▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Grasustek®
iQone Healthcare Switzerland SA
Composition
Principes actifs
Pegfilgrastim 6 mg (fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées).
Excipients
Acidum aceticum glaciale, sorbitolum (E420) 30 mg, polysorbatum 20, Natrii hydroxidum (correspond à 0,02 mg de sodium), aqua ad iniectabilia pro 0.6 ml.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable en seringue préremplie (préparation injectable)
1 seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim dans 0,6 ml de solution injectable (10 mg/ml*).
*concentration sur la base de la protéine pure. La concentration est de 20 mg/ml lorsque la fraction pégylée (PEG) est prise en compte.
Indications/Possibilités d’emploi
Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par Grasustek doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés en oncologie et/ou en hématologie.
Adultes
Une dose de 6 mg de Grasustek (une seringue préremplie) est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie sous la forme d'une injection sous-cutanée à administrer environ 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Grasustek ne doit pas être administré dans l'intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une modification de la posologie n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale y compris d'une insuffisance rénale terminale.
Enfants et adolescents
Les données sont insuffisantes en ce qui concerne l'administration de pegfilgrastim chez les patients pédiatriques, de sorte que Grasustek ne doit pas être utilisé chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents de petite taille qui pèsent moins de 45 kg.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines produites à partir d'E. Coli ou à l'un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautions
Un nombre limité de données cliniques obtenues chez 83 patients traités lors d'une étude interrompue prématurément par erreur suggère que l'effet du pegfilgrastim et celui du filgrastim sur le temps de récupération d'une neutropénie sévère sont comparables chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo voir Propriétés/Effets). Cependant, les effets à long terme du pegfilgrastim n'ont pas encore été suffisamment étudiés lors de la LMA; par conséquent, Grasustek doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.
Les facteurs de croissance granulocytaire peuvent stimuler la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.
La sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LMA secondaire; par conséquent, Grasustek ne doit pas être utilisé chez ces patients. Une attention particulière doit être portée au diagnostic différentiel entre la transformation blastique d'une leucémie myéloïde chronique et une leucémie aiguë myéloïde.
La sécurité et l'efficacité de pegfilgrastim n'ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à posologie élevée.
Effets indésirables pulmonaires
De rares cas (>0,01% et <0,1%) d'effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle, ont été rapportés après l'administration de G-CSF. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
L'apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires ainsi qu'une détérioration de la fonction respiratoire allant de pair avec une augmentation du nombre de granulocytes neutrophiles peuvent être les signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Dans de telles circonstances et selon l'appréciation du médecin, Grasustek doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Glomérulonéphrite
Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients ayant reçu le filgrastim et le pegfilgrastim. En règle générale, ces cas ont disparu après une réduction posologique ou l'arrêt du traitement par le filgrastim et le pegfilgrastim. Une surveillance des valeurs urinaires est recommandée.
Syndrome de fuite capillaire
Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l'administration de facteur de croissance granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir Effets indésirables).
Splénomégalie et rupture splénique
Après l'administration de pegfilgrastim, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont l'évolution a été fatale dans quelques cas. Pour cette raison, la taille de la rate doit être surveillée cliniquement (par examen échographique). Le diagnostic de rupture splénique doit être considéré chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l'épaule.
Thrombopénie et anémie
Un traitement par pegfilgrastim seul n'exclut pas la survenue d'une thrombopénie ou d'une anémie étant donné que la chimiothérapie myélosuppressive est maintenue aux posologies complètes selon le schéma posologique prévu. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l'hématocrite est recommandée.
Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon
Dans le cadre d'études observationnelles après commercialisation, le pegfilgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir Effets indésirables). Les patients traités dans ces conditions doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LMA.
Grasustek ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de la chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques recommandés.
Anémie falciforme
Des crises drépanocytaires ont été associées à l'utilisation de pegfilgrastim chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme. Par conséquent, les médecins doivent prescrire avec précaution Grasustek chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme, surveiller les paramètres cliniques et biologiques correspondants et tenir compte d'un lien de causalité éventuel entre le pegfilgrastim et la survenue d'une splénomégalie ou de crises vaso-occlusives.
Leucocytose
Un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 109/l a été observé chez moins de 1% des patients traités par pegfilgrastim. Aucun effet indésirable directement attribuable à un tel niveau de leucocytose n'a cependant été rapporté. Une telle élévation du nombre de leucocytes est transitoire, elle survient typiquement entre 24 et 48 heures après l'administration et elle est conforme aux effets pharmacodynamiques du pegfilgrastim.
HypersensibilitéUne hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, a été rapportée chez des patients traités par pegfilgrastim, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par Grasustek doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Grasustek à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim.
Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être administré et le patient devra être attentivement suivi pendant plusieurs jours.
Syndrome de Stevens-Johnson
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pouvant engager le pronostic vital ou avoir une issue fatale, ont été rapportés en association avec le traitement par pegfilgrastim. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson chez un patient traité par pegfilgrastim, ce traitement ne doit en aucun cas être réinstauré.
Aortite
Une aortite a été signalée après administration de G-CSF (comme le pegfilgrastim) chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p.ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF (voir également Effets indésirables).
Autres précautionsLa sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices hématopoiétiques chez des patients ou des donneurs sains n'ont pas été suffisamment évaluées.
Une augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats d'imagerie osseuse transitoirement positifs. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.
Immunogénicité
Une réaction d'immunogénicité est possible comme avec toutes les protéines thérapeutiques. Bien que les données disponibles laissent supposer qu'une faible proportion des patients ait développé des anticorps se liant au filgrastim ou au pegfilgrastim, le type et la spécificité de ces anticorps n'ont pas été étudiés de manière approfondie. En utilisant une méthode de dosage biologique basée sur des cellules chez 46 patients qui avaient manifestement développé des anticorps liants, aucun anticorps neutralisant n'a cependant été détecté.
La confirmation de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage biologique. De plus, l'incidence de l'apparition de ces anticorps observée avec cette méthode peut être influencée par divers facteurs, y compris par la manipulation de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de la fréquence de l'apparition d'anticorps contre le pegfilgrastim avec celle de l'apparition d'anticorps contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Chez les patients traités par d'autres facteurs de croissance recombinants, de rares cas de cytopénies dues à la formation d'anticorps contre les facteurs de croissance exogènes ont été rapportés. Il est théoriquement possible qu'un anticorps dirigé contre le pegfilgrastim réagisse avec le G-CSF endogène et puisse provoquer une neutropénie d'origine immunologique. Cette éventualité n'a cependant pas été observée dans les essais cliniques.
Mises en garde relatives aux autres composants
Sorbitol
Ce médicament contient 30 mg de sorbitol par seringue préremplie, ce qui équivaut à 50 mg/ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg (1 seringue préremplie), c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Grasustek doit être administré environ 24 heures après une chimiothérapie cytotoxique en raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. Au cours des études cliniques, le pegfilgrastim a pu être administré avec sécurité 14 jours avant la chimiothérapie. L'utilisation concomitante de pegfilgrastim et d'un agent chimiothérapeutique n'a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, une myélosuppression accrue a pu être mise en évidence lors de l'administration concomitante de pegfilgrastim et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d'autres antimétabolites.
Les interactions éventuelles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été spécifiquement étudiées au cours d'essais cliniques.
L'interaction potentielle avec le lithium, une substance qui favorise également la mobilisation des granulocytes neutrophiles, n'a pas été spécifiquement étudiée. Aucun élément n'indique qu'une telle interaction puisse représenter un risque. La sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim n'ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie entraînant une myélosuppression retardée, comme p.ex. un traitement par les nitrosourées.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée au sujet des interactions médicamenteuses ou du métabolisme. Cependant, les études cliniques n'ont pas mis en évidence d'interactions entre pegfilgrastim et d'autres médicaments.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Grasustek chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir Données précliniques). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Grasustek ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les femmes qui allaitent. Pour cette raison, Grasustek ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Effets indésirables
Lors des études cliniques randomisées menées avec des patients atteints de tumeurs malignes et traités par une chimiothérapie cytotoxique suivie de pegfilgrastim, la plupart des effets indésirables ont été attribués à la pathologie maligne sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté et lié au médicament étudié était la douleur osseuse (26%). La douleur osseuse était en général d'intensité légère à modérée, transitoire et elle a pu être contrôlée chez la plupart des patients par un antalgique standard.
Les effets indésirables très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et peu fréquents (≥1/1000, <1/100) dans les études cliniques étaient les suivants:
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent: douleurs osseuses (26%).
Fréquent: arthralgies, myalgies, dorsalgies, douleurs des membres, des muscles, du squelette et de la nuque.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: douleurs dans la cage thoracique (non cardiaques), douleurs, douleurs au site d'injection.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: glomérulonéphrite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: thrombopénie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent: syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë
Enfants et adolescents
Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir Propriétés/Effets et Pharmacocinétique).
Effets indésirables après commercialisation
Après la commercialisation, des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés après administration de facteurs de croissance granulocytaire. Ceux-ci sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, un sepsis ou chez des patients ayant reçu plusieurs chimiothérapies ou ayant subi une aphérèse (voir Mises en garde et précautions).
Des symptômes de réactions allergiques, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio- œdème, dyspnée, hypotension, réactions au site de l'injection, érythèmes et rougeurs cutanées ont été rapportées lors de l'administration initiale ou d'un traitement ultérieur par pegfilgrastim. Dans certains cas, ces symptômes sont réapparus lors d'une nouvelle administration du médicament, ce qui suggère donc une relation de cause à effet. Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être soigneusement suivi pendant plusieurs jours. Le traitement par le pegfilgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.
Des augmentations réversibles légères à modérées des taux d'acide urique, de phosphatase alcaline et de lactate-déshydrogénase, sans signes cliniques associés, se sont produites chez respectivement 7%, 10% et 20% des patients qui ont reçu du pegfilgrastim après une chimiothérapie cytotoxique. Des nausées ont été observées chez les volontaires sains (11%) et chez moins de 1% des patients recevant une chimiothérapie.
Dans des rares cas, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés comme la pneumonie interstitielle, l'œdème pulmonaire, les infiltrats pulmonaires, l'hémorragie pulmonaire et la fibrose pulmonaire. Dans certains des cas rapportés, ces effets ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) qui peuvent avoir une issue fatale.
Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas instauré à temps, a été rarement rapporté chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie et un traitement ultérieur par des facteurs de croissance granulocytaire (voir Mises en garde et précautions).
Après l'administration de pegfilgrastim, des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ont fréquemment été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont certains ont eu une issue fatale (voir Mises en garde et précautions).
Des cas peu fréquents d'hémoptysie ont été rapportés.
Des cas peu fréquents de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés chez des patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir Mises en garde et précautions).
Des rares cas de leucocytose ont été rapportés.
Des rares cas d'aortite ont été rapportés chez des patients. Dans Ia plupart des cas, I'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après I'arrêt du traitement par G-CSF.
Des rares cas de syndrome de Sweet (dermatose aigue fébrile) ont été rapportés, bien qu'une pathologie hématologique sous-jacente ait pu jouer un rôle dans certains cas.
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés (voir Mises en garde et précautions).
Des très rares cas de vascularite cutanée ont été rapportés parmi les patients traités par du pegfilgrastim. Le mécanisme qui conduit à une vascularite chez les patients recevant pegfilgrastim n'est pas connu.
Dans des cas isolés, des crises drépanocytaires ont été rapportées chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints de drépanocytose (voir Mises en garde et précautions).
Des augmentations des paramètres hépatiques ont été observées chez les patients qui ont reçu du pegfilgrastim après une chimiothérapie cytotoxique. Ces augmentations sont passagères et les paramètres retournent à leurs valeurs initiales.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucune expérience n'est disponible en ce qui concerne le surdosage de pegfilgrastim chez l'être humain et la quantité maximale du pegfilgrastim pouvant être administrée sans risque en dosage unique ou répété n'a pas été déterminée. Des doses uniques de 300 mcg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à 8 volontaires sains et à 3 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans que des effets indésirables graves ne soient apparus. Ces sujets ont présenté un ANC maximal (Absolute Neutrophil Count - nombre absolu de granulocytes neutrophiles) de 55 x 109/l en moyenne en présence d'un nombre maximal correspondant de leucocytes de 67 x 109/l en moyenne. L'ANC maximal observé s'est élevé a 96 x 109/l pour un nombre absolu maximal correspondant de leucocytes de 120 x 109/l. La durée de la leucocytose a varié entre 6 et 13 jours. Une leucaphérèse doit être envisagée pour le traitement des personnes symptomatiques.
Propriétés/Effets
Code ATC
L03AA13
Grasustek est un biosimilaire.
Mécanisme d'action
Le pegfilgrastim est produit à partir d'E. coli (K12) par technologie de I'ADN recombinant.
Le facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la mobilisation des granulocytes neutrophiles à partir de la moelle osseuse.
Pharmacodynamique
Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente du G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) et d'une unique molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa. Le pegfilgrastim est une forme de filgrastim caractérisée par une durée de séjour prolongée dans l'organisme en raison d'une clairance rénale diminuée. Le pegfilgrastim et le filgrastim, pour lesquels un mécanisme d'action identique a pu être démontré, entraînent une augmentation marquée du nombre de granulocytes neutrophiles circulants dans les 24 heures ainsi qu'une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme dans le cas du filgrastim, les granulocytes neutrophiles générés en réponse au traitement par le pegfilgrastim possèdent des fonctions normales ou accrues, ce qui a pu être démontré par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines in vitro. Le G-CSF peut promouvoir in vitro la croissance des cellules myéloïdes, y compris celle des cellules malignes, et des effets similaires ont pu être observés in vitro sur certaines cellules non myéloïdes.
Enfants et adolescents
Pour l'utilisation en pédiatrie, voir Posologie/Mode d'emploi.
Dans une étude de phase II multicentrique, randomisée, en ouvert (n=37) et réalisée chez des patients pédiatriques présentant un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après un premier cycle de chimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (VAdriaC/IE), il a été observé que la durée de la neutropénie sévère (neutrophiles <0,5 x 109) était plus longue chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (8,9 jours) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans (6 jours), chez ceux de 12 à 21 ans (3,7 jours) et chez les adultes. De plus, une incidence plus élevée de neutropénie fébrile a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (75%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (respectivement 70% et 33%) et aux adultes (voir Effets indésirables et Pharmacocinétique).
Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), à ceux âgés de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir également Effets indésirables et Pharmacocinétique).
Efficacité clinique
Lors de deux études cliniques randomisées, en double aveugle et menées chez des patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel ainsi qu'une dose unique de pegfilgrastim par cycle tous les 21 jours pendant un nombre de cycles allant jusqu'à 4 dans le cadre du traitement d'un cancer du sein métastatique, l'administration unique de pegfilgrastim une fois par cycle a entraîné une réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence des neutropénies fébriles similaire à celle observée après l'administration quotidienne de filgrastim (en valeur médiane, 11 administrations une fois par jour).
Sans l'administration du facteur de croissance, ce schéma thérapeutique a entraîné des neutropénies de grade 4 d'une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence de neutropénies fébriles de 30% à 40%. Dans la première étude (n=157), menée avec une dose fixe de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,8 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,23 jour; IC à 95%:-0,15 à 0,63). Sur l'ensemble de l'étude, le taux d'incidence des neutropénies fébriles a été de 13% pour les patients traités par le pegfilgrastim en comparaison à 20% pour les patients traités par le filgrastim (différence: 7% IC à 95%:-19% à 5%). Dans une seconde étude (n = 310), au cours de laquelle une dose ajustée en fonction du poids du patient (100 mcg/kg) a été utilisée, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,7 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,03 jour, lC à 95%:-0,36 à 0,30). Le taux d'incidence global de neutropénies fébriles a été de 9% chez les patients traités par le pegfilgrastim et de 18% chez ceux traités par le filgrastim (différence: 9%, lC à 95%:-16,8% à -1,1%).
Dans une étude contrôlée par placebo, l'effet du pegfilgrastim sur l'incidence des neutropénies fébriles a été évalué après l'administration d'un protocole de chimiothérapie (docétaxel 100 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 4 cycles) pour lequel un taux d'incidence des neutropénies fébriles de 10 à 20% a été rapporté. 928 patients ont été randomisés pour recevoir environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie soit une dose unique de pegfilgrastim, soit un placebo. L'incidence des neutropénies fébriles a été significativement plus faible dans le groupe des patients randomisés pour recevoir le pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1% contre 17%, p ≤0,001). L'incidence des hospitalisations et celle de l'utilisation d'anti-infectieux par voie intraveineuse en relation à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile étaient significativement plus faibles dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (respectivement 1% contre 14%, p <0,001 et 2% contre 10%, p <0,001).
Au cours d'une petite étude (n = 83) randomisée de phase II, menée en double aveugle et interrompue prématurément par erreur, l'utilisation du pegfilgrastim (à une dose unique de 6 mg) et celle du filgrastim pendant la chimiothérapie d'induction ont été comparées chez des patients atteints de LMA de novo et traités par chimiothérapie. Le temps de récupération d'une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours (médiane) dans les deux groupes de traitement. Les résultats d'un traitement à long terme n'ont pas été étudiés (voir Mises en garde et précautions).
D'autres études complémentaires, conduites chez des patients cancéreux de sexe masculin et féminin, ont été achevées.
Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique du pegfilgrastim apparaît entre 16 et 120 heures après l'injection et les concentrations sériques de pegfilgrastim se maintiennent pendant la durée de la neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive.
Distribution
Aucune donnée.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
L'élimination du pegfilgrastim n'est pas linéaire en fonction de la dose; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue à mesure que les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble être éliminé principalement par une clairance déterminée par les neutrophiles qui atteint un niveau de saturation à des doses plus élevées. Comme le mécanisme de la clairance est autorégulé de cette manière, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement dès que les granulocytes neutrophiles commencent à récupérer.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique et rénale
Comme le mécanisme de la clairance est déterminé par les granulocytes neutrophiles, il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que la pharmacocinétique du pegfilgrastim soit influencée par des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Dans une étude ouverte avec une administration unique (n=31), des troubles de la fonction rénale de différents degrés, y compris l'insuffisance rénale terminale, n'ont pas eu d'impact sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim.
Patients âgés
Des données limitées montrent que la pharmacocinétique du pegfilgrastim chez les patients âgés (>65 ans) est similaire à celle chez les patients adultes.
Enfants et adolescents
En l'absence d'une expérience clinique suffisante, l'administration de pegfilgrastim n'est pas recommandée chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents d'un poids inférieur à 45 kg (voir Posologie/Mode d'emploi).
La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 patients pédiatriques atteints d'un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim au terme d'une chimiothérapie par VAdriaC/IE (voir Propriétés/Effets). Dans le groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'exposition moyenne au pegfilgrastim (AUC) (± écart-type) a été plus élevée 47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et ceux de 12 à 21 ans (respectivement 22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml et 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (voir Propriétés/Effets). A l'exception du groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'AUC moyenne chez les patients pédiatriques semble similaire à celle chez les adultes présentant un cancer du sein à haut risque de stade II-IV qui ont reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après une chimiothérapie par doxorubicine/docétaxel (voir Effets indésirables et Propriétés/Effets).
Données précliniques
Les données précliniques issues des études conventionnelles portant sur la toxicité à doses répétées ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, comprenant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.
Aucun effet indésirable n'a été observé sur la progéniture de rates qui ont reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation. Toutefois, chez les lapines, le pegfilgrastim administré à faibles doses par voie sous-cutanée a entraîné une toxicité embryonnaire et -fœtale (létalité embryonnaire). Les études effectuées chez les rates ont montré que le pegfilgrastim peut traverser la barrière placentaire. La signification de ces résultats pour l'être humain n'est pas connue.
Remarques particulières
Incompatibilités
Grasustek est incompatible avec les solutions de chlorure de sodium.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Grasustek peut être conservé à température ambiante (sans dépasser +30°C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Si Grasustek a été conservé à température ambiante pendant plus de 72 heures, il doit être éliminé.
Ne pas congeler.
L'exposition accidentelle de Grasustek à une température en-dessous du point de congélation pendant une période unique inférieure à 24 heures n'affecte pas la stabilité du produit.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les emballages contiennent une notice avec des informations détaillées sur l'utilisation et la manipulation.
Grasustek est une solution stérile, mais sans agent conservateur. Avant l'utilisation, il faut vérifier l'absence de particules visibles dans la solution de Grasustek. Seules les solutions limpides et incolores peuvent être injectées.
Une forte agitation peut provoquer la formation d'agrégats de pegfilgrastim, ce qui peut le rendre biologiquement inactif.
Laisser la seringue préremplie se réchauffer à température ambiante avant l'injection.
Tout médicament non utilisé et tous les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.
Numéro d’autorisation
68166 (Swissmedic)
Présentation
Chaque emballage contient une seringue préremplie de 0,6 ml de solution injectable (à usage unique).
Les seringues préremplies sont disponibles sous plaquette thermoformée avec un système de sécurité automatique de l'aiguille.
(Catégorie de remise A)
Titulaire de l’autorisation
iQone Healthcare Switzerland, Versoix
Mise à jour de l’information
Septembre 2021