i pazienti omozigoti per l'allele wild-type. Il tempo mediano alla prima insorgenza di anemia è stato di 21 giorni nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, di 25 giorni nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 e di 28 giorni per i pazienti omozigoti per l'allele wild-type.

I pazienti per i quali è nota una ridotta attività di UGT1A1 devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di effetti indesiderati. Nei pazienti con segni di effetti collaterali acuti, precoci o insolitamente gravi che possono indicare una ridotta attività dell'enzima UGT1A1, TRODELVY deve essere sospeso o definitivamente interrotto sulla base di una valutazione clinica dell'inizio, della durata e della gravità degli effetti indesiderati osservati [cfr. «Posologia/impiego»].

Tossicità embriofetale

A causa del suo meccanismo d'azione, TRODELVY può causare effetti teratogeni e/o letalità embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza. TRODELVY contiene il componente genotossico SN-38 e attacca in modo mirato le cellule in rapida divisione [cfr. «Proprietà/effetti», «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»].

Interazioni

Influsso di altre sostanze su TRODELVY

Inibitori di UGT1A1

La somministrazione concomitante di TRODELVY e inibitori di UGT1A1 può determinare una maggiore probabilità di comparsa di effetti indesiderati, a causa di un possibile aumento dell'esposizione sistemica a SN-38 [cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»]. La somministrazione concomitante di inibitori di UGT1A1 e TRODELVY dovrebbe essere evitata.

Induttori di UGT1A1

Nei pazienti che ricevono in concomitanza induttori dell'enzima UGT1A1, l'esposizione a SN-38 può essere significativamente ridotta [cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»]. La somministrazione concomitante di induttori di UGT1A1 e TRODELVY dovrebbe essere evitata.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile o loro partner

Prima di iniziare la terapia con TRODELVY nelle donne in età fertile deve essere esclusa la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvisate della necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con TRODELVY e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

A causa del potenziale genotossico, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere avvisati della necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con TRODELVY e per 3 mesi dopo l'ultima dose.

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, TRODELVY può causare effetti teratogeni e/o letalità embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati raccolti in donne in gravidanza per la valutazione del rischio associato a questo medicamento. TRODELVY contiene il componente genotossico SN-38. Irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 sono tossici per le cellule in rapida divisione e si sono dimostrati teratogeni negli studi sugli animali [cfr. «Proprietà/effetti» e «Dati preclinici»]. Le donne in gravidanza e le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili dati sul passaggio di sacituzumab govitecan nel latte materno negli esseri umani. Irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 sono escreti nel latte materno, come dimostrato in studi sugli animali. Gli effetti sul neonato allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte non sono noti.

A causa del potenziale di effetti indesiderati gravi nel neonato allattato al seno, le donne devono essere avvisate di non allattare durante il trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose di TRODELVY.

Fertilità

Donne/uomini

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di TRODELVY sulla fertilità. Secondo i dati derivati da studi sugli animali, TRODELVY può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne in età fertile [cfr. «Dati preclinici»].

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Poiché TRODELVY può causare nausea e capogiro, la conduzione di veicoli o l'impiego di macchine richiede cautela [cfr. «Effetti indesiderati»].

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La frequenza degli effetti indesiderati è stata calcolata sulla base dei dati di sicurezza aggregati di quattro studi clinici condotti su un totale di 1063 pazienti con diversi tipi di tumore trattati con TRODELVY 10 mg/kg, compresi 366 pazienti con TNBC metastatico e 322 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico. L'esposizione mediana a TRODELVY in questo dataset è stata di 4,1 mesi (intervallo: 0,03-62,55 mesi).

Gli effetti indesiderati più comuni riportati nei pazienti trattati con TRODELVY sono stati nausea (64,3%), diarrea (64,1%), stanchezza (61,8%), neutropenia (61,4%), alopecia (45,4%), anemia (40,5%), stipsi (36,8%), vomito (35,2%), appetito ridotto (30,4%), dispnea (22,3%) e dolore addominale (22,0%).

I più comuni effetti indesiderati di grado 3 o superiore sono stati neutropenia (45,8%), anemia (11,6%), leucopenia (11,2%), diarrea (10,5%), stanchezza (8,4%), neutropenia febbrile (6,3%), linfopenia (3,8%), ipofosfatemia (3,7%), nausea (3,4%), dispnea (3,0%), polmonite (2,8%), dolore addominale (2,6%), ipokaliemia (2,8%), vomito (2,3%), infezione delle vie urinarie (2,3%), iponatriemia (2,2%) e aspartato aminotransferasi aumentata (2,2%).

Gli effetti indesiderati gravi riportati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con TRODELVY sono stati neutropenia febbrile (5,0%), diarrea (4,1%), neutropenia (2,4%) e polmonite (2,4%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA in ordine di frequenza decrescente. La frequenza è definita in base alla seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1/1000, < 1/100); «raro» (≥1/10 000, < 1/1000); «molto raro» (< 1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie urinarie (13,9%).

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite, sinusite, nasofaringite, bronchite, sepsi, influenza, herpes orale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (61,4%), anemia (40,5%), leucopenia (18,3%), linfopenia (10,6%).

Comune: trombocitopenia, neutropenia febbrile, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: ipersensibilità (34,7%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (30,4%), ipokaliemia (15,2%), ipomagnesiemia (13,7%), ipofosfatemia (10,5%), disidratazione (10,2%).

Comune: iperglicemia, iponatriemia, ipocalcemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (15,5%), capogiro (11,9%).

Comune: disgeusia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (22,3%), tosse (18,9%).

Comune: epistassi, rinorrea, congestione nasale, tosse produttiva, sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (64,3%), diarrea (64,1%), stipsi (36,8%), vomito (35,2%), dolore addominale (22,0%).

Comune: stomatite, dolore addominale alto, dispepsia, addome disteso, malattia da reflusso gastroesofageo, colite.

Non comune: colite neutropenica, enterite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (45,4%), eruzione cutanea (12,8%), prurito (12,2%).

Comune: cute secca, eruzione maculo-papulare, iperpigmentazione della cute, dermatite acneiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (16,2%), artralgia (15,4%).

Comune: crampi muscolari, dolore toracico muscolo-scheletrico.

Patologie renali e urinarie

Comune: ematuria, disuria, proteinuria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (61,8%), edema periferico (12,0%), peso diminuito (11,7%).

Comune: brividi, dolore.

Patologie epatobiliari

Comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica aumentata.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune: reazione correlata a infusione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Neutropenia

La neutropenia febbrile si è manifestata nel 6,4% dei pazienti trattati con TRODELVY. La neutropenia febbrile è stata motivo di una riduzione della dose nel 2,9% dei pazienti. In 3 pazienti su 1063, la neutropenia febbrile ha comportato l'interruzione definitiva del trattamento.

La neutropenia si è manifestata nel 61,4% dei pazienti trattati con TRODELVY, inclusa la neutropenia di grado 3-4, che si è manifestata nel 45,8% dei pazienti. La neutropenia è stato motivo di una riduzione della dose nel 12,1% dei pazienti. Sei pazienti su 1063 hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia.

Il tempo mediano alla comparsa di neutropenia (inclusa la neutropenia febbrile) dopo l'inizio del primo ciclo di trattamento è stato di 16 giorni. La neutropenia è stata reversibile in un tempo mediano di 8 giorni.

La colite neutropenica è stata osservata nell'1,0% dei pazienti trattati con TRODELVY.

Utilizzo nei pazienti con ridotta attività di UGT1A1

L'incidenza di neutropenia di grado 3-4 è stata del 58,0% nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, del 48,6% nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 e del 43,3% nei pazienti omozigoti per l'allele wild-type. L'incidenza di neutropenia febbrile di grado 3-4 è stata del 14,3% nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, del 5,2% nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 e del 5,5% nei pazienti omozigoti per l'allele wild-type. L'incidenza di anemia di grado 3-4 è stata del 21,4% nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, del 9,8% nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 e del 9,4% nei pazienti omozigoti per l'allele wild-type.

Il tempo mediano alla prima insorgenza di neutropenia, inclusa la neutropenia febbrile, è stato di 9 giorni nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, di 15 giorni nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 e di 20 giorni nei pazienti omozigoti per l'allele wild-type. Il tempo mediano alla prima insorgenza di anemia è stato di 21 giorni nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, di 25 giorni nei pazienti eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 e di 28 giorni nei pazienti omozigoti per l'allele wild-type.

Pazienti anziani

Dei 366 pazienti con mTNBC trattati con TRODELVY, il 18,6% era di età pari o superiore a 65 anni e il 3% era di età pari o superiore a 75 anni. Effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 22,1% dei pazienti di ≥65 anni rispetto al 29,2% dei pazienti di < 65 anni. Il tasso di interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati è stato del 2,9% nei pazienti di ≥65 anni rispetto al 4,7% nei pazienti più giovani. Effetti indesiderati con esito fatale sono risultati più numerosi nei pazienti di età ≥65 anni (1,5%) rispetto ai pazienti più giovani (0,3%). Nel complesso, non sono state osservate differenze nell'efficacia tra i pazienti di ≥65 anni e i pazienti più giovani.

Dei 322 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- trattati con TRODELVY, il 26% era di età pari o superiore a 65 anni e il 6% era di età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età ≥65 anni, l'incidenza di effetti indesiderati gravi è stata maggiore (42,9%) rispetto ai pazienti di < 65 anni (23,9%) e si è registrato un tasso più elevato di interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati nei pazienti di ≥65 anni (14,3%) rispetto ai pazienti più giovani (3,4%). Anche gli effetti indesiderati con esito fatale sono stati maggiori nei pazienti di età ≥65 anni (6,0%) rispetto ai pazienti più giovani (0,4%). Nel complesso, non sono state osservate differenze nell'efficacia tra i pazienti di ≥65 anni e i pazienti più giovani.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Dei 1063 pazienti trattati con TRODELVY, il 48,6% presentava una funzionalità renale normale (ClCr ≥90 ml/min), il 35,8% un lieve disturbo della funzionalità renale (ClCr da ≥60 a < 90 ml/min) e il 14,7% un disturbo moderato della funzionalità renale (ClCr da ≥30 a < 60 ml/min). La sicurezza è risultata simile nei pazienti con disturbo moderato o lieve della funzionalità renale e nei pazienti con funzionalità renale normale, con eccezione degli effetti indesiderati gravi, che si sono manifestati nel 44,2% dei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato, rispetto al 32,3% nei pazienti con funzionalità renale normale o disturbo lieve della funzionalità renale. Anche gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in studio sono stati più frequenti nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (12,8%) rispetto ai pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale (5,0%) e con funzionalità renale normale (6,8%).

Diarrea

Diarrea si è manifestata nel 64,1% dei pazienti. Eventi di diarrea di grado 3-4 si sono verificati nel 10,5% dei pazienti. Sei dei 1063 pazienti (< 1%) hanno interrotto il trattamento a causa di diarrea.

Il tempo mediano alla comparsa di diarrea dopo l'inizio del primo ciclo di trattamento è stato di 13 giorni. La durata mediana della diarrea è stata di 8 giorni.

Ipersensibilità

Si sono verificate reazioni di ipersensibilità entro 24 ore dalla somministrazione nel 34,7% dei pazienti trattati con TRODELVY. Ipersensibilità di grado 3 e superiore si è manifestata nell'1,6% dei pazienti trattati con TRODELVY. L'incidenza di reazioni di ipersensibilità che hanno portato all'interruzione definitiva di TRODELVY è stata dello 0,2%.

Nausea e vomito

Nausea si è manifestata nel 64,3% dei pazienti. Nausea di grado 3 e superiore si è verificata nel 3,4% dei pazienti.

Vomito si è manifestato nel 35,2% dei pazienti. Vomito di grado 3 e superiore si è verificato nel 2,3% di questi pazienti.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. L'evidenza di formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del saggio. Inoltre, l'incidenza di positività agli anticorpi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) osservata in un saggio può essere influenzata da vari fattori, ad esempio dalla metodologia del saggio, dalla manipolazione dei campioni, dal tempo di raccolta dei campioni, dai medicamenti concomitanti e dalla malattia di base. Per questi motivi, confrontare l'incidenza degli anticorpi negli studi descritti di seguito con l'incidenza degli anticorpi in altri studi o rispetto ad altri medicamenti può essere ingannevole.

In tutti gli studi clinici con pazienti trattati con TRODELVY, 9 pazienti su 785 (1,1%) hanno sviluppato anticorpi contro sacituzumab govitecan; sei di questi pazienti (0,8% di tutti i pazienti trattati con TRODELVY) presentavano anticorpi neutralizzanti contro sacituzumab govitecan. A causa della bassa incidenza di anticorpi anti-farmaco, l'effetto di questi anticorpi su farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e/o efficacia di sacituzumab govitecan non è noto.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di TRODELVY. In uno studio clinico sono state somministrate dosi previste fino a 18 mg/kg (circa 1,8 volte la dose massima raccomandata di 10 mg/kg) di TRODELVY. In questi pazienti si è osservata una maggiore incidenza di neutropenie gravi.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di effetti indesiderati, in particolare neutropenia grave, e deve essere istituito un trattamento adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FX17

Meccanismo d'azione

Sacituzumab govitecan è un coniugato di un anticorpo contro Trop-2 e del principio attivo citotossico SN-38. Sacituzumab è un anticorpo umanizzato che riconosce Trop-2. Il principio attivo a piccole molecole, SN-38, è un inibitore della topoisomerasi I legato in modo covalente all'anticorpo tramite un linker. I dati farmacologici suggeriscono che sacituzumab govitecan si aggancia alle cellule tumorali che esprimono Trop-2 e viene internalizzato nelle stesse. Infine, SN-38 viene rilasciato nelle cellule tumorali mediante idrolisi del linker. SN-38 interagisce con la topoisomerasi I e impedisce la religazione delle rotture a singolo filamento indotte dalla topoisomerasi I. I danni al DNA che ne derivano portano ad apoptosi e morte cellulare. Sacituzumab govitecan ha ridotto la crescita tumorale in modelli murini di xenotrapianto del carcinoma mammario triplo negativo.

Farmacodinamica

Nell'intervallo di esposizione di sacituzumab govitecan esaminato in pazienti con TNBC metastatico o con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico, valori più elevati di esposizione a sacituzumab govitecan o agli anticorpi totali sono stati associati a una maggiore probabilità di ottenere una risposta globale e una risposta completa, nonché una sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) e una sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) più lunghe, oltre che a una maggiore probabilità di insorgenza di eventi indesiderati (ad es. neutropenia e diarrea).

Elettrofisiologia cardiaca

L'influenza die TRODELVY sull'intervallo QTc è stata studiata in un sotto-studio di farmacocinetica QTc dedicato (n = 17, partecipanti valutabili) dello studio ASCENT di fase III. Alla dose raccomandata, il massimo cambiamento medio dal basale era di 9,7 msec (il limite superiore dell'intervallo di confidenza a 2 lati del 90% era di 16,8 msec). È stata osservata una correlazione esposizione-effetto positiva tra gli aumenti del QTc e le concentrazioni di SN-38.

Efficacia clinica

TNBC localmente avanzato o metastatico non resecabile

IMMU-132-05 (ASCENT)

ASCENT (IMMU-132-05) era uno studio di fase III internazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato, condotto in 529 pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) o localmente avanzato non resecabile, che presentavano una recidiva della malattia dopo almeno due chemioterapie precedenti (nessun limite massimo rispetto al numero di linee di terapia ricevute). Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente terapia con taxani nel contesto adiuvante o neoadiuvante o in stadio avanzato, a meno che non avessero una controindicazione ai taxani o un'intolleranza ai taxani durante o alla fine del primo ciclo di trattamento. Per i pazienti con una documentata mutazione della linea germinale BRCA1/BRCA2, gli inibitori della poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) erano consentiti come una delle due chemioterapie precedenti.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere TRODELVY (n = 267) o una monochemioterapia a scelta del medico (Treatment of Physician's Choice, TPC; n = 262). Il TPC è stato scelto dal rispettivo sperimentatore prima della randomizzazione tra una delle seguenti monoterapie: eribulina (n = 139), capecitabina (n = 33), gemcitabina (n = 38) o vinorelbina (tranne in presenza di neuropatia ≥ grado 2, n = 52). I pazienti con metastasi cerebrali stabili erano eleggibili per lo studio. Un esame di imaging a risonanza magnetica (MRI) per l'accertamento delle metastasi cerebrali era richiesto solo nei pazienti con metastasi cerebrali note o sospette. Era stato previsto in anticipo che i pazienti con metastasi cerebrali potessero costituire al massimo il 15% della popolazione dello studio; 468 pazienti inclusi non avevano metastasi cerebrali, mentre per 61 partecipanti erano presenti metastasi cerebrali. I pazienti con sindrome di Gilbert (Meulengracht) nota o i pazienti che presentavano esclusivamente metastasi ossee sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

I pazienti hanno ricevuto TRODELVY 10 mg/kg come infusione endovenosa nei giorni 1 e 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni o la monochemioterapia dosata in base alla superficie corporea e somministrata secondo l'informazione professionale approvata. Prima della somministrazione di TRODELVY, tutti i pazienti hanno ricevuto un regime di combinazione costituito da due o tre principi attivi (ad es. desametasone più un antagonista del recettore 5-HT3 o un antagonista del recettore NK1, nonché altri principi attivi se indicati), per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia. A tutti i pazienti sono stati consegnati ulteriori medicamenti per la prevenzione e il trattamento domiciliari di nausea, vomito e diarrea. Al fine di prevenire le reazioni a infusione di TRODELVY, è stata fortemente raccomandata una premedicazione comprendente antipiretici, H1- e H2-antagonisti o corticosteroidi (50 mg di idrocortisone o equivalente per via orale o endovenosa).

Il trattamento dei pazienti è proseguito fino alla progressione o alla comparsa di tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale (vale a dire «Brain Metastasis Negative», BMNeg). La PFS è stata rilevata da un gruppo centrale indipendente e operante in cieco di specialisti in radiologia sulla base dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano la PFS nella popolazione complessiva, comprendente tutti i pazienti con e senza metastasi cerebrali, nonché la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione BMNeg e nella popolazione complessiva, il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), la durata della risposta (Duration of Response, DOR) e il tempo alla risposta (Time to Response, TTR).

Nell'analisi primaria sono stati inclusi 235 pazienti BMNeg nel gruppo TRODELVY e 233 pazienti BMNeg nel gruppo di controllo. Le caratteristiche demografiche al basale dei pazienti BMNeg erano le seguenti: età mediana 54 anni (intervallo: 27-82 anni); 99,6% donne; 78,8% caucasici; 12% neri/afroamericani; 81% < 65 anni; il numero mediano di terapie sistemiche precedenti era di 4,0; il 70,5% aveva ricevuto da 2 a 3 terapie sistemiche precedenti; il 29,5% aveva ricevuto > 3 chemioterapie precedenti; il 42,5% aveva metastasi epatiche; il 7,3% era positivo alla mutazione BRCA1/BRCA2. All'ingresso nello studio, tutti i pazienti avevano un performance status ECOG di 0 (44%) o 1 (56%).

Nel complesso, il 27,1% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con inibitori di PD-1/PD-L1. Il tredici per cento dei pazienti del gruppo TRODELVY nella popolazione complessiva ha ricevuto una sola terapia sistemica precedente nel contesto metastatico.

I risultati di efficacia nella popolazione negativa per metastasi cerebrali sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2: Risultati di efficacia (popolazione negativa per metastasi cerebrali)

^*La PFS è definita come il tempo intercorso dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione confermata radiologicamente o alla data del decesso indipendentemente dalla causa, a seconda dell'evento che si verifica per primo.

^** Controllata per la molteplicità (test statistici)

*** Per PFS e OS, i valori p si basano sul test log-rank stratificato, mentre gli HR derivano dalla regressione di Cox stratificata, adattata con i fattori di stratificazione: numero di chemioterapie precedenti (2-3 vs > 3), presenza di metastasi cerebrali note all'ingresso nello studio (sì vs. no) e regione (Nord America vs. resto del mondo). Per l'ORR i valori p si basano sul test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) per l'odds ratio generale; inoltre, viene riportato l'odds ratio stratificato.

n.v. = non valutabile

L'analisi della popolazione complessiva ha incluso 267 pazienti nel gruppo TRODELVY (235 pazienti BMNeg e 32 pazienti con metastasi cerebrali) e 262 nel gruppo TPC (233 pazienti BMNeg e 29 pazienti con metastasi cerebrali). Le caratteristiche demografiche e al basale dei pazienti BMNeg e della popolazione complessiva sono paragonabili.

I risultati di efficacia nella popolazione complessiva erano coerenti con quelli osservati nella popolazione BMNeg e sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3: Risultati di efficacia (popolazione complessiva) dello studio ASCENT

^*La PFS è definita come il tempo intercorso dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione confermata radiologicamente o alla data del decesso indipendentemente dalla causa, a seconda dell'evento che si verifica per primo.

^** Controllata per la molteplicità (test statistici)

^*** Per PFS e OS, i valori p si basano sul test log-rank stratificato, mentre gli HR derivano dalla regressione di Cox stratificata, adattata con i fattori di stratificazione: numero di chemioterapie precedenti (2-3 vs > 3), presenza di metastasi cerebrali note all'ingresso nello studio (sì vs no) e regione (Nord America vs resto del mondo). Per l'ORR i valori p si basano sul test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) per l'odds ratio generale; inoltre, viene riportato l'odds ratio stratificato.

n.v. = non valutabile

Un'analisi esplorativa della PFS in pazienti con metastasi cerebrali stabili precedentemente trattate ha mostrato un HR stratificato di 0,65 (IC al 95%: 0,35; 1,22). La PFS mediana nel braccio trattato con TRODELVY era pari a 2,8 mesi (IC al 95%: 1,5; 3,9), mentre la PFS mediana con la monochemioterapia era pari a 1,6 mesi (IC al 95%: 1,3; 2,9). Un'analisi esplorativa della OS nella stessa popolazione ha mostrato un HR stratificato di 0,87 (IC al 95%: 0,47; 1,63). La OS mediana nel braccio trattato con TRODELVY era pari a 6,8 mesi (IC al 95%: 4,7; 14,1), mentre la OS mediana con la monochemioterapia era pari a 7,5 mesi (IC al 95%: 4,7; 11,1).

IMMU-132-01

L'efficacia di TRODELVY è stata valutata in uno studio multicentrico a braccio singolo su 108 pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC), che avevano ricevuto almeno due terapie precedenti per il trattamento del cancro della mammella nello stadio metastatico. I pazienti con «bulky disease», definita come massa tumorale > 7 cm, sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio. I pazienti con metastasi cerebrali trattate che non avevano ricevuto steroidi ad alto dosaggio (> 20 mg di prednisone o equivalente) per almeno quattro settimane erano eleggibili per la partecipazione. I pazienti con sindrome di Gilbert nota sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

I pazienti hanno ricevuto TRODELVY 10 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1 e 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Il trattamento con TRODELVY è continuato fino alla progressione o all'intolleranza alla terapia. Fino alla progressione, che ha richiesto l'interruzione del trattamento, è stato eseguito il controllo di follow-up del tumore mediante imaging ogni 8 settimane, con TAC/RM di conferma eseguite 4-6 settimane dopo un'iniziale remissione parziale o completa. I più importanti criteri di efficacia erano il tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) valutato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 e la durata della risposta.

L'età mediana era di 55 anni (intervallo: 31-80 anni); l'82% dei pazienti aveva meno di 65 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (99%) e caucasica (76%). All'ingresso nello studio, tutti i pazienti presentavano un performance status ECOG di 0 (29%) o 1 (71%).

Il numero mediano di terapie sistemiche precedenti ricevute nello stadio metastatico era 3 (intervallo: 2 - 10).

Nel complesso, il 98% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con taxani e l'86% una precedente terapia con antracicline nello stadio (neo)adiuvante o metastatico.

I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia per i pazienti con mTNBC nello studio IMMU-132-01

ⁱ Valutazione dello sperimentatore

IC: intervallo di confidenza

+: significa che la remissione è ancora in corso

Carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato o metastatico non resecabile

IMMU-132-09 (TROPiCS-02)

L'efficacia di TRODELVY è stata esaminata in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato TROPiCS-02 (IMMU-132-09), condotto su 538 pazienti di sesso femminile e 5 pazienti di sesso maschile con carcinoma mammario HR positivo, HER2 negativo (IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) localmente avanzato o metastatico non resecabile che presentavano progressione della malattia dopo almeno due chemioterapie precedenti in stadio metastatico (una delle quali poteva essere in contesto neoadiuvante o adiuvante, se la progressione o la recidiva si erano manifestate entro 12 mesi dal completamento della chemioterapia). Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno una precedente terapia con taxani, almeno una terapia endocrina e almeno un inibitore di CDK 4/6 (in combinazione con una terapia endocrina) nel contesto adiuvante o neoadiuvante o in stadio avanzato. I pazienti con metastasi cerebrali stabili erano eleggibili per lo studio. Un esame di imaging a risonanza magnetica (MRI) per l'accertamento delle metastasi cerebrali era richiesto solo nei pazienti con metastasi cerebrali note o sospette. I pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare grave (insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi e aritmie cardiache gravi), metastasi del SNC attive note e/o meningite carcinomatosa, metastasi esclusivamente ossee, malattia infiammatoria intestinale cronica attiva e anamnesi nota di ostruzione intestinale, oltre che i pazienti con infezione attiva da epatite B o C sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

I pazienti di sesso femminile e pazienti di sesso maschile sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto TRODELVY 10 mg/kg come infusione endovenosa nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni (n = 272) oppure una monochemioterapia a scelta del medico [Treatment of Physician's Choice, TPC (n = 271)]. Il TPC è stato stabilito dal rispettivo sperimentatore prima della randomizzazione tra le seguenti monoterapie: eribulina (n = 130), vinorelbina (n = 63), gemcitabina (n = 56) o capecitabina (n = 22). La randomizzazione è stata stratificata sulla base dei precedenti schemi chemioterapici per malattia metastatica (2 vs. 3-4), metastasi viscerali (sì vs. no) e terapia endocrina in stadio metastatico per almeno 6 mesi (sì vs. no).

I pazienti di sesso femminile e pazienti di sesso maschile sono stati trattati fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile. La somministrazione di TRODELVY è stata consentita oltre i criteri RECIST di progressione della malattia se la paziente o il paziente era clinicamente stabile e se traeva beneficio clinico dal trattamento secondo la valutazione dello sperimentatore. L'endpoint primario di efficacia era la PFS, definita mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent centralised review, BICR) secondo RECIST v1.1. Altri endpoint di efficacia erano OS, ORR secondo BICR e DOR secondo BICR.

L'età mediana della popolazione in studio era di 56 anni (intervallo: 27-86 anni) e il 26% dei pazienti di sesso femminile e pazienti di sesso maschile era di età pari o superiore a 65 anni. La quasi totalità dei pazienti era di sesso femminile (99%). La maggior parte dei pazienti era bianca (67%), il 4% nera, il 3% asiatica e il 26% di origine etnica non nota. I pazienti di sesso femminile e pazienti di sesso maschile hanno ricevuto una mediana di 7 (intervallo: 3-17) trattamenti sistemici precedenti in qualsiasi stadio e 3 (intervallo: 0-8) chemioterapie sistemiche precedenti in stadio metastatico. Circa il 42% dei pazienti di sesso femminile e pazienti di sesso maschile aveva ricevuto 2 chemioterapie precedenti per la malattia metastatica, rispetto al 58% dei pazienti di sesso femminile e pazienti di sesso maschile che aveva ricevuto da 3 a 4 chemioterapie precedenti. La maggior parte dei pazienti di sesso femminile e pazienti di sesso maschile aveva ricevuto una terapia endocrina in stadio metastatico per un periodo ≥6 mesi (86%). I pazienti presentavano un performance status ECOG di 0 (44%) o 1 (56%). Il 95% dei pazienti aveva metastasi viscerali. Il 5% dei pazienti aveva metastasi cerebrali stabili pretrattate.

TRODELVY ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo BICR e della OS rispetto alla monochemioterapia TPC. Il miglioramento della PFS secondo BICR e della OS è stato generalmente coerente tra i sottogruppi precedentemente specificati. In un'analisi dei sottogruppi, in un piccolo gruppo di pazienti senza metastasi viscerali (n = 26) la PFS mediana era di 9,1 mesi rispetto a 5,6 mesi (HR: 0,777; IC al 95%: 0,252; 2,395) e la OS mediana era di 12,8 mesi rispetto a 22,4 mesi (HR: 2,625; IC al 95%: 0,945; 7,293) nei pazienti trattati rispettivamente con TRODELVY e con TPC. I risultati di efficacia sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia per pazienti con HR+/HER2- nello studio IMMU-132-09

¹ La PFS è definita come il tempo intercorso dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione della malattia confermata radiologicamente o alla data del decesso indipendentemente dalla causa, a seconda dell'evento che si verifica per primo (cut-off dei dati 3 gennaio 2022).

² Test log-rank stratificato aggiustato per i fattori di stratificazione: precedenti chemioterapie per malattia metastatica (2 vs. 3-4), metastasi viscerali (sì vs. no) e terapia endocrina in stadio metastatico per almeno 6 mesi (sì vs. no).

³ Basata sulla seconda analisi ad interim di OS (cut-off dei dati 1° luglio 2022)

BICR = Blinded Independent Central Review (revisione centrale indipendente in cieco), IC = intervallo di confidenza

Farmacocinetica

La farmacocinetica di sacituzumab govitecan e SN-38 nel siero è stata valutata in pazienti con cancro della mammella metastatico, trattati con sacituzumab govitecan in monoterapia a una dose di 10 mg/kg. I parametri farmacocinetici di sacituzumab govitecan e di SN-38 libero sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: Riassunto dei valori medi dei parametri PK (% CV) di sacituzumab govitecan e SN-38 libero

* Parametro stimato sulla base delle analisi PK di popolazione

C_max: concentrazione sierica massima tra 0 - 168 ore dopo la prima dose

AUC_0-168: area sotto la curva concentrazione sierica-tempo fino a 168 ore dopo la prima dose

Assorbimento

Poiché sacituzumab govitecan viene somministrato per via endovenosa, questa sezione viene omessa.

Distribuzione

Sulla base di una valutazione farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione di sacituzumab govitecan allo stato stazionario era pari a 3,58 l.

Metabolismo

Non sono stati effettuati studi sul metabolismo con sacituzumab govitecan. SN-38 (il componente a piccole molecole di sacituzumab govitecan) viene metabolizzato da UGT1A1. Il metabolita glucuronide di SN-38 (SN-38G) era rilevabile nel siero dei pazienti.

Eliminazione

L'emivita mediana di eliminazione (t_½) di sacituzumab govitecan e di SN-38 libero nei pazienti con mTNBC è stata rispettivamente di 23,4 e 17,6 ore. Sulla base di una valutazione farmacocinetica di popolazione, la clearance di sacituzumab govitecan era pari a 0,128 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti trattati con TRODELVY (n = 789) non è stato rilevato alcun effetto di età (27-88 anni) o etnia (bianca, nera o asiatica) sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN, o bilirubina da > 1,0 a ≤1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST; n = 257), l'esposizione a sacituzumab govitecan è risultata simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina e AST ≤ ULN; n = 526).

Non è nota l'esposizione a sacituzumab govitecan e a SN-38 libero nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (bilirubina totale da > 1,5 a 3,0 volte l'ULN) o severo (bilirubina totale > 3,0 volte l'ULN). A causa della ridotta attività di UGT1A1 a livello epatico, l'esposizione a SN-38 potrebbe essere più elevata in tali pazienti.

Disturbi della funzionalità renale

In un'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti trattati con TRODELVY non è stato rilevato alcun effetto di un disturbo lieve o moderato della funzionalità renale (ClCr da ≥30 a < 90 ml/min) sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan.

È noto che l'eliminazione renale contribuisce solo in misura minima all'escrezione di SN-38, il componente a piccole molecole di sacituzumab govitecan. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan in pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (ClCr da ≥15 a < 30 ml/min) o con insufficienza renale terminale (ClCr < 15 ml/min).

Polimorfismi genetici

SN-38 viene metabolizzato da UGT1A1 [cfr. «Proprietà/effetti»]. Le varianti genetiche del gene UGT1A1, come l'allele UGT1A1*28, portano a una riduzione dell'attività dell'enzima UGT1A1. Le persone omozigoti o eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 sono a maggior rischio di neutropenia, neutropenia febbrile e anemia in caso di trattamento con TRODELVY rispetto alle persone con allele wild-type (*1/*1) [cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»]. Circa il 20% della popolazione nera/afroamericana, il 10% della popolazione caucasica e il 2% della popolazione dell'Asia orientale sono omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (*28/*28). Circa il 40% della popolazione nera/afroamericana, il 50% della popolazione caucasica e il 25% della popolazione dell'Asia orientale sono eterozigoti per l'allele UGT1A1*28 (*1/*28). In alcune popolazioni, oltre a UGT1A1*28, possono essere presenti altri alleli con funzione ridotta.

Dati preclinici

Genotossicità

SN-38 è risultato clastogenico in un test del micronucleo in cellule di mammifero in vitro su cellule ovariche di criceto cinese, ma non mutageno in un test batterico di reversione della mutazione in vitro (test di Ames).

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con sacituzumab govitecan.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo con sacituzumab govitecan. Negli studi di tossicità condotti con irinotecan, embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità sono state osservate nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi di fertilità con sacituzumab govitecan. In uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta nelle scimmie cynomolgus, la somministrazione endovenosa di sacituzumab govitecan il giorno 1 e il giorno 4 a dosi ≥60 mg/kg (≥6 volte superiore alla dose raccomandata di 10 mg/kg di peso corporeo nell'uomo) ha provocato atrofia endometriale, sanguinamenti uterini, aumento dell'atresia del follicolo ovarico e atrofia delle cellule epiteliali vaginali.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicamento può essere miscelato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato per infusione ricostituito e diluito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso dopo ricostituzione e diluizione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8°C, con il contenitore protetto dalla luce [cfr. «Indicazioni per la manipolazione»]. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e la diluizione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione per la somministrazione

Ricostituzione

·TRODELVY è un medicamento citotossico (citostatico).

·Seguire le direttive speciali in materia per la manipolazione e lo smaltimento.

·Calcolare la dose necessaria (mg) di TRODELVY in base al peso corporeo del paziente all'inizio di ogni ciclo di trattamento (o con maggiore frequenza se il peso corporeo del paziente ha subito una variazione superiore al 10% rispetto alla somministrazione precedente) [cfr. «Posologia/impiego»].

·Lasciare che il numero di flaconcini richiesto raggiunga la temperatura ambiente.

·Con una siringa sterile, iniettare lentamente 20 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% in ogni flaconcino di TRODELVY da 180 mg. Ogni flaconcino contiene un eccesso di polvere tale da garantire il prelievo di 180 mg di principio attivo dopo la ricostituzione e la diluizione. L'aggiunta di 20 ml di soluzione di cloruro di sodio per flaconcino risulta in una concentrazione di 10 mg/ml.

·Ruotare delicatamente i flaconcini per dissolvere la polvere. Possono essere necessari fino a 15 minuti. Non agitare. La soluzione deve essere priva di particelle in sospensione visibili, limpida e di colore giallo. La soluzione ricostituita non deve essere usata se è torbida o presenta alterazioni del colore.

·Utilizzare la soluzione ricostituita immediatamente per preparare una soluzione per infusione diluita di TRODELVY.

Diluizione

·Per l'infusione al paziente, la soluzione ricostituita di TRODELVY deve essere diluita in una soluzione per infusione di cloruro di sodio 0,9%. Le sacche per infusione compatibili devono essere fatte di cloruro di polivinile, poliolefina (polipropilene e/o polietilene) o etilene vinil acetato.

·Calcolare il volume di soluzione ricostituita di TRODELVY necessario per ottenere la dose richiesta in base al peso corporeo del paziente.

·Determinare il volume finale della soluzione per infusione necessario per somministrare la dose appropriata con una concentrazione di TRODELVY compresa tra 1,1 mg/ml e 3,4 mg/ml.

·Prelevare e gettare via il volume di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% dalla sacca per infusione (sacca per infusione di cloruro di polivinile, poliolefina (polipropilene e/o polietilene) o etilene vinil acetato), necessario al fine di ottenere la concentrazione di TRODELVY indicata dopo l'aggiunta del volume precedentemente determinato di soluzione ricostituita di TRODELVY.

·Con una siringa, prelevare la quantità calcolata di soluzione ricostituita di TRODELVY dal flaconcino o dai flaconcini. Gettare via l'eventuale residuo inutilizzato nel flaconcino o nei flaconcini.

·Per evitare la formazione di schiuma, iniettare lentamente il volume richiesto di soluzione ricostituita di TRODELVY in una sacca per infusione di cloruro di polivinile, poliolefina (polipropilene e/o polietilene) o etilene vinil acetato. Non agitare il contenuto.

·Se necessario, integrare il volume della sacca di infusione con soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% come richiesto al fine di ottenere una concentrazione compresa tra 1,1 mg/ml e 3,4 mg/ml. Deve essere utilizzata esclusivamente soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, poiché la stabilità della preparazione ricostituita con altre soluzioni per infusione non è stata stabilita.

·Se la sacca per infusione contenente la soluzione di TRODELVY non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata in frigorifero a una temperatura di 2°C-8°C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Una volta estratta dal frigorifero, la soluzione diluita deve essere somministrata entro 8 ore (incluso il tempo di infusione) a temperatura ambiente fino a 25°C. La sacca per infusione deve essere protetta dalla luce.

Non congelare o agitare.

Numero dell'omologazione

68179 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcini da 180 mg: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Stato dell'informazione

Ottobre 2023