▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
TRODELVY®
Gilead Sciences Switzerland Sàrl
Composition
Principes actifs
Sacituzumab govitecan.
Produit à partir de cellules de myélome murin génétiquement modifiées.
Excipients
Acide 2-(N-morpholino) éthanesulfonique (MES), polysorbate 80 (E433) et tréhalose dihydraté.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Chaque flacon unidose contient 180 mg de sacituzumab govitecan sous forme de poudre lyophilisée, de couleur blanche-jaune à jaunâtre, pour reconstitution.
La reconstitution avec 20 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% donne une concentration de 10 mg/ml et un pH de 6,5.
Indications/Possibilités d’emploi
Cancer du sein triple négatif
TRODELVY est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont au moins un au stade métastasé (voir «Efficacité clinique»).
Cancer du sein RH+/HER2-
TRODELVY est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein positif au récepteur hormonal (RH+), négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) non résécable, localement avancé ou métastatique, qui ont reçu un traitement endocrinien et au moins deux chimiothérapies systémiques au stade métastasé, et qui ont montré une progression de la maladie lors du dernier traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
Posologie/Mode d’emploi
Sélection des patients pour un cancer du sein HER2 négatif métastatique
Les patients doivent être sélectionnés pour un traitement du cancer du sein HER2 négatif non résécable, localement avancé ou métastatique sur la base d'un statut tumoral IHC 0, IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-, évalué par un test validé.
La dose recommandée de TRODELVY est de 10 mg/kg administrée en perfusion intraveineuse une fois par semaine les jours 1 et 8 des cycles de traitement de 21 jours. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à l'évolution de la pathologie (progression) ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Une dose de 10 mg/kg de TRODELVY ne doit pas être dépassée.
TRODELVY doit être administré uniquement en perfusion intraveineuse. Les perfusions ne doivent pas être administrées sous pression ou par injection de bolus.
Perfusion initiale: la perfusion doit être administrée en 3 heures.
Perfusions suivantes: si les perfusions précédentes ont été bien tolérées, les perfusions suivantes sont administrées en 1 à 2 heures.
Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après chaque perfusion afin de détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Prémédication
Une prémédication est recommandée avant toute administration de TRODELVY afin de prévenir les réactions liées à la perfusion et les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC).
·Les antipyrétiques et les bloqueurs H1 et H2 sont utilisés comme prémédication avant la perfusion. Des corticostéroïdes peuvent être utilisés chez les patients ayant déjà présenté des réactions liées à la perfusion.
·La prémédication doit être effectuée par une thérapie combinée de deux ou trois principes actifs (p.ex. dexaméthasone plus un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou un antagoniste des récepteurs NK1, plus d'autres agents selon l'indication).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Réactions liées à la perfusion
Si le patient présente une réaction liée à la perfusion, réduire de moitié le débit de perfusion ou interrompre la perfusion de TRODELVY. En cas de réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital, arrêter définitivement TRODELVY (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Pour la gestion des effets indésirables, le traitement par TRODELVY doit être interrompu ou arrêté comme décrit dans le tableau 1. Une fois que la réduction de la dose a été effectuée en raison d'effets indésirables, ne pas augmenter la dose de TRODELVY.
Tableau 1: Ajustement de la posologie recommandé en cas d'effets indésirables
Effet indésirable | Survenue | Ajustement de la posologie |
Neutropénie sévère (voir «Mises en garde et précautions») |
Neutropénie de grade 4 pendant ≥7 jours ou moins, si cliniquement indiqué OU Neutropénie fébrile de grade 3-4 OU Au moment prévu du traitement, une neutropénie de grade 3-4, qui retarde le traitement de 2 ou 3 semaines pour une régression à ≤ grade 1 | Première survenue | Administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), dès que cliniquement indiqué |
Deuxième survenue | Réduction de la dose de 25%; administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué |
Troisième survenue | Réduction de la dose de 50%; administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué |
Quatrième survenue | Arrêt du traitement administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué |
Au moment prévu du traitement, une neutropénie de grade 3-4, qui retarde le traitement de plus de 3 semaines pour une régression à ≤ grade 1 | Première survenue | Arrêt du traitement: administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué |
Toxicité sévère non liée à la neutropénie |
Toxicité non hématologique de grade 4 de durée quelconque OU Toute nausée, vomissement ou diarrhée de grade 3-4 liés au traitement et ne pouvant être contrôlés par des antiémétiques ou des antidiarrhéiques (voir «Mises en garde et précautions») OU Autre toxicité non hématologique de grade 3-4, qui dure > 48 heures malgré un traitement médical optimal OU Au moment prévu du traitement, une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3-4 non liée à la neutropénie, qui retarde le traitement de 2 ou 3 semaines pour une régression à ≤ grade 1 | Première survenue | Réduction de la dose de 25% |
Deuxième survenue | Réduction de la dose de 50% |
Troisième survenue | Arrêt du traitement |
Une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3-4 non liée à la neutropénie, qui ne régresse pas à ≤ grade 1 dans 3 semaines | Première survenue | Arrêt du traitement |
Patients âgés
Chez les patients âgés de ≥65 ans, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Effets indésirables»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (bilirubine ≤ ULN et ASAT > ULN, ou bilirubine > 1,0 à ≤1,5 x ULN et tout niveau d'ASAT), aucun ajustement de la dose initiale de TRODELVY n'est nécessaire.
Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (n = 257), l'exposition à TRODELVY était similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ ULN; n = 526).
La sécurité de TRODELVY n'a pas été démontrée chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré ou sévère. TRODELVY n'a pas été étudié chez les patients présentant l'une des pathologies suivantes: bilirubine sérique > 1,5 x ULN, une ASAT ou une ALAT > 3 x ULN sans métastases hépatiques, ni chez les patients présentant une ASAT ou une ALAT > 5 x ULN et des métastases hépatiques. L'utilisation de TRODELVY chez ces patients n'est pas recommandée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale, aucun ajustement de la dose initiale de TRODELVY n'est nécessaire (voir «Effets indésirables»). TRODELVY n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de TRODELVY chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min) n'est pas recommandée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de TRODELVY n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.
Mode d'administration
·TRODELVY doit être administré en perfusion intraveineuse. La poche de perfusion doit être protégée de la lumière. La poche de perfusion doit être recouverte pendant l'administration au patient jusqu'à ce que la perfusion soit terminée. Il n'est pas nécessaire de recouvrir la tubulure de perfusion ni d'utiliser une tubulure opaque pendant la perfusion.
·Une pompe à perfusion peut être utilisée.
·TRODELVY ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou administré en même temps que d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
·Après la fin de la perfusion, rincer la ligne de perfusion avec 20 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
·Pour des instructions détaillées sur la manipulation de TRODELVY, voir la rubrique «Remarques particulières».
Contre-indications
TRODELVY est contre-indiqué chez les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité sévère à TRODELVY, chez les patients atteints de maladie intestinale inflammatoire chronique et/ou d'occlusion intestinale, avec taux de bilirubine > 3 ULN, ou chez les patients nécessitant une dialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautions
Neutropénie
TRODELVY peut provoquer une neutropénie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital. Au cours d'études cliniques menées avec TRODELVY, des infections létales ont été observées dans un contexte de neutropénie. Chez 63,5% des patients traités par TRODELVY, sont survenues des neutropénies, y compris des neutropénies fébriles, qui ont entraîné l'arrêt définitif de TRODELVY chez 0,8% des patients. Des neutropénies de grade 3-4 sont apparues chez 48,7% des patients. Des neutropénies fébriles sont apparues chez 6,4% des patients.
Interrompre l'utilisation de TRODELVY si le nombre absolu des neutrophiles est inférieure à 1500/mm3 au jour 1 de tout cycle ou si le nombre absolu des neutrophiles est inférieure à 1000/mm3 au jour 8 de tout cycle. L'administration de TRODELVY doit également être interrompue en présence d'une fièvre neutropénique. Les neutropénies peuvent nécessiter des ajustements de la posologie. En fonction de l'indication clinique, il faut administrer du G-CSF (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Diarrhée
TRODELVY peut provoquer des diarrhées sévères. Dans certains cas, les diarrhées ont entraîné une déshydratation suivi d'une insuffisance rénale aiguë. En présence d'une diarrhée de grade 3-4 au moment de l'administration prévue, suspendre le traitement par TRODELVY jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore au grade ≤1 (voir «Posologie/Mode d'emploi »). Au début de la diarrhée, les infections doivent être exclues comme cause possible. Si le résultat est négatif, commencer immédiatement l'administration de lopéramide, initialement 4 mg, ensuite 2 mg pour chaque épisode de diarrhée, jusqu'à une dose quotidienne maximale de 16 mg. Le lopéramide doit être arrêté 12 heures après la disparition des diarrhées. D'autres mesures de soutien (p.ex. substitution de liquides et d'électrolytes) peuvent également être mises en œuvre en fonction de l'indication clinique.
Les patients qui présentent une réaction cholinergique excessive au traitement par TRODELVY (p.ex. crampes abdominales, diarrhée, salivation, etc.) peuvent recevoir une prémédication appropriée (p.ex. atropine) avant les traitements qui suivent.
Hypersensibilité et réactions liées à la perfusion
TRODELVY peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves et mettant en jeu le pronostic vital. Des réactions anaphylactiques ont été observées dans les essais cliniques avec TRODELVY (voir «Contre-indications»).
Des réactions d'hypersensibilité sont survenues dans les 24 heures suivant l'administration de la dose chez 34,7% des patients traités par TRODELVY. Des réactions d'hypersensibilité de grade 3-4 sont survenues chez 1,6% des patients traités par TRODELVY.
Une prémédication est recommandée avant la perfusion de TRODELVY. Pendant chaque perfusion de TRODELVY et pendant au moins 30 minutes après la fin de chaque perfusion, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter l'apparition éventuelle de réactions liées à la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des médicaments pour traiter ces réactions et un équipement d'urgence approprié doivent être immédiatement disponibles.
Nausées et vomissements
TRODELVY est émétogène. La prémédication pour la prévention des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) doit être effectuée par une thérapie combinée de deux ou trois principes actifs (p.ex. dexaméthasone plus un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou un antagoniste des récepteurs NK1, plus d'autres principes actives selon l'indication).
En présence d'une nausée de grade 3 ou de vomissements de grade 3-4 au moment de l'administration prévue, suspendre l'administration de TRODELVY jusqu'à ce que l'effet secondaire s'améliore au grade ≤1, et reprendre le traitement tout en mettant en place des mesures de soutien (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des antiémétiques supplémentaires et d'autres mesures de soutien peuvent également être utilisés en fonction de l'indication clinique.
Tous les patients doivent recevoir des médicaments appropriés pour prévenir et traiter les nausées et les vomissements, y compris des instructions claires pour une utilisation à domicile.
Utilisation chez les patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1
Les personnes homozygotes pour l'allèle uridinediphosphateglucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1)*28, présentent un risque accru de neutropénie, de neutropénie fébrile et d'anémie, ainsi qu'un risque accru d'autres effets indésirables après l'initiation du traitement par TRODELVY.
L'incidence de neutropénie ou d'anémie a été analysée chez 948 patients qui recevaient TRODELVY et dont le génotype UGT1A1 était connu. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 112), l'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 58,0%. Chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 420), l'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 48,6%. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage (n = 416), l'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 43,3%. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, l'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 21,4%. Chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, l'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 9,8%. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage, l'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 9,4%.
L'intervalle médian jusqu'à la première survenue de neutropénie, y compris de neutropénie fébrile, était de 9 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 15 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, et de 20 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'intervalle médian jusqu'à la première survenue de l'anémie était de 21 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 25 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, et de 28 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage.
Les patients dont on sait que l'activité UGT1A1 est réduite, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables. Chez les patients présentant des signes d'effets secondaires aigus, de survenue précoce ou inhabituellement sévères, pouvant suggérer une activité enzymatique réduite de l'UGT1A1, il convient d'interrompre ou d'arrêter définitivement TRODELVY sur la base d'une évaluation clinique du début, de la durée et du degré de sévérité des effets indésirables observés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Toxicité embryofoetale
En raison de son mécanisme d'action, TRODELVY peut provoquer des effets tératogènes et/ou une mortalité embryofoetale lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. TRODELVY contient le composé génotoxique SN-38 et cible les cellules en division rapide (voir «Propriétés/Effets», «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Interactions
Influence d'autres substances sur TRODELVY
Inhibiteurs de l'UGT1A1
L'administration concomitante de TRODELVY avec des inhibiteurs de l'UGT1A1 peut, en raison de l'augmentation éventuelle de l'exposition systémique au SN-38, entraîner une multiplication des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). L'administration d'inhibiteurs de l'UGT1A1 en même temps que TRODELVY doit être évitée.
Inducteurs de l'UGT1A1
Chez les patients recevant simultanément des inducteurs enzymatiques de l'UGT1A1, l'exposition au SN-38 peut être significativement réduite (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). L'administration d'inducteurs de l'UGT1A1 en même temps que TRODELVY doit être évitée.
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer ou leur partenaire
Avant l'instauration du traitement par TRODELVY, la présence d'une grossesse doit être exclue chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par TRODELVY et pendant 6 mois après la dernière dose.
En raison du potentiel génotoxique, les patients mâles ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par TRODELVY et pendant 3 mois après la dernière dose.
Grossesse
En raison de son mécanisme d'action, TRODELVY peut provoquer des effets tératogènes et/ou une mortalité embryofoetale lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Aucune donnée recueillie chez la femme enceinte n'est disponible pour évaluer le risque associé à ce médicament. TRODELVY contient le composé génotoxique SN-38. L'irinotécan et son métabolite actif SN-38 sont toxiques pour les cellules en division rapide et se sont révélés tératogènes dans des études expérimentales animales (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du sacituzumab govitecan dans le lait maternel humain. L'irinotécan et son métabolite actif SN-38 sont excrétés dans le lait maternel, comme l'ont montré dans des études expérimentales animales. Les effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait ne sont pas connus.
En raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, les femmes doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose de TRODELVY.
Fertilité
Femmes/Hommes
Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de TRODELVY sur la fertilité. Selon les résultats des expérimentations animales, TRODELVY peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes en âge de procréer (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Etant donné que TRODELVY peut entraîner des nausées et une sensation vertigineuse, la prudence est de mise lors de la conduite ou l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le calcul de la fréquence des effets indésirables était basé sur les données de sécurité regroupées de quatre études cliniques incluant un total de 1063 patients présentant différents types de tumeurs, qui avaient reçu TRODELVY 10 mg/kg, dont 366 patients atteints de TNBC métastatique et 322 patients atteints de cancer du sein RH+/HER2- métastatique. Dans cet ensemble de données, la durée médiane d'exposition à TRODELVY était de 4,1 mois (fourchette: 0,03 à 62,55 mois).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant TRODELVY étaient la nausée (64,3%), la diarrhée (64,1%), la fatigue (61,8%), la neutropénie (61,4%), l'alopécie (45,4%), l'anémie (40,5%), la constipation (36,8%), les vomissements (35,2%), l'appétit diminué (30,4%), la dyspnée (22,3%) et la douleur abdominale (22,0%).
Les effets indésirables de grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient la neutropénie (45,8%), l'anémie (11,6%), la leucopénie (11,2%), la diarrhée (10,5%), la fatigue (8,4%), la neutropénie fébrile (6,3%), la lymphopénie (3,8%), l'hypophosphatémie (3,7%), la nausée (3,4%), la dyspnée (3,0%), la pneumonie (2,8%), la douleur abdominale (2,6%), l'hypokaliémie (2,8%), les vomissements (2,3%), l'infection des voies urinaires (2,3%), l'hyponatrémie (2,2%) et l'aspartate aminotransférase augmentée (2,2%).
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant TRODELVY étaient la neutropénie fébrile (5,0%), la diarrhée (4,1%), la neutropénie (2,4%) et la pneumonie (2,4%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence décroissante. La fréquence est définie selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies urinaires (13,9%).
Fréquents: infection des voies aériennes supérieures, pneumonie, sinusite, rhino-pharyngite, bronchite, sepsis, grippe, herpès buccal.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (61,4%), anémie (40,5%), leucopénie (18,3%), lymphopénie (10,6%).
Fréquents: thrombocytopénie, neutropénie fébrile, temps de céphaline activée augmenté.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: hypersensibilité (34,7%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (30,4%), hypokaliémie (15,2%), hypomagnésémie (13,7%), hypophosphatémie (10,5%), déshydratation (10,2%).
Fréquents: hyperglycémie, hyponatrémie, hypocalcémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, anxiété.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalée (15,5%), sensation vertigineuse (11,9%).
Fréquents: dysgueusie.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (22,3%), toux (18,9%)
Fréquents: épistaxis, rhinorrhée, congestion nasale, toux productive, syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée (64,3%), diarrhée (64,1%), constipation (36,8%), vomissement (35,2%), douleur abdominale (22,0%).
Fréquents: stomatite, douleur abdominale haute, dyspepsie, distension abdominale, maladie de reflux gastro-œsophagien, colite.
Occasionnels: colite neutropénique, entérite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (45,4%), éruption (12,8%), prurit (12,2%).
Fréquents: sécheresse cutanée, éruption maculo-papuleuse, hyperpigmentation de la peau, dermatite acnéiforme.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (16,2%), arthralgie (15,4%).
Fréquents: crampes musculaires, douleur musculosquelettique du thorax.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: hématurie, dysurie, protéinurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (61,8%), œdème périphérique (12,0%), poids diminué (11,7%).
Fréquents: frissons, douleur.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquents: réaction liée à la perfusion.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Neutropénie
Une neutropénie fébrile est survenue chez 6,4% des patients traités par TRODELVY. Une neutropénie fébrile a été la cause d'une réduction de dose chez 2,9% des patients. Chez 3 patients sur 1063 une neutropénie fébrile a conduit à l'arrêt définitif du traitement.
Une neutropénie est survenue chez 61,4% des patients traités par TRODELVY, y compris une neutropénie de grade 3-4 qui est survenue chez 45,8% des patients. La neutropénie a été la cause d'une réduction de dose chez 12,1% des patients. Six patients sur 1063 (< 1%) ont arrêté définitivement le traitement en raison d'une neutropénie.
La durée médiane jusqu'à la survenue d'une neutropénie (y compris d'une neutropénie fébrile) était de 16 jours après l'instauration du premier cycle de traitement. La neutropénie était réversible avec une durée médiane de 8 jours.
Une colite neutropénique a été observée chez 1,0% des patients traités par TRODELVY.
Utilisation chez les patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1
L'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 58,0% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 48,6% chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 43,3% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'incidence de neutropénie fébrile de grade 3-4 était de 14,3% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 5,2% chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 5,5% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 21,4% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 9,8% chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 9,4% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage.
L'intervalle médian jusqu'à la première survenue d'une neutropénie, y compris d'une neutropénie fébrile, était de 9 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 15 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 20 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'intervalle médian jusqu'à la première survenue d'une anémie était de 21 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 25 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 28 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage.
Patients âgés
Parmi les 366 patients présentant un mTNBC, qui avaient été traités par TRODELVY, 18,6% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 3% étaient âgés de 75 ans ou plus. Des effets indésirables graves sont survenus chez 22,1% des patients de ≥65 ans, contre 29,2% des patients de < 65 ans. Le taux d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables était de 2,9% chez les patients de ≥65 ans contre 4,7% chez les patients plus jeunes. Les effets indésirables à issue fatale étaient accrus chez les patients âgés de ≥65 ans (1,5%), par rapport aux patients plus jeunes (0,3%). Au total, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes.
Parmi les 322 patients présentant un cancer du sein RH+/HER2-, qui avaient été traités par TRODELVY, 26% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 6% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence d'effet indésirable grave était supérieure chez les patients de ≥65 ans (42,9%), par rapport aux patients de < 65 ans (23,9%) et le taux d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables était accru chez les patients de ≥65 ans (14,3%) par rapport aux patients plus jeunes (3,4%). Les effets indésirables à issue fatale étaient également accrus chez les patients âgés de ≥65 ans (6,0%), par rapport aux patients plus jeunes (0,4%). Au total, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes.
Patients présentant un trouble de la fonction rénale
Sur les 1063 patients traités par TRODELVY, 48,6% avaient une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), 35,8% un trouble léger de la fonction rénale (ClCr ≥60 à < 90 ml/min) et 14,7% un trouble modéré de la fonction rénale (ClCr ≥30 à < 60 ml/min). La sécurité chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale était semblable à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale, à l'exception d'effets indésirables graves, qui sont survenus chez 44,2% des patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, par rapport à 32,3% des patients présentant une fonction rénale normale ou un trouble léger de la fonction rénale. Les effets indésirables ayant conduit à une interruption du traitement de l'étude étaient également plus fréquents chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (12,8%) par rapport aux patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (5,0%) ou une fonction rénale normale (6,8%).
Diarrhée
Une diarrhée est survenue chez 64,1% des patients. Une diarrhée de grade 3-4 est survenue chez 10,5% des patients. Six des 1063 patients (< 1%) ont arrêté le traitement à cause de la diarrhée.
La durée médiane jusqu'à la survenue d'une diarrhée était de 13 jours après l'instauration du premier cycle de traitement. La durée médiane de la diarrhée était de 8 jours.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité dans les 24 heures suivant l'administration sont survenues chez 34,7% des patients traités par TRODELVY. Une hypersensibilité de grade 3 et supérieur est survenue chez 1,6% des patients traités par TRODELVY. L'incidence des réactions d'hypersensibilité ayant conduit à l'arrêt définitif de TRODELVY a été de 0,2%.
Nausées et vomissements
Des nausées sont survenues chez 64,3% des patients. Une nausée de grade 3 et supérieur est survenue chez 3,4% des patients.
Des vomissements sont survenus chez 35,2% des patients. Des vomissements de grade 3 et supérieur sont survenus chez 2,3% de ces patients.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La preuve de la formation d'anticorps dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence de la positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, par exemple la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie primaire. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études citées ci-après avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou contre d'autres médicaments peut être trompeuse.
Dans les études cliniques menées chez des patients qui avaient été traités par TRODELVY, 9 (1,1%) des 785 patients ont développé des anticorps dirigés contre le sacituzumab govitecan; 6 de ces patients (0,8% de tous les patients traités par TRODELVY) avaient des anticorps neutralisants dirigés contre le sacituzumab govitecan. En raison de l'apparition minime d'anticorps anti-médicament, l'effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et/ou l'efficacité du sacituzumab govitecan n'est pas connu.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Il n'existe pas de données sur les surdosages de TRODELVY. Dans un essai clinique, des doses prévues allant jusqu'à 18 mg/kg (environ 1,8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg/kg) de TRODELVY ont été administrées. Une incidence plus élevée de neutropénie sévère a été observée chez ces patients.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et les symptômes des effets indésirables, en particulier une neutropénie sévère, et un traitement approprié doit être initié.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01FX17
Mécanisme d'action
Le sacituzumab govitecan est un conjugué d'un anticorps contre Trop-2 et du principe actif cytotoxique SN-38. Le sacituzumab est un anticorps humanisé qui reconnaît Trop-2. Le principe actif de bas poids moléculaire SN-38 est un inhibiteur de la topoisomérase-I lié de manière covalente à l'anticorps avec un lieur. Les données pharmacologiques suggèrent que le sacituzumab govitecan se fixe sur les cellules cancéreuses exprimant Trop-2 et y vient introduit. Ensuite le SN-38 est libéré dans ces cellules par hydrolyse du lieur. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et inhibe la religation des cassures simple brin induites par la topoisomérase I. Les lésions de l'ADN qui en résultent entraînent l'apoptose et la mort des cellules. Le sacituzumab govitecan a réduit la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffe de carcinome mammaire triple négatif.
Pharmacodynamique
Au sein du domaine d'exposition au sacituzumab govitecan qui a été étudié chez des patients présentant un TNBC métastatique ou un cancer du sein RH+/HER2- métastatique, des valeurs plus élevées d'exposition aux anticorps dirigés contre le sacituzumab govitecan ou aux anticorps totaux étaient associées à une plus forte probabilité d'atteindre une réponse globale et une réponse complète et une plus longue PFS et OS, ainsi qu'à une plus forte probabilité de la survenue d'événements indésirables (p.ex. neutropénie et diarrhée).
Électrophysiologie cardiaque
L'influence de TRODELVY sur l'intervalle QTc a été étudiée dans une sous-étude pharmacocinétique dédiée de QTc (n = 17, participants évaluables) de l'étude de phase III ASCENT. A la dose recommandée, le changement moyen maximum par rapport à la ligne de base était de 9,7 msec (la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% était de 16,8 msec). Un lien positif effet/exposition a été observé entre l'allongement du QTc et les concentrations de SN-38.
Efficacité clinique
TNBC non résécable, localement avancé ou métastatique
IMMU-132-05 (ASCENT)
ASCENT (IMMU-132-05) était une étude de phase III, internationale, multicentrique, en ouvert, randomisée, portant sur 529 patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant rechuté après au moins deux chimiothérapies antérieures (sans limite supérieure quant au nombre de lignes de traitement reçues) pour leur cancer du sein. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par taxane au stade adjuvant, néoadjuvante ou avancé, à moins qu'ils n'aient présenté une contre-indication ou une intolérance au taxane pendant ou à la fin du premier cycle de taxane. Chez les patients présentant des mutations de la lignée germinale BRCA1-/BRCA2 documentées, les inhibiteurs de la Poly-ADP-Ribose-Polymérase (PARP) étaient autorisés comme l'une des deux chimiothérapies antérieures.
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit TRODELVY (n = 267) soit une mono-chimiothérapie choisie par le médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC; n = 262). Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation comme étant l'une des monothérapies suivantes: éribuline (n = 139), capécitabine (n = 33), gemcitabine (n = 38) ou vinorelbine (sauf neuropathie existante de grade ≥2, n = 52). Les patients présentant des métastases cérébrales stables pouvaient être inclus dans l'étude. Une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) pour l'évaluation des métastases cérébrales n'était requise que chez les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Il était spécifié préalablement que les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient représenter un maximum de 15% de la population étudiée; 468 patients inclus ne présentaient pas de métastases cérébrales, tandis que 61 participants à l'étude en étaient atteints. Les patients présentant un syndrome de Gilbert connu ou les patients présentant uniquement des métastases osseuses étaient exclus de la participation à l'étude.
Les patients recevaient soit TRODELVY 10 mg/kg en perfusion intraveineuse aux jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours, soit la mono-chimiothérapie dosée en fonction de la surface corporelle et administrée selon l'Information professionnelle approuvée. Avant l'administration de TRODELVY, tous les patients ont reçu une thérapie combinée de deux ou trois principes actifs (p.ex. dexaméthasone plus un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou un antagoniste des récepteurs NK1, plus d'autres principes actifs selon l'indication) pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie. Tous les patients ont reçu des médicaments supplémentaires pour la prévention et le traitement à domicile des nausées, des vomissements et des diarrhées induits par la chimiothérapie. Une prémédication comprenant des antipyrétiques, des bloqueurs H1 et H2 ou des corticoïdes (50 mg d'hydrocortisone ou un équivalent p.o. ou i.v.) était fortement recommandée pour prévenir des réactions liées à la perfusion de TRODELVY.
Le traitement des patients était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (PFS) chez les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion (c.à-d. «Brain Metastasis Negative», BMNeg). La PFS a été évaluée en aveugle par un groupe central indépendant de médecins spécialistes en radiologie, au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les critères secondaires d'efficacité comprenaient la PFS dans le groupe complet, y compris tous les patients avec et sans métastases cérébrales, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS) dans la population BMNeg et la population totale, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) et le délai jusqu'à la réponse (Time to Response, TTR).
L'évaluation principale comprenait 235 patients BMNeg dans le groupe TRODELVY et 233 patients BMNeg dans le groupe de contrôle. Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients BMNeg étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (fourchette: 27 à 82 ans); 99,6% de femmes; 78,8% peau claire; 12% peau noire/afro-américains; 81% < 65 ans; le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 4,0; 70,5% avaient reçu 2 à 3 traitements systémiques antérieurs; 29,5% avaient reçu > 3 chimiothérapies antérieures; 42,54% avaient des métastases hépatiques; 7,3% présentaient un statut mutationnel BRCA1-/BRCA2 positif. À l'entrée dans l'étude, tous les patients avaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%).
Dans l'ensemble, 27,1% des patients avaient eu un traitement préalable avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1. Treize pour cent des patients du groupe TRODELVY dans la population totale n'ont reçu qu'un seul traitement systémique antérieur en situation métastatique.
Les résultats d'efficacité dans le groupe sans métastases cérébrales sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats de l'efficacité (groupe négatif pour les métastases cérébrales)
| TRODELVY n = 235 | Traitement au choix du médecin (TPC) n = 233 | Valeur p*** | Hazard Ratio (HR) ou Odds Ratio (OR) (IC 95%***) |
Médiane de survie sans progression (PFS)*, ** Mois (IC 95%) | 5,6 (4,3-6,3) | 1,7 (1,5-2,6) | < 0,0001 | HR: 0,41 (0,32-0,52) |
Médiane de survie globale Mois (IC 95%)** | 12,1 (10,7-14,0) | 6,7 (5,8-7,7) | < 0,0001 | HR: 0,48 (0,38-0,59) |
Taux de réponse objective; n (%) | 82 (35%) | 11 (5%) | < 0,0001 | OR: 10,86 (5,59-21,10) |
- Réponse complète (rémission complète) | 10 (4%) | 2 (1%) | | |
- Réponse partielle (rémission partielle) | 72 (31%) | 9 (4%) | | |
Médiane de durée de la réponse Mois (IC 95%) | 6,3 (5,5-9,0) | 3,6 (2,8-n.e.) | - | - |
*La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.
**Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
***Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
n.e. = non évaluable
L'analyse de la population totale comprenait 267 patients dans le groupe TRODELVY (235 patients BMNeg et 32 patients à métastases cérébrales) et 262 patients dans le groupe mono-chimiothérapie (233 patients BMNeg et 29 patients à métastases cérébrales). Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients BMNeg et de la population totale sont comparables.
Les résultats de l'efficacité dans la population totale étaient cohérents avec la population BMNeg et sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats d'efficacité (population totale) de l'étude ASCENT
| TRODELVY n = 267 | Traitement au choix du médecin (TPC) n = 262 | Valeur p*** | Hazard Ratio (HR) ou Odds Ratio (OR) (IC 95%)*** |
Médiane de survie sans progression (PFS)*, ** Mois (IC 95%) | 4,8 (4,1-5,8) | 1,7 (1,5-2,5) | < 0,0001 | HR: 0,43 (0,35-0,54) |
Médiane de survie globale Mois (IC 95%)** | 11,8 (10,5-13,8) | 6,9 (5,9-7,7) | < 0,0001 | HR: 0,51 (0,41-0,62) |
Taux de réponse objective; n (%) | 83 (31%) | 11 (4%) | < 0,0001 | OR: 10,99 (5,66-21,36) |
- Réponse complète | 10 (4%) | 2 (1%) | | |
- Réponse partielle | 73 (27%) | 9 (3%) | | |
Médiane de durée de la réponse Mois (IC 95%) | 6,3 (5,5-9,0) | 3,6 (2,8 - n.e.) | - | - |
*La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.
**Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
***Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
n.e. = non évaluable
Une analyse exploratrice de la PFS de patients à métastases cérébrales stables, traitées précédemment, a montré un HR stratifié de 0,65 (IC 95%: 0,35; 1,22). La PFS médiane dans le bras TRODELVY était de 2,8 mois (IC 95%: 1,5; 3,9) et la PFS médiane sous mono-chimiothérapie était de 1,6 mois (IC 95%: 1,3; 2,9). Une analyse exploratoire de l'OS dans la même population a montré un HR stratifié de 0,87 (IC 95%: 0,47; 1,63). L'OS médiane dans le bras TRODELVY était de 6,8 mois (IC 95%: 4,7; 14,1) et l'OS médiane sous mono-chimiothérapie était de 7,5 mois (IC 95%: 4,7; 11,1).
IMMU-132-01
L'efficacité de TRODELVY a été évaluée dans une étude multicentrique à un seul bras chez 108 patients atteints de carcinome mammaire triple négatif métastatique (mTNBC) qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs comme thérapie systémique en situation métastatique. Les patients atteints de «Bulky Disease», définie comme une masse tumorale > 7 cm, étaient exclus de la participation à l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées et n'ayant pas reçu de stéroïdes à forte dose (> 20 mg de prednisone ou équivalent) étaient éligibles à la participation. Les patients présentant un syndrome de Gilbert connu étaient exclus de la participation à l'étude.
Les patients recevaient TRODELVY 10 mg/kg en intraveineuse aux jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours. Le traitement par TRODELVY a été poursuivi jusqu'à la progression ou l'intolérance au traitement. Le suivi par imagerie tumorale était réalisé toutes les 8 semaines jusqu'à la progression qui conduisait à l'arrêt du traitement, via des examens de confirmation par CT/IRM effectués 4 à 6 semaines après la rémission initiale partielle ou complète. Les critères d'efficacité les plus importants étaient le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1 et la durée de la réponse.
L'âge médian était de 55 ans (fourchette: 31 à 80 ans); 82% des patients avaient moins de 65 ans. La majorité des patients étaient des femmes (99%) et avaient la peau claire (76%). À l'entrée dans l'étude tous les patients présentaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (29%) ou 1 (71%).
Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs reçus en situation métastatique était de 3 (fourchette: 2 à 10).
Dans l'ensemble, 98% des patients avaient reçu un traitement antérieur par taxane et 86% un traitement antérieur par anthracyclines dans le stade (néo)adjuvant ou métastatique.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d'efficacité pour les patients mTNBC dans l'étude IMMU-132-01
| TRODELVY (n = 108) |
Taux de réponse globalei |
ORR (IC 95%) | 33,3% (24,6%; 43,1%) |
Réponse complète (rémission complète) | 2,8% |
Réponse partielle (rémission partielle) | 30,6% |
Durée de la réponsei |
Nombre de répondeurs | 36 |
Médiane, mois (IC 95%) | 7,7 (4,9; 10,8) |
Fourchette, mois | 1,9+ ; 30,4+ |
% avec durée ≥6 mois | 55,6% |
% avec durée ≥12 mois | 16,7% |
i Évaluation par l'investigateur
IC: intervalle de confiance
+: signifie que la rémission dure encore
Cancer du sein RH+/HER2- non résécable localement avancé ou métastatique
IMMU-132-09 (TROPiCS-02)
L'efficacité de TRODELVY a été évaluée dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée TROPiCS-2 (IMMU-132-09) chez 538 patientes et 5 patients atteints de cancer du sein RH positif, HER2 négatif (IHC 0; IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) non résécable, localement avancé ou métastatique, qui montraient une progression de leur maladie après au moins deux chimiothérapies antérieures au stade métastasé (l'une d'entre elles avait pu être dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant, lorsque la progression de la maladie ou la récidive était survenue dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie). Tous les patients avaient reçu au stade adjuvant, néoadjuvant ou avancé au moins un traitement antérieur par taxane, au moins un traitement endocrinien et au moins un inhibiteur de CDK 4/6 (en association avec le traitement endocrinien). Les patients présentant des métastases cérébrales stables pouvaient être inclus dans l'étude. Une IRM pour évaluer des métastases cérébrales n'était requise que chez les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Les patients présentant des antécédents d'affection cardiovasculaire sévère (insuffisance cardiaque congestive, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois et troubles sévères du rythme cardiaque), des métastases cérébrales actives connues et/ou une méningite carcinomateuse, présentant uniquement des métastases osseuses, une maladie digestive inflammatoire chronique et des antécédents connus d'occlusion intestinale, ainsi que les patients présentant une hépatite B ou C active, ont été exclus de la participation à l'étude.
Les patientes et les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit TRODELVY 10 mg/kg en perfusion intraveineuse aux jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours (n = 272) soit une monochimiothérapie selon le choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC (n = 271)). À titre de TPC, l'une des monothérapies suivantes a été choisie par le médecin-investigateur avant la randomisation: éribuline (n = 130), vinorelbine (n = 63), gemcitabine (n = 56) ou capécitabine (n = 22). La randomisation était stratifiée, basée sur les schémas antérieurs de chimiothérapie en fonction de la maladie métastatique (2 ou 3-4), les métastases viscérales (oui ou non) et le traitement endocrinien au stade métastasé sur au moins 6 mois (oui vs non).
Le traitement des patientes et des patients était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'administration de TRODELVY était autorisée en fonction des critères RECIST pour la progression de la maladie, lorsque la patiente ou le patient était cliniquement stable et retirait un bénéfice clinique du traitement selon l'avis du médecin-investigateur. Le critère principal d'efficacité était la PFS, définie par la BICR au moyen des critères RECIST v1.1. Les autres critères d'efficacité étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) évalué par la BICR et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) évaluée par la BICR.
L'âge médian de la population de l'étude était de 56 ans (fourchette: 27 à 86 ans), 26% des patientes et des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Presque tous les patients étaient des femmes (99%). La majorité avaient la peau blanche (67%), 4% étaient de peau noire, 3% étaient asiatiques et 26% étaient d'origine ethnique inconnue. Les patientes et les patients ont reçu un nombre médian de traitements systémiques antérieurs, tous stades de la maladie confondus, de 7 (fourchette: 3 à 17) et de 3 (fourchette: 0 à 8) chimiothérapies systémiques antérieures au stade métastasé. Environ 42% des patientes et patients avaient reçu 2 chimiothérapies antérieures pour une maladie métastatique, en comparaison de 58% des patientes et patients qui avaient reçu de 3 à 4 chimiothérapies antérieures. La plupart des patientes et patients recevaient un traitement endocrinien au stade métastasé pendant une durée de ≥6 mois (86%). Les patientes et patients présentaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%). Nonante-cinq pour cent (95%) des patientes et des patients présentaient des métastases viscérales. Cinq pour cent (5%) des patients avaient des métastases cérébrales stables, traitées précédemment.
TRODELVY a montré une différence statistiquement significative pour la PFS d'après la BICR, et l'OS par rapport à la monochimiothérapie TPC. L'amélioration de la PFS d'après la BICR et de l'OS était généralement cohérente entre les sous-groupes spécifiés à l'avance. Dans une analyse de sous-groupes, au sein d'un petit groupe de patients sans métastases viscérales (n = 26), la PFS médiane était de 9,1 mois contre 5,6 mois (HR: 0,777; IC à 95%: 0,252; 2,395) et l'OS médiane de 12,8 mois contre 22,4 mois (HR: 2,625; IC à 95%: 0,945; 7,293) chez les patients qui étaient traités par TRODELVY vs TPC. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'efficacité pour les patients RH+/HER2- dans IMMU-132-09
| TRODELVY n = 272 | Monochimiothérapie n = 271 |
Survie sans progression (PFS) selon la BICR1 |
PFS médiane en mois (IC à 95%) | 5,5 (4,2; 7,0) | 4,0 (3,1; 4,4) |
Hazard Ratio (IC à 95%) | 0,661 (0,529; 0,826) |
Valeur de p2 | 0,0003 |
Taux de PFS après 12 mois, % (IC à 95%) | 21,3 (15,2; 28,1) | 7,1 (2,8; 13,9) |
Survie globale (OS)3 |
OS médiane en mois (IC à 95%) | 14,4 (13,0; 15,7) | 11,2 (10,1; 12,7) |
Hazard Ratio (IC à 95%) | 0,789 (0,646; 0,964) |
Valeur de p2 | 0,0200 |
1 La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression de la maladie confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant chaque fois déterminant (date limite: 3 janvier 2022).
2 Test logarithmique de rangs stratifié ajusté sur les facteurs de stratification suivants: nombre de chimiothérapies précédentes (2 vs 3 à 4) pour la maladie métastatique, métastases viscérales (oui ou non) et traitement endocrinien au stade métastasé pendant au moins 6 mois (oui ou non).
3 Sur la base de la deuxième analyse intermédiaire de l'OS (date limite: 1er juillet 2022)
BICR = Blinded Independent Central Review (Revue centrale indépendante en aveugle), IC = intervalle de confiance
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique sérique du sacituzumab govitecan et du SN-38 a été évaluée chez des patients atteints de cancer du sein métastatique recevant le sacituzumab govitecan en monothérapie à une posologie de 10 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résumé des valeurs moyennes des paramètres de PK (% VK) du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre*
| Sacituzumab Govitecan (n = 693) | SN-38 libre (n = 681) |
Cmax (ng/ml) | 239 000 (11%) | 98,0 (45%) |
AUC0-168 (ng*h/ml) | 5 640 000 (22%) | 3696 (56%) |
* Paramètre estimé sur la base des analyses de PK de population
Cmax: concentration sérique maximale entre 0 et 168 heures après la première dose
AUC0-168: aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps jusqu'à 168 heures après la première dose
Absorption
Comme le sacituzumab gotivecan est administré par voie intraveineuse, cette section n'est pas nécessaire.
Distribution
Sur la base d'une évaluation de pharmacocinétique des populations, le volume de distribution à l'état d'équilibre du sacituzumab govitecan était de 3,58 l.
Métabolisme
Aucune étude sur le métabolisme n'a été menée avec le sacituzumab govitecan. Le SN-38 (le composant de bas poids moléculaire du sacituzumab govitecan) est métabolisé par l'UGT1A1. Le métabolite glucuronide du SN-38 (SN-38G) était détectable dans le sérum des patients.
Élimination
La demi-vie d'élimination médiane (t ½) du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre chez les patients atteints de mTNBC était respectivement de 23,4 et 17,6 heures. Sur la base d'une évaluation de pharmacocinétique des populations la clairance du sacituzumab govitecan était de 0,128 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans une évaluation de pharmacocinétique des populations chez des patients traités par TRODELVY (n = 789), aucun effet lié à l'âge (27 à 88 ans) ou à l'origine ethnique (blanche, noire ou asiatique) n'a été observé sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (bilirubine ≤ ULN et ASAT > ULN, ou bilirubine > 1,0 à ≤1,5 x ULN et tout niveau d'ASAT; n = 257), l'exposition au sacituzumab govitecan était similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ ULN; n = 526).
L'exposition au sacituzumab govitecan et au SN-38 libre est inconnue chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 x ULN) ou sévère (bilirubine totale > 3,0 x ULN). En raison de la diminution de l'activité hépatique de l'UGT1A1, l'exposition au SN-38 chez ces patients peut être plus élevée.
Troubles de la fonction rénale
Dans une évaluation de pharmacocinétique des populations chez des patients traités par TRODELVY, aucun effet d'un trouble léger ou modéré (ClCr ≥30 à < 90 ml/min) de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan n'a été observé.
On sait que l'élimination rénale ne contribue que de façon minime à l'excrétion du SN-38, le composant de bas poids moléculaire du sacituzumab govitecan. On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 à < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min).
Polymorphismes génétiques
Le SN-38 est métabolisé par l'UGT1A1 (voir «Propriétés/Effets»). Les variants génétiques du gène UGT1A1 tels que l'allèle UGT1A1*28 entraînent une réduction de l'activité de l'enzyme UGT1A1. Les personnes qui sont homozygotes ou hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 présentent un risque accru de neutropénie, de neutropénie fébrile et d'anémie lors du traitement par TRODELVY par rapport aux personnes ayant l'allèle de type sauvage (*1/*1) (voir «Mises en garde et précautions»). Environ 20% de la population noire/afro-américaine, 10% de la population à peau claire et 2% de la population est-asiatique sont homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (*28/*28). Environ 40% de la population de peau noire/afro-américaine, 50% de la population à peau claire et 25% de la population est-asiatique sont hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (*1/*28). Dans certaines populations, des allèles autres que UGT1A1*28 peuvent être présents avec une fonction réduite.
Données précliniques
Génotoxicité
Le SN-38 s'est révélé clastogène dans un test de micronoyaux de cellules de mammifères in vitro sur des cellules ovariennes de hamster chinois, mais non mutagène dans un test de mutation bactérienne reverse (test d'Ames) in vitro.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le sacituzumab govitecan.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude toxicologique sur la reproduction et le développement n'a été menée avec le sacituzumab govitecan. Dans des études de toxicité de l'irinotécan chez le rat et le lapin, une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité ont été observées. Aucune étude de fertilité n'a également été menée avec le sacituzumab govitecan. Dans une étude de toxicité de doses répétées chez des singes javanais, l'administration intraveineuse de sacituzumab govitecan au jour 1 et au jour 4 à des doses ≥60 mg/kg (≥6 fois plus que la dose recommandée chez l'homme de 10 mg/kg de poids corporel) a entraîné une atrophie de l'endomètre, des saignements utérins, une augmentation de l'atrésie des follicules ovariens et une atrophie des cellules épithéliales vaginales.
Remarques particulières
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La préparation pour perfusion reconstituée et diluée n'est pas conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» après reconstitution et dilution a été démontrée jusqu'à 24 heures à 2-8°C à l'abri de la lumière (voir «Remarques concernant la manipulation»). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution et la dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation pour l'administration
Reconstitution
·TRODELVY est un médicament cytotoxique (cytostatique).
·Respectez les indications spéciales pertinentes pour la manipulation et l'élimination.
·Calculez la dose requise (mg) de TRODELVY en fonction du poids corporel du patient au début de chaque cycle de traitement (ou plus souvent si le poids corporel du patient a changé de plus de 10% depuis la précédente administration) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·Laissez le nombre nécessaire de flacons atteindre la température ambiante.
·À l'aide d'une seringue stérile, injectez lentement 20 ml d'une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% dans chaque flacon de 180 mg de TRODELVY. Chaque flacon contient un excédent de poudre afin de garantir le prélèvement de 180 mg de substance active après reconstitution et dilution. L'ajout de 20 ml de solution de chlorure de sodium par flacon donne une concentration de 10 mg/ml.
·Secouez avec précaution les flacons pour dissoudre la poudre. Cela peut prendre jusqu'à 15 minutes. Ne pas agiter. La solution doit être exempte de particules en suspension et doit être limpide et jaune. La solution reconstituée ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou décolorée.
·Utilisez immédiatement la solution reconstituée pour préparer une solution de perfusion diluée de TRODELVY.
Dilution
·Pour la perfusion au patient, la solution de TRODELVY reconstituée doit être diluée dans une solution de perfusion de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches de perfusion compatibles doivent consister en polychlorure de vinyle, en polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou en éthylène-acétate de vinyle.
·Calculez le volume de solution reconstituée de TRODELVY nécessaire pour obtenir la dose requise en fonction du poids corporel du patient.
·Déterminez le volume final de la solution de perfusion qui est requise pour l'administration de la dose appropriée à une concentration de TRODELVY dans la plage de 1,1 mg/ml à 3,4 mg/ml.
·Retirez et jetez de la poche de perfusion (poche de perfusion en polychlorure de vinyle, en polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou en éthylène-acétate de vinyle) le volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% requis pour obtenir la concentration indiquée de TRODELVY après l'ajout du volume déterminé précédemment de la solution de TRODELVY reconstituée, et jetez-le.
·A l'aide d'une seringue, prélevez du/des flacon(s) la quantité calculée de solution de TRODELVY reconstituée. Jetez la quantité inutilisée restant dans le(s) flacon(s).
·Pour éviter la formation de mousse, injectez lentement le volume requis de solution de TRODELVY reconstituée dans une poche de perfusion en polychlorure de vinyle, en polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou en éthylène-acétate de vinyle. Ne pas secouer le contenu.
·Si nécessaire, complétez le volume dans la poche de perfusion avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration comprise entre 1,1 mg/ml et 3,4 mg/ml. Utilisez uniquement une solution de chlorure de sodium à 0,9%, car la stabilité du produit reconstitué n'est pas prouvée avec d'autres solutions de perfusion.
·Si la poche de perfusion contenant la solution de TRODELVY n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur entre 2-8°C jusqu'à 24 heures maximum à l'abri de la lumière. Après sa sortie du réfrigérateur, la solution diluée doit être administrée dans les 8 heures (y compris le temps de perfusion) à température ambiante jusqu'à 25°C. Protéger la poche de perfusion de la lumière.
Ne pas congeler ou agiter.
Numéro d’autorisation
68179 (Swissmedic).
Présentation
Flacons à 180 mg: 1. [A]
Titulaire de l’autorisation
Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
Mise à jour de l’information
Octobre 2023