AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Cibinqo^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Abrocitinibum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 50 mg:

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0.81 mg di sodio per compressa rivestita con film), magnesii stearas.

Film di rivestimento: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).

Compresse rivestite con film da 100 mg:

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum (corresp. 1.63 mg di sodio per compressa rivestita con film), magnesii stearas.

Film di rivestimento: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 50 mg: una compressa contiene 50 mg di abrocitinib. Le compresse rivestite con film sono di colore rosa, di forma ovale, di 10.50 mm di lunghezza e 4.75 mm di larghezza, con impresso «PFE» su un lato e «ABR 50» sull'altro.

Compresse rivestite con film da 100 mg: una compressa contiene 100 mg di abrocitinib. Le compresse rivestite con film sono di colore rosa, di forma rotonda, di 9.00 mm di diametro, con impresso «PFE» su un lato e «ABR 100» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cibinqo viene impiegato per il trattamento di adulti con dermatite atopica da moderata a grave quando una terapia con medicamenti topici non consente un controllo adeguato della malattia o non può essere utilizzata.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di malattie per cui Cibinqo è indicato (cfr. la rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Posologia abituale

La posologia raccomandata di Cibinqo è di 100 mg una volta al giorno.

Cibinqo può essere utilizzato con o senza terapie topiche farmacologiche per la dermatite atopica.

Se dopo 12 settimane di trattamento non si ottiene un miglioramento sufficiente, il medicamento deve essere interrotto definitivamente.

Avvio della terapia

Il trattamento con Cibinqo non deve essere avviato in pazienti con conta delle piastrine <150 × 10³/mm³, conta assoluta dei linfociti (ALC) <0.5 × 10³/mm³, conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1 × 10³/mm³ o con un valore di emoglobina <8 g/dl (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interruzione della dose

Se un paziente sviluppa un'infezione grave, una sepsi o un'infezione opportunistica, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Cibinqo fino a quando l'infezione non si sarà risolta (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un'interruzione della dose può essere necessaria per il trattamento di anomalie negli esami di laboratorio, come descritto nella Tabella 1 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dimenticanza di una dose

Se una dose viene dimenticata, si deve consigliere ai pazienti di assumere la dose il prima possibile, a meno che non manchino meno di 12 ore alla dose successiva. In tal caso, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa all'ora abituale prevista.

Istruzioni posologiche speciali

Interazioni con altri medicamenti

Nei pazienti che ricevono una doppia terapia con inibitori potenti del citocromo P450 (CYP)2C19 e inibitori moderati CYP2C9 o inibitori potenti del CYP2C19 in monoterapia (ad es. fluvoxamina, fluconazolo, fluoxetina e ticlopidina), la dose raccomandata di Cibinqo deve essere ridotta di metà a 50 mg una volta al giorno.

L'uso concomitante di Cibinqo con induttori moderati o potenti degli enzimi CYP2C19/CYP2C9 (ad es. rifampicina, apalutamide, efavirenz, enzalutamide, fenitoina) non è consigliato (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderato (Child-Pugh classe B) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Cibinqo non deve essere usato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (Child-Pugh classe C) (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, ossia con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) compresa tra 60 e <90 ml/min.

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato (eGFR compresa tra 30 e <60 ml/min), la dose raccomandata di Cibinqo deve essere dimezzata a 50 mg una volta al giorno (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Cibinqo non è consigliato in pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (eGFR <30 ml/min).

Cibinqo non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) trattati con terapia renale sostitutiva.

Pazienti anziani

Per i pazienti ≥65 anni occorre valutare i rischi e i benefici della dose raccomandata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Non sono disponibili dati significativi per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Cibinqo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state dimostrate.

Modo di somministrazione

Cibinqo deve essere assunto una volta al giorno circa alla stessa ora con o senza cibo.

L'assunzione di Cibinqo con un pasto può alleviare la nausea nei pazienti che soffrono di nausea.

Le compresse di Cibinqo devono essere ingerite intere con acqua e non devono essere spezzate, schiacciate o masticate.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti menzionati nella rubrica «Composizione - Sostanze ausiliarie».

·Infezioni sistemiche attive gravi, inclusa la tubercolosi (TBC) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Disturbi della funzionalità epatica gravi (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

·Gravidanza e allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Uso in pazienti di età superiore a 65 anni

In considerazione del rischio aumentato di infezioni gravi, infarto del miocardio e malattie maligne associato agli inibitori della JAK nei pazienti di età superiore a 65 anni, Cibinqo deve essere usato in questi pazienti solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate. Per ulteriori dettagli, cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Complessivamente, negli studi su Cibinqo sono stati arruolati 173 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Rispetto ai pazienti più giovani, in questi pazienti è stata osservata una maggiore incidenza di interruzioni dello studio o eventi indesiderati gravi, nonché una maggiore insorgenza di valori bassi delle piastrine e dell'ALC e di herpes zoster.

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con Cibinqo sono state segnalate infezioni gravi. Le infezioni gravi più comuni negli studi clinici sono state herpes simplex, herpes zoster e polmonite (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Il trattamento non deve essere avviato in pazienti con un'infezione sistemica attiva grave (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Prima dell'avvio del trattamento con Cibinqo, occorre valutarne i rischi e i benefici in pazienti:

·con infezione cronica o recidivante

·che sono stati esposti a TBC

·con anamnesi di infezioni gravi od opportunistiche

·che hanno soggiornato o si sono recati in zone endemiche per la TBC o le micosi; oppure

·con malattie di base che possono predisporli a un'infezione.

Durante e dopo il trattamento con Cibinqo, i pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione. I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante il trattamento con Cibinqo devono essere immediatamente sottoposti a esami diagnostici completi adeguati per i pazienti immunocompromessi e deve essere avviata una terapia antimicrobica appropriata. Fino a quando l'infezione non si sarà risolta, deve essere presa in considerazione anche l'interruzione di Cibinqo.

Tubercolosi

Negli studi clinici con abrocitinib è stata riscontrata tubercolosi. I pazienti devono essere sottoposti a test della TBC prima dell'inizio del trattamento con Cibinqo. Nei pazienti che vivono in regioni fortemente endemiche per la TBC, devono essere considerate visite di prevenzione annuali. Cibinqo non deve essere somministrato a pazienti con TBC attiva (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Nei pazienti con TBC latente di nuova diagnosi o con TBC latente non precedentemente trattata, una terapia preventiva per la TBC latente deve essere iniziata prima dell'avvio del trattamento con Cibinqo.

Riattivazione virale

In studi clinici sono state riportate riattivazioni virali, inclusa la riattivazione dei virus dell'herpes (ad es. herpes zoster, herpes simplex) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Le infezioni da herpes zoster sono risultate più comuni nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, in particolare in quelli con anamnesi di herpes zoster, con ALC confermata <1 × 10³/mm³ prima dell'evento e nei pazienti con dermatite atopica grave all'inizio del trattamento (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa l'herpes zoster, deve essere presa in considerazione l'interruzione temporanea di Cibinqo fino alla risoluzione dell'episodio.

Prima dell'inizio della terapia e durante la terapia con Cibinqo deve essere eseguito un esame per l'epatite virale secondo le linee guida cliniche. I pazienti con comprovata infezione attiva da epatite B o epatite C (PCR positiva per l'epatite C) sono stati esclusi dagli studi clinici (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). I pazienti privi di antigene di superficie dell'epatite B, con anticorpi di superficie dell'epatite B e anticorpi anti-core del virus dell'epatite B sono stati esaminati per il DNA del virus dell'epatite B (HBV). Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti con livello di DNA dell'HBV al di sopra del limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLQ). Hanno potuto iniziare il trattamento con Cibinqo i pazienti negativi per il DNA dell'HBV o con un livello di DNA dell'HBV inferiore al LLQ. Questi pazienti sono stati monitorati per la presenza di DNA dell'HBV. Nel caso in cui venga rilevata la presenza di DNA dell'HBV, deve essere consultato un epatologo.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccinazioni con vaccini vivi o vaccini inattivati nei pazienti in trattamento con Cibinqo. Sulla base dei dati attualmente disponibili non è possibile valutare in che misura Cibinqo inibisca la risposta immunitaria a neoantigeni e/o antigeni di richiamo. L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante o subito prima di una terapia con Cibinqo. L'intervallo tra la somministrazione di un vaccino vivo e il trattamento con Cibinqo deve rispettare le attuali linee guida per la vaccinazione con principi attivi immunomodulatori. Prima di iniziare una terapia con Cibinqo, si raccomanda per i pazienti un aggiornamento di tutte le vaccinazioni (incluse le vaccinazioni profilattiche contro l'herpes zoster) in accordo con le raccomandazioni vaccinali attualmente in vigore.

Perforazioni gastrointestinali

Come con altri inibitori della JAK, durante il trattamento con Cibinqo, raramente sono state osservate perforazioni intestinali. La diverticolite può causare perforazioni gastrointestinali. Cibinqo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia diverticolare e soprattutto nei pazienti trattati permanentemente con medicamenti concomitanti che sono associati a un rischio aumentato di diverticolite (antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e oppioidi). I pazienti con segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere esaminati immediatamente per individuare precocemente un'eventuale diverticolite e prevenire perforazioni gastrointestinali.

Mortalità globale

In un ampio studio di sicurezza, randomizzato, condotto dopo l'introduzione sul mercato con un altro inibitore della JAK in pazienti con artrite reumatoide (AR) di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, nei pazienti trattati con tale inibitore della JAK è stato osservato un tasso più elevato di mortalità globale, inclusa la morte cardiovascolare improvvisa, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. Cibinqo non è indicato per l'artrite reumatoide. Prima di avviare o proseguire una terapia con Cibinqo, occorre valutare i rischi e i benefici per il singolo paziente.

Malattie maligne (incluso il cancro della cute non melanoma (NMSC))

I medicamenti immunomodulatori possono aumentare il rischio di malattie tumorali, inclusi i linfomi. Con un inibitore della JAK diverso da abrocitinib, durante il trattamento dell'artrite reumatoide è stato osservato un numero di casi di cancro maggiore rispetto a quello osservato con gli inibitori del TNF. Nei pazienti trattati con abrocitinib in studi clinici sono state osservate malattie maligne, incluso NMSC.

In un ampio studio di sicurezza, randomizzato, condotto dopo l'introduzione sul mercato con un altro inibitore della JAK in pazienti con artrite reumatoide (AR) di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, nei pazienti trattati con tale inibitore della JAK è stata osservata una maggiore incidenza di malattie tumorali, in particolare cancro polmonare, linfomi e NMSC, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. Cibinqo non è indicato per l'artrite reumatoide. In questo studio, nei pazienti di età superiore a 65 anni e nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori è emerso un rischio ulteriormente aumentato di malattie tumorali maligne.

Nei seguenti pazienti, Cibinqo deve essere impiegato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate:

·pazienti di età superiore a 65 anni,

·pazienti fumatori o che sono stati fumatori,

·pazienti con altri fattori di rischio per malattie maligne (ad es. malattia maligna in corso o all'anamnesi, con eccezione del cancro della cute non melanoma trattato con successo). Nei pazienti con malattie maligne note, i rischi e i benefici del trattamento con Cibinqo devono essere valutati prima dell'inizio del trattamento, a meno che non si tratti di NMSC trattato con successo o di carcinoma della cervice in situ. Questo vale anche per il proseguimento della terapia con Cibinqo in pazienti che sviluppano una malattia maligna. Nei pazienti con rischio aumentato di cancro della cute si raccomanda un esame periodico della cute.

Eventi tromboembolici inclusa l'embolia polmonare

Nei pazienti trattati con Cibinqo si sono verificati eventi tromboembolici. È stata osservata una maggiore insorgenza di embolie polmonari e trombosi venose e arteriose con un altro inibitore della JAK rispetto agli inibitori del TNF (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

In un ampio studio di sicurezza, randomizzato, condotto dopo l'introduzione sul mercato con un altro inibitore della JAK in pazienti con artrite reumatoide (AR) di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, nei pazienti trattati con tale inibitore della JAK è stata osservata una maggiore incidenza dose-dipendente di eventi tromboembolici, incluse embolie polmonari, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi è stata grave e alcuni hanno portato alla morte. Cibinqo non è indicato per l'artrite reumatoide.

Cibinqo deve essere impiegato con cautela in pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici. I fattori di rischio da considerare per determinare il rischio di eventi tromboembolici includono età avanzata, obesità, eventi tromboembolici all'anamnesi, disturbi protrombotici, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva nonché interventi chirurgici maggiori o immobilizzazione prolungata. Se compaiono segni clinici di eventi tromboembolici, il trattamento con Cibinqo deve essere interrotto e i pazienti devono essere immediatamente esaminati e successivamente trattati con una terapia appropriata.

Eventi indesiderati cardiovascolari gravi (MACE)

In un ampio studio di sicurezza, randomizzato, condotto dopo l'introduzione sul mercato con un altro inibitore della JAK in pazienti con artrite reumatoide (AR) di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, nei pazienti trattati con tale inibitore della JAK è stata osservata una maggiore incidenza di MACE (definiti come morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale e ictus non fatale) rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. Cibinqo non è indicato per l'artrite reumatoide. In questo studio, nei pazienti di età superiore a 65 anni, nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori e nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare, è emerso un rischio ulteriormente aumentato di MACE.

Nei seguenti pazienti, Cibinqo deve essere impiegato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate:

·pazienti di età superiore a 65 anni,

·pazienti fumatori o che sono stati fumatori,

·pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare.

Anomalie ematologiche

Negli studi clinici, in meno dello 0.5% dei pazienti sono state riportate una ALC confermata <0.5 × 10³/mm³ e una conta delle piastrine <50 × 10³/mm³. Il trattamento con Cibinqo non deve essere iniziato in pazienti con una conta delle piastrine <150 × 10³/mm³, una ALC <0.5 × 10³/mm³, una ANC <1 × 10³/mm³ o un valore di emoglobina <8 g/dl (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). L'emocromo completo deve essere monitorato 4 settimane dopo l'inizio della terapia con Cibinqo e, successivamente, nell'ambito della normale gestione dei pazienti (cfr. la Tabella 1).

Lipidi

Nei pazienti trattati con Cibinqo è stato riportato un aumento dose-dipendente dei livelli di lipidi ematici rispetto al placebo (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I livelli dei lipidi devono essere controllati circa 4 settimane dopo l'inizio della terapia con Cibinqo, dopodiché i pazienti dovranno essere trattati secondo il proprio rischio di malattia cardiovascolare (cfr. Tabella 1). Gli effetti di tali aumenti dei livelli dei lipidi sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non sono ancora stati studiati. Con un inibitore della JAK diverso da abrocitinib, durante il trattamento dell'artrite reumatoide è stato osservato un numero di eventi cardiaci gravi maggiore rispetto a quello osservato con gli inibitori del TNF. A causa dei rischi cardiovascolari noti correlati in particolare all'iperlipidemia, i pazienti con parametri lipidici anormali devono essere monitorati e trattati secondo le linee guida cliniche.

Monitoraggio dei valori di laboratorio

Condizioni immunosoppressive o medicinali

I pazienti con disturbi da immunodeficienza o aventi un parente di primo grado con un'immunodeficienza ereditaria sono stati esclusi dagli studi clinici e non sono disponibili informazioni su questi pazienti.

L'associazione con immunomodulatori biologici, potenti immunosoppressori come la ciclosporina o altri inibitori della Janus chinasi (JAK) non è stata studiata. Il loro uso concomitante con abrocitinib non è raccomandato in quanto non è possibile escludere un rischio di immunosoppressione additiva.

Altri componenti

Contenuto di lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di Cibinqo su altri medicamenti

L'effetto di abrocitinib sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza è rappresentato nella Tabella 2.

Tabella 2. Alterazione della farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza con abrocitinib

^a I rapporti di C_max e AUC_inf mettono a confronto la somministrazione concomitante di abrocitinib con il medicamento e la somministrazione del medicamento da solo.

^b La AUC_last di levonorgestrel è stata riportata al posto dell'AUC_inf perché la fase terminale di levonorgestrel non era ben caratterizzata.

Negli studi sulle interazioni con contraccettivi orali (ad es. etinilestradiolo o levonorgestrel) o con substrati di BCRP e OAT3 (ad es. rosuvastatina), MATE1/2K (ad es. metformina), CYP3A4 (ad es. midazolam) e CYP2B6 (ad es. efavirenz), non sono stati riscontrati effetti clinicamente significativi di abrocitinib.

In vitro, abrocitinib è un inibitore della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di dabigatran etexilato (un substrato della P-gp) con una singola dose di abrocitinib da 200 mg ha aumentato l'AUC_inf e la C_max di dabigatran rispettivamente di circa il 53% e il 40% rispetto alla somministrazione in monoterapia. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di abrocitinib e dabigatran. L'effetto di abrocitinib sulla farmacocinetica di altri substrati della P-gp non è stato esaminato. Si raccomanda cautela, in quanto i livelli dei substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto, come ad es. la digossina, possono aumentare.

In vitro, abrocitinib è un inibitore dell'enzima CYP2C19. La somministrazione concomitante di 200 mg di abrocitinib una volta al giorno con 10 mg di omeprazolo in dose singola ha aumentato l'AUC_inf e la C_max di omeprazolo rispettivamente di circa il 189% e il 134%, il che indica che abrocitinib è un inibitore moderato dell'enzima CYP2C19. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di abrocitinib e medicamenti con indice terapeutico ristretto, metabolizzati prevalentemente dall'enzima CYP2C19 (ad es. S-mefenitoina, clopidogrel). Per altri medicamenti metabolizzati principalmente dall'enzima CYP2C19 può essere necessario un adeguamento della dose come da relativa informazione professionale (ad es. citalopram, clobazam, escitalopram e selumetinib).

In caso di somministrazione concomitante di 200 mg una volta al giorno con una dose singola di 100 mg di caffeina, l'AUC_inf della caffeina è aumentata del 40% senza effetti sulla C_max, il che indica che abrocitinib è un inibitore debole dell'enzima CYP1A2. Un adeguamento generale della dose non è consigliato.

Effetto di altri medicamenti su Cibinqo

Abrocitinib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP2C19 e CYP2C9 e, in misura minore, dagli enzimi CYP3A4 e CYP2B6. I suoi metaboliti attivi vengono escreti per via renale e sono substrati del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3). Pertanto, l'esposizione ad abrocitinib e/o ai suoi metaboliti attivi può essere influenzata da medicamenti che sono potenti inibitori o induttori di CYP2C19 o CYP2C9 o inibitori di OAT3. Gli effetti dei medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di abrocitinib sono rappresentati nella Tabella 3. Gli eventuali adeguamenti della dose da effettuare sulla base di questi risultati sono descritti nella rubrica «Posologia/impiego».

Tabella 3. Alterazioni della farmacocinetica del principio attivo abrocitinib quando somministrato in concomitanza con altri medicamenti

^a I rapporti di C_max e AUC_inf mettono a confronto la somministrazione concomitante del medicamento con abrocitinib e la somministrazione di abrocitinib da solo.

^b Cfr. il paragrafo «Posologia/impiego».

^c L'interazione con un inibitore di OAT3 non è clinicamente significativa.

Somministrazione concomitante con prodotti che aumentano il valore di pH gastrico

Quando abrocitinib è stato somministrato in concomitanza con 40 mg di famotidina, un antagonista del recettore H2, il valore massimo e l'entità dell'esposizione al principio attivo abrocitinib si sono ridotti rispettivamente di circa l'82% e il 20%. L'effetto di un aumento del pH gastrico dovuto ad antiacidi o inibitori della pompa protonica (omeprazolo) sulla farmacocinetica di abrocitinib non è stato esaminato; un tale aumento potrebbe ridurre l'assorbimento di abrocitinib in maniera simile a quanto avviene con la famotidina. Nei pazienti trattati in concomitanza con medicamenti che aumentano il pH gastrico si deve tenere in considerazione che questi potrebbero ridurre l'efficacia di abrocitinib.

Altre interazioni in vitro

In vitro, abrocitinib o i suoi metaboliti non sono inibitori o induttori significativi degli enzimi del CYP (CYP2C8, CYP2C9 e CYP2D6) o delle uridina difosfato-glucuroniltransferasi (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). A concentrazioni clinicamente significative, abrocitinib o i suoi metaboliti non sono inibitori del trasportatore di cationi organici (OCT)1, del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP) 1B1/1B3, della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), di OAT1 o OCT2.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per un mese dopo l'ultima dose di Cibinqo. Per le donne in età fertile si raccomanda la pianificazione delle gravidanze e la contraccezione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati o sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Cibinqo nelle donne in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Cibinqo è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione di abrocitinib nel latte materno umano, sugli effetti sul lattante o sulla produzione di latte. Abrocitinib è stato escreto nel latte dei ratti in allattamento. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; abrocitinib è controindicato durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

Sulla base dei risultati nei ratti, la somministrazione orale di abrocitinib può causare una temporanea riduzione della fertilità delle donne in età fertile. Tali effetti sulla fertilità dei ratti femmina sono risultati reversibili 1 mese dopo l'interruzione della somministrazione orale di abrocitinib (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di abrocitinib sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che dopo l'assunzione di Cibinqo manifestano stordimento mentale devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'utilizzo di macchine, fino a che lo stordimento mentale non si sarà risolto completamente (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali più comunemente riportati, comparsi in ≥2% dei pazienti trattati con 200 mg di Cibinqo negli studi controllati con placebo, sono nausea (15.1%), cefalea (7.9%), acne (4.8%), herpes simplex (4.2%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (3.8%), capogiro (3.4%) e dolore all'addome superiore (2.2%). Gli effetti collaterali gravi più comuni sono le infezioni (0.3%) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi clinici sulla dermatite atopica condotti con Cibinqo sono stati trattati complessivamente 3'802 pazienti, il che equivale a un tempo di esposizione di 5'214 anni paziente; di questi, 3'004 pazienti (equivalenti a 3'680 anni paziente) sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza, con 1'549 pazienti con un'esposizione minima di 48 settimane. L'analisi di sicurezza integrata ha incluso 1'981 pazienti che hanno ricevuto una dose costante di 200 mg di abrocitinib e 1'023 pazienti che hanno ricevuto una dose da 100 mg. Cinque studi controllati con placebo (703 pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno, 684 pazienti trattati con 200 mg una volta al giorno e 438 pazienti trattati con placebo) sono stati integrati per valutare la sicurezza di Cibinqo rispetto al placebo per un periodo fino a 16 settimane.

Nella Tabella 4 sono elencati gli effetti collaterali osservati negli studi clinici sulla dermatite atopica, riportati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza utilizzando le seguenti categorie: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000<1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di frequenza decrescente.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Si tenga presente che la dose da 200 mg non è omologata in Svizzera.

Infezioni

In studi controllati con placebo, nelle prime 16 settimane si sono manifestate infezioni complessivamente nel 27.4% dei pazienti trattati con placebo e nel 34.9% dei pazienti trattati con 100 mg di Cibinqo. La maggior parte delle infezioni era di grado da lieve a moderato.

La percentuale dei pazienti che hanno riportato effetti indesiderati del medicamento correlati a infezione rispetto al placebo è stata: herpes simplex (2.8% vs 1.4%), herpes zoster (0.6% vs 0%), polmonite (0.1% vs 0%). L'herpes simplex era più comune nei pazienti con anamnesi di herpes simplex o eczema erpetico. La maggior parte degli eventi di herpes zoster interessava un singolo dermatomero e non era grave.

Tutte le infezioni opportunistiche erano casi di herpes zoster cutaneo multidermatomerico (0.6%), la maggior parte dei quali non era grave. Il tasso di incidenza di herpes zoster nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (7.40 per 100 anni paziente) era superiore a quello dei pazienti di età compresa tra 18 e meno di 65 anni (3.44 per 100 anni paziente) e meno di 18 anni (2.12 per 100 anni paziente). Il tasso di incidenza di herpes zoster in pazienti con dermatite atopica grave all'inizio del trattamento (4.93 per 100 anni paziente) era superiore a quello dei pazienti con dermatite atopica moderata all'inizio del trattamento (2.49 per 100 anni paziente). Il tasso di incidenza di herpes zoster era superiore anche nei pazienti con herpes zoster all'anamnesi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). I tassi di incidenza erano superiori anche in pazienti con ALC confermata <1.0 × 10³/mm³ prima dell'insorgenza di herpes zoster (hazard ratio = 2.04).

In studi controllati con placebo condotti per un periodo fino a 16 settimane, il tasso di infezioni gravi era di 1.81 per 100 anni paziente nei pazienti trattati con placebo e di 3.32 per 100 anni paziente nei pazienti trattati con 100 mg di Cibinqo. Tra tutti i pazienti trattati con Cibinqo nell'analisi di sicurezza integrata, incluso il trattamento nello studio di estensione a lungo termine, il tasso di infezioni gravi era di 2.43 per 100 anni paziente nel gruppo Cibinqo 100 mg. Le infezioni gravi più comunemente riportate sono state herpes simplex (0.08 per 100 anni paziente), herpes zoster (0.32 per 100 anni paziente) e polmonite (0.16 per 100 anni paziente) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi trombotici inclusa l'embolia polmonare

In tutti i pazienti trattati con Cibinqo nell'analisi di sicurezza integrata, incluso lo studio di estensione a lungo termine, il tasso di embolie polmonari era di 0.08 per 100 anni paziente nel gruppo Cibinqo 100 mg. Il tasso di TVP era di 0 per 100 anni paziente nel gruppo Cibinqo 100 mg (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trombocitopenia

In studi controllati con placebo, il trattamento con Cibinqo per un periodo fino a 16 settimane è stato associato a una riduzione dose-dipendente della conta delle piastrine. L'effetto massimo sulla conta delle piastrine è stato osservato nelle prime 4 settimane. In seguito, la conta delle piastrine è ritornata al valore basale nonostante il proseguimento della terapia. Conte piastriniche confermate <50 × 10³/mm³ sono state riportate nello 0.1% dei pazienti trattati con 200 mg di Cibinqo e in 0 pazienti trattati con 100 mg di Cibinqo o placebo. In tutti i pazienti trattati con Cibinqo nell'analisi di sicurezza integrata, incluso lo studio di estensione a lungo termine, il tasso delle conte delle piastrine <50 × 10³/mm³ era di 0.17 per 100 anni paziente per la dose da 200 mg e di 0 per 100 anni paziente per la dose da 100 mg, con la maggior parte dei casi verificatisi alla Settimana 4. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni avevano un tasso superiore di conta delle piastrine <75 × 10³/mm³ (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Linfopenia

In studi controllati con placebo della durata massima di 16 settimane, sono state riportate ALC confermate <0.5 × 10³/mm³ in 2 pazienti (0.3%) trattati con 200 mg di Cibinqo e in 0 pazienti trattati con 100 mg di Cibinqo o placebo. Entrambi i casi si sono verificati nelle prime 4 settimane di trattamento. Tra tutti i pazienti trattati con Cibinqo nell'analisi di sicurezza integrata, inclusi i pazienti trattati nello studio di estensione a lungo termine, il tasso di ALC confermata <0.5 × 10³/mm³ era di 0.56 per 100 anni paziente per la dose da 200 mg e di 0 per 100 anni paziente per la dose da 100 mg, il tasso più alto è stato osservato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aumenti dei livelli lipidici

Negli studi controllati con placebo della durata massima di 16 settimane, a partire dalla Settimana 4 si è verificato, rispetto al placebo, un aumento percentuale dose-dipendente di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-c), di colesterolo totale e di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-c). I valori sono rimasti elevati fino alla visita finale della fase di trattamento. La variazione percentuale mediana di LDL-c alla Settimana 4 era rispettivamente del 9.1%, 4.9% e -2.8% nei pazienti che avevano ricevuto 200 mg, 100 mg o il placebo. La variazione percentuale mediana del valore di HDL-c alla Settimana 4 era rispettivamente del 20.0%, 12.1% e 0% nei pazienti che avevano ricevuto 200 mg, 100 mg o il placebo. Eventi associati a iperlipidemia si sono verificati nello 0.6% dei pazienti trattati con 200 mg, nello 0.4% dei pazienti trattati con 100 mg di Cibinqo e nello 0% dei pazienti trattati con placebo (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK)

In studi controllati con placebo della durata massima di 16 settimane, si sono verificati aumenti significativi dei valori di CPK (>5 × ULN) nell'1.8% dei pazienti trattati con placebo e nell'1.8% dei pazienti trattati con 100 mg di Cibinqo. Gli aumenti sono stati nella maggior parte dei casi transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Negli studi clinici è stato riportato 1 caso di rabdomiolisi asintomatica.

Nausea

In studi controllati con placebo della durata massima di 16 settimane, è stata riportata nausea nell'1.8% dei pazienti trattati con placebo e nel 6.3% dei pazienti trattati con 100 mg. Un'interruzione del trattamento dovuta alla nausea si è verificata nello 0.4% dei pazienti trattati con Cibinqo. Nel 63.5% dei pazienti con nausea, quest'ultima si è manifestata nella prima settimana di terapia. La durata mediana della nausea è stata di 15 giorni. Nella maggior parte dei casi, la nausea è stata da lieve a moderata.

Bambini e adolescenti (l'uso in questa fascia di età non è omologato in Svizzera)

Complessivamente, negli studi sulla dermatite atopica sono stati trattati con abrocitinib 635 adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 18 anni), il che equivale a un'esposizione di 851.5 anni paziente. Il profilo di sicurezza osservato in studi clinici sulla dermatite atopica negli adolescenti è risultato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Disturbi psichiatrici

I pazienti che hanno mostrato idee/comportamento suicidi nelle visite preliminari del caso sono stati esclusi dagli studi clinici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, Cibinqo è stato somministrato fino a una singola dose orale da 800 mg e 400 mg al giorno per 28 giorni. Gli effetti collaterali sono risultati comparabili a quelli osservati a dosi più basse e non sono state riscontrate tossicità specifiche. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per i segni e i sintomi di effetti collaterali (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

In base ai dati farmacocinetici relativi a una singola dose orale fino a 800 mg somministrata in volontari adulti sani, si prevede che oltre il 90% della dose somministrata sia eliminata entro 48 ore.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D11AH08

Meccanismo d'azione

Abrocitinib è un inibitore della Janus chinasi (JAK)1. Le JAK sono enzimi intracellulari che trasmettono segnali generati da interazioni dei recettori delle citochine o del fattore di crescita sulla membrana cellulare e sono coinvolte nei processi cellulari di emopoiesi e difesa immunitaria. Le JAK fosforilano e attivano trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione (STAT) che modulano l'attività intracellulare, inclusa l'espressione genica. L'inibizione della JAK1 modula le vie di segnalazione e previene così la fosforilazione e l'attivazione degli STAT.

Nei test biochimici, abrocitinib mostra una maggiore selettività per JAK1 rispetto alle altre tre isoforme di JAK: JAK2 (28 volte), JAK3 (>340 volte) e tirosina chinasi 2 (TYK2, 43 volte). In ambiente cellulare, inibisce in via preferenziale la fosforilazione di STAT indotta da citochine tramite coppie di segnali che coinvolgono JAK1, lasciando che la trasmissione del segnale avvenga attraverso le coppie JAK2/JAK2 o JAK2/TYK2. La rilevanza dell'inibizione enzimatica selettiva di specifici enzimi JAK per l'efficacia clinica non è attualmente nota.

Farmacodinamica

L'uso di abrocitinib ha portato a una riduzione dose-dipendente dei marcatori sierici di infiammazione, tra cui la proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), l'interleuchina-31 (IL 31) e la chemochina regolata dal timo e dall'attivazione (TARC). Queste alterazioni sono ritornate a valori nel range del valore basale entro 4 settimane dall'interruzione del medicamento.

La conta media assoluta dei linfociti è salita da 1'785/mm³ all'inizio del trattamento a 1'876/mm³ 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con 100 mg di abrocitinib QD ed è tornata al valore basale entro il Mese 9 di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, l'ALC è rimasta entro l'intervallo di riferimento. Il trattamento con abrocitinib è stato associato a un aumento della conta dei linfociti B da 250.5/mm³ all'inizio del trattamento a 320.0/mm³ alla Settimana 16 e a una diminuzione della conta delle cellule NK da 157.5/mm³ all'inizio del trattamento a 125.7/mm³ alla Settimana 4 con 100 mg di abrocitinib QD. La rilevanza clinica di queste variazioni della conta dei linfociti B e delle cellule NK non è nota.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di abrocitinib sull'intervallo QTc è stato esaminato in volontari che hanno ricevuto dosi singole da 600 mg di abrocitinib in uno studio approfondito sull'intervallo QT controllato con placebo e controllo positivo. In un'analisi concentrazione-QTc, abrocitinib non ha portato a un prolungamento dell'intervallo QTc alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche e sovraterapeutiche esaminate.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di abrocitinib in monoterapia e in combinazione con terapie di base topiche contenenti principio attivo della durata di 12-16 settimane sono state esaminate in 1'616 pazienti in 3 studi cardine di Fase 3 randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (MONO-1, MONO-2 e COMPARE). Inoltre, l'efficacia e la sicurezza di abrocitinib in monoterapia sono state valutate per 52 settimane (con l'opzione di un trattamento di emergenza nei pazienti con perdita di efficacia) in 1'233 pazienti in uno studio di induzione di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (REGIMEN). I pazienti in questi 4 studi presentavano una dermatite atopica da moderata a grave, definita come un punteggio ≥3 nella valutazione globale dello sperimentatore (Investigator's Global Assessment, IGA), un punteggio ≥16 nell'indice di estensione e gravità dell'eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI), un coinvolgimento della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ≥10% e una valutazione ≥4 nella scala di valutazione numerica del picco di prurito (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) dalla prima visita alla randomizzazione. I pazienti che in precedenza avevano mostrato una risposta inadeguata, o per i quali un trattamento topico non era consigliato dal punto di vista medico, oppure che avevano ricevuto terapie sistemiche, erano idonei per l'arruolamento.

Tutti i pazienti che avevano completato gli studi principali erano idonei a partecipare allo studio di estensione a lungo termine EXTEND.

Caratteristiche al basale

Negli studi controllati con placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) e nello studio di induzione in aperto e di sospensione randomizzato (REGIMEN), in tutti i gruppi di trattamento, una percentuale di partecipanti dal 41.4% al 51.1% era di sesso femminile, dal 59.3% al 77.8% era caucasica, dal 15.0% al 33.0% asiatica e dal 4.1% all'8.3% nera; l'età media era compresa tra 32.1 e 37.7 anni. In questi studi, una percentuale di pazienti dal 32.2% al 40.8% aveva un IGA basale pari a 4 (dermatite atopica grave) e dal 41.4% al 59.5% aveva ricevuto in precedenza un trattamento sistemico per la dermatite atopica. Il punteggio EASI medio all'inizio dello studio era compreso tra 28.5 e 30.9, il PP-NRS all'inizio dello studio tra 7.0 e 7.3 e l'indice dermatologico della qualità della vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI) all'inizio dello studio tra 14.4 e 16.0.

Risposta clinica

Studi con monoterapia di 12 settimane (MONO-1, MONO-2) e combinazione con TCS di 16 settimane (COMPARE)

Tra i pazienti in trattamento con 100 mg di abrocitinib una volta al giorno, la percentuale che ha raggiunto entrambi gli endpoint primari IGA 0 o 1 e/o EASI-75 alla Settimana 12 o alla Settimana 16 è stata, rispetto al gruppo placebo, significativamente più alta (cfr. la Tabella 5).

Durante il trattamento con 100 mg di abrocitinib una volta al giorno, una percentuale significativamente più alta di pazienti rispetto al placebo ha ottenuto un miglioramento nel PP-NRS 4 (definito come un miglioramento del grado di gravità del PP-NRS di ≥4 punti) (%, IC 95% alla Settimana 12: MONO-1: 37.3% (29.2, 46.3) vs 15.3% (6.6, 24.0); MONO-2: 45.2% (37.1, 53.3) vs 11.5% (4.1, 19.0); COMPARE: 47.5% (40.9, 54.1) vs 28.9% (20.8, 37.0)). Questo miglioramento è stato riscontrato già alla Settimana 2 e si è protratto fino alla Settimana 12 (Figura 1). Una percentuale più alta di pazienti ha raggiunto il PP-NRS4 al Giorno 6 con 100 mg di abrocitinib una volta al giorno rispetto al placebo (%, IC 95%: COMPARE: 15.0% (10.2, 19.8) vs 10.9% (5.3, 16.5)).

Gli effetti del trattamento in sottogruppi (ad es. per peso, età, sesso, etnia e precedente trattamento immunosoppressivo sistemico) negli studi MONO-1, MONO-2 e COMPARE sono risultati coerenti con i risultati nella popolazione totale dello studio.

La Figura 1 mostra la percentuale di pazienti con PP-NRS4 nel tempo negli studi MONO-1, MONO-2 e COMPARE.

Efficacia a lungo termine

I pazienti idonei che avevano completato l'intero periodo di trattamento di uno studio principale qualificato (ad es. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) sono stati considerati per l'arruolamento nello studio di estensione a lungo termine EXTEND con o senza terapia di base topica farmacologica. I pazienti hanno continuato a ricevere la stessa dose cui erano stati randomizzati nello studio principale e il cieco è stato mantenuto. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto 100 mg di abrocitinib una volta al giorno ha mantenuto la risposta alla Settimana 48 di trattamento cumulativo [60% per risposta IGA (0 o 1), 79% per EASI-75 e 62% per PP-NRS4].

I pazienti trattati con dupilumab nello studio COMPARE e successivamente arruolati nello studio EXTEND sono stati randomizzati a ricevere 100 mg o 200 mg di abrocitinib una volta al giorno al momento dell'arruolamento nello studio EXTEND. Una percentuale significativa dei pazienti che non rispondevano a dupilumab nello studio COMPARE e che sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di abrocitinib una volta al giorno ha ottenuto una risposta 12 settimane dopo il passaggio ad abrocitinib [34% per IGA (0 o 1) e 68% per EASI-75].

Farmacocinetica

Assorbimento

Con un grado di assorbimento orale di oltre il 91% e una biodisponibilità orale assoluta di circa il 60%, abrocitinib è ben assorbito. L'assorbimento orale di abrocitinib è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 1 ora. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di abrocitinib sono raggiunte entro 48 ore dopo la somministrazione una volta al giorno. Sia la C_max sia l'AUC di abrocitinib sono aumentate in modo proporzionale alla dose da 30 fino a 400 mg. Dopo una dose singola da 100 mg somministrata in volontari adulti sani, la media (%CV) dell'AUC e la C_max di abrocitinib erano rispettivamente pari a 1'549 (75) e 519.8 (79). L'assunzione di abrocitinib con un pasto ricco di grassi non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione ad abrocitinib (l'AUC e la C_max sono aumentate rispettivamente di circa il 26% e il 29%, e il T_max ha evidenziato un prolungamento di 2 ore). Negli studi clinici, abrocitinib è stato somministrato indipendentemente dai pasti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di abrocitinib è di circa 100 l. L'abrocitinib circolante e i suoi metaboliti attivi M1 e M2 si legano alle proteine plasmatiche rispettivamente per circa il 64%, 37% e 29%. Abrocitinib e i suoi metaboliti attivi si distribuiscono uniformemente nei globuli rossi e nel plasma.

Metabolismo

La metabolizzazione di abrocitinib è mediata da diversi enzimi del CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) e CYP2B6 (~6%). In uno studio sull'uomo con radiomarcatura, abrocitinib era la sostanza circolante predominante con tre metaboliti polari monoidrossilati identificati come M1 (3-idrossipropil), M2 (2-idrossipropil) e M4 (pirrolidone pirimidina). Allo stato stazionario, M2 (11%) e M4 (24%) sono i metaboliti principali e M1 (9.6%) è un metabolita secondario. Dei tre metaboliti circolanti, M1 e M2 hanno mostrato un profilo JAK-inibitorio simile a quello di abrocitinib, mentre M4 è risultato farmacologicamente inattivo. L'attività farmacologica di abrocitinib è dovuta alle esposizioni non legate della molecola originaria (~60%) e di M1 (~10%) e M2 (~30%) nella circolazione sistemica. La somma delle esposizioni non legate di abrocitinib, M1 e M2, ciascuna espressa in unità molari e aggiustata per la potenza relativa, viene definita come componente attiva di abrocitinib.

Eliminazione

La clearance corporea totale di abrocitinib è di 22 l/h. L'emivita di eliminazione di abrocitinib è di circa 5 ore. Le concentrazioni plasmatiche di abrocitinib allo stato stazionario vengono raggiunte entro 48 ore dopo una singola somministrazione giornaliera. Dopo la somministrazione orale di 200 mg di [¹⁴C]-abrocitinib nell'uomo, il recupero totale della radioattività è stato pari a circa il 95%, di cui circa l'85% è stato recuperato nelle urine e il 10% nelle feci. L'eliminazione di abrocitinib avviene principalmente attraverso meccanismi di clearance metabolica, con meno dell'1% della dose escreta come principio attivo immodificato nelle urine. L'escrezione urinaria dei metaboliti di abrocitinib è per M1, M2 e M4 rispettivamente pari al 16%, 14% e 15% della dose di abrocitinib somministrata e i metaboliti sono substrati del trasportatore OAT3.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) e moderato (Child-Pugh classe B) hanno evidenziato rispettivamente una diminuzione di circa il 4% e un aumento del 15% dell'AUC_inf della frazione attiva rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Queste variazioni non sono clinicamente significative e non richiedono alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego). Negli studi clinici, abrocitinib non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (Child-Pugh classe C) (cfr. la rubrica «Controindicazioni») o in pazienti risultati positivi al test dell'epatite B o C attiva (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

In uno studio sui disturbi della funzionalità renale, i pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (eGFR <30 ml/min) e moderato (eGFR da 30 a <60 ml/min) hanno evidenziato rispettivamente un aumento del 191% e del 110% dell'AUC_inf della frazione attiva rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). La farmacocinetica di abrocitinib non è stata determinata in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, tuttavia, sulla base dei risultati osservati in altri gruppi, si prevede un aumento dell'esposizione al principio attivo fino al 70% nei pazienti con lieve riduzione della funzionalità renale (eGFR da 60 a <90 ml/min). L'aumento fino al 70% non è clinicamente significativo, in quanto l'efficacia e la sicurezza di abrocitinib nei pazienti con dermatite atopica e lieve riduzione della funzionalità renale (n=756) sono risultate comparabili a quelle della popolazione totale negli studi clinici di Fase 2 e 3. I valori di eGFR nei singoli pazienti sono stati stimati utilizzando la formula della «Modifica della dieta nella malattia renale» (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

L'uso di abrocitinib in pazienti con ESRD in terapia renale sostitutiva non è stato esaminato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Negli studi clinici di Fase 3, abrocitinib non è stato esaminato in pazienti con dermatite atopica con un valore basale di clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min.

Bambini e adolescenti (l'uso in questa fascia di età non è omologato in Svizzera)

Adolescenti (da ≥12 a <18 anni)

Analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato alcuna differenza clinicamente significativa nell'esposizione media allo stato stazionario di abrocitinib nei pazienti adolescenti rispetto ai pazienti adulti con il loro peso corporeo abituale.

Peso corporeo, sesso, genotipo, appartenenza etnica ed età

Peso corporeo (34-204 kg), sesso, genotipo CYP2C19/2C9, appartenenza etnica (bianca, asiatica, nera, altro) ed età (12-84 anni) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione ad abrocitinib (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità con somministrazione di abrocitinib per un periodo fino a 1 mese a ratti che hanno iniziato il trattamento a 6-8 settimane di età e a 9 settimane di età, è stata riscontrata distrofia ossea a un'esposizione superiore o pari a 46 volte l'AUC umana alla dose umana massima raccomandata (MRHD) di 100 mg. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulle ossa a nessuna delle dosi nello studio di tossicità della durata di 6 mesi (fino a 50 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg) o negli studi di tossicità nelle scimmie Cynomolgus (fino a 60 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg).

Genotossicità

Abrocitinib non ha mostrato effetti mutageni al test di mutagenicità batterica (test di Ames). Sebbene abrocitinib risulti aneugenico al test in vitro del micronucleo su cellule TK6, in base ai risultati del test del micronucleo in vivo condotto sul midollo osseo di ratto, abrocitinib non si è dimostrato né aneugenico né clastogenico ad esposizioni clinicamente rilevanti.

Cancerogenicità

Non sono emerse evidenze di cancerogenicità in topi transgenici rasH2, ai cui esemplari maschi e femmine è stato somministrato abrocitinib per 6 mesi a esposizioni equivalenti a 1.2 e 0.4 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. In uno studio di cancerogenicità con somministrazione orale della durata di 2 anni, abrocitinib ha determinato nei ratti femmina un'incidenza statisticamente più alta di timomi benigni a esposizioni superiori o pari a 5.4 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Dopo la somministrazione orale di abrocitinib, non sono stati osservati segni di tumorigenicità associata ad abrocitinib nei ratti femmina a esposizioni equivalenti a 1.2 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg o nei ratti maschi a esposizioni equivalenti a 26 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg.

Tossicità per la riproduzione

Abrocitinib non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla spermatogenesi nei ratti maschi a dosi fino a 70 mg/kg/giorno ad esposizioni equivalenti a 50 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Abrocitinib ha avuto effetti sulla fertilità nei ratti femmina (diminuzione degli indici di fertilità, diminuzione del numero di corpi lutei e dei siti di impianto) a esposizioni equivalenti a 56 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg e ha determinato un aumento delle perdite post-impianto a esposizioni superiori o pari a 20 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Gli effetti sulla fertilità femminile nei ratti sono risultati reversibili 1 mese dopo l'interruzione della somministrazione di abrocitinib. Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità femminile a esposizioni equivalenti a 3.8 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg.

Non sono state riscontrate malformazioni fetali negli studi sullo sviluppo embriofetale condotti in ratti o conigli. In uno studio sullo sviluppo embriofetale in conigli gravidi, la somministrazione orale di abrocitinib durante i Giorni 7-19 di gestazione non ha avuto effetti sulla sopravvivenza embriofetale o sullo sviluppo morfologico del feto a esposizioni equivalenti a 15.2 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Abrocitinib ha portato a un aumento dell'incidenza di falangi non ossificate degli arti anteriori a esposizioni equivalenti a 15.2 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale condotto in ratti gravidi, la somministrazione orale di abrocitinib durante i Giorni 6-17 di gestazione ha portato a un aumento della letalità embriofetale a esposizioni equivalenti a 32 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Non è stata osservata letalità embriofetale in ratti gravidi che hanno ricevuto abrocitinib per via orale durante la fase di organogenesi a esposizioni equivalenti a 20 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Abrocitinib ha portato a un aumento delle alterazioni scheletriche con una incidenza aumentata di una più corta 13^a costola a esposizioni superiori o pari a 20 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg, nonché di processi ventrali ridotti, costole ispessite e metatarsi non ossificati a esposizioni equivalenti a 32 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Nei ratti, non sono state riscontrate alterazioni scheletriche a esposizioni equivalenti a 4.6 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale in ratti gravidi, la somministrazione orale di abrocitinib dal Giorno 6 di gestazione al Giorno 21 di allattamento ha portato a una compromissione del parto naturale (distocia) con travaglio prolungato e peso corporeo ridotto della prole a esposizioni superiori o pari a 20 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg e a un ridotto tasso di sopravvivenza postnatale a esposizioni equivalenti a 32 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg. Non è stata osservata tossicità materna o tossicità per lo sviluppo nelle madri o nella prole a esposizioni equivalenti a 4.6 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg.

Studi di tossicità in animali giovani

La somministrazione di abrocitinib a ratti giovani (paragonabili a un lattante umano di 3 mesi) ha portato a effetti macroscopici e microscopici sulle ossa. All'inizio della somministrazione al Giorno 10 dopo la nascita (a un'esposizione ≥1.6 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg), sono stati riscontrati effetti macroscopici sulle ossa (malrotazione e/o compromissione dell'uso degli arti anteriori o posteriori o delle zampe, fratture e/o anomalie della testa del femore nonché distrofia ossea). Solo l'effetto della distrofia ossea microscopica (simile a quella osservata negli studi di tossicità generale nei ratti per un periodo fino a 1 mese) è risultato completamente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Una riduzione irreversibile della lunghezza e della larghezza del femore è stata osservata a esposizioni equivalenti a 52 volte l'AUC umana alla MRHD di 100 mg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68174 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film da 50 mg: la scatola con un flaconcino in HDPE contiene 14 o 30 compresse rivestite con film. [B]

Compresse rivestite con film da 50 mg: la scatola con blister contiene 14, 28 o 91 compresse rivestite con film (7 compresse rivestite con film per blister). [B]

Compresse rivestite con film da 100 mg: la scatola con un flaconcino in HDPE contiene 14 o 30 compresse rivestite con film. [B]

Compresse rivestite con film da 100 mg: la scatola con blister contiene 14, 28 o 91 compresse rivestite con film (7 compresse rivestite con film per blister). [B]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2023.

LLD V014