AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

EXKIVITY è omologato temporaneamente – cfr. rubrica «Proprietà/effetti».

EXKIVITY^®

Composizione

Principi attivi

Mobocertinib (come mobocertinib succinato).

Sostanze ausiliarie

Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171).

Inchiostro di stampa: gomma lacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni capsula rigida contiene 40 mg di mobocertinib (come 48,06 mg di mobocertinib succinato).

Capsule bianche in gelatina rigida di misura 2 (lunghezza 17,7-18,3 mm), con stampa in nero «MB 788» sulla parte superiore e «40 mg» sulla parte inferiore.

Indicazioni/possibilità d’impiego

EXKIVITY è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile o metastatizzato con mutazione dell'inserzione dell'esone 20 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), in cui la malattia è progredita durante o dopo chemioterapia con platino.

Posologia/impiego

Il trattamento con EXKIVITY deve essere avviato e monitorato da un medico che possieda esperienza nell'impiego delle terapie tumorali.

I pazienti con NSCLC non operabile o metastatizzato devono essere selezionati per il trattamento con EXKIVITY in base alla presenza di una mutazione dell'inserzione dell'esone 20 dell'EGFR. Lo stato di mutazione dell'EGFR deve essere determinato prima dell'inizio della terapia con EXKIVITY mediante un test convalidato.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 160 mg (4 capsule rigide) di EXKIVITY una volta al giorno. Il trattamento con EXKIVITY deve essere continuato fino al progresso della malattia o ad una tossicità inaccettabile.

Se il paziente ritarda l'assunzione della dose giornaliera per più di 6 ore, la dose deve essere tralasciata e la dose successiva sarà assunta il giorno successivo all'orario regolare.

Se il paziente vomita dopo l'assunzione di una dose, non deve assumerla nuovamente, bensì riprendere l'assunzione il giorno successivo come prescritto.

Adeguamento della dose

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali potrebbe essere necessario sospendere l'assunzione e/o ridurre la dose.

I gradi raccomandati di riduzione della dose di EXKIVITY a causa di effetti indesiderati sono riepilogati nella Tabella 1.

Gli adeguamenti raccomandati della dose di EXKIVITY e il trattamento degli effetti indesiderati sono elencati nella Tabella 2.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica leggero (bilirubina totale ≤ al limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina totale > 1-1,5 volte ULN e AST relativa) o medio (bilirubina totale > 1,5-3 volte ULN e AST relativa) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di EXKIVITY. La dose di EXKIVITY raccomandata per i pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica non è stata stabilita (vedere «Farmacocinetica»). L’impiego di EXKIVITY in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale leggero o medio (tasso stimato di filtrazione glomerulare ≥ 30 mL/min) non viene raccomandato nessun aggiustamento della dose di EXKIVITY. La dose raccomandata di EXKIVITY per i pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (tasso stimato di filtrazione glomerulare < 30 mL/min) non è stata fissata (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Per i pazienti di età superiore a 65 anni non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di EXKIVITY.

Negli studi condotti con mobocertinib, tra i pazienti di età inferiore e superiore ai 65 anni non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di efficacia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di EXKIVIT in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

EXKIVITY è destinato all'assunzione per via orale. EXKIVITY può essere assunto indipendentemente dai pasti, a stomaco pieno o vuoto. EXKIVITY deve essere assunto ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Le capsule rigide di EXKIVITY devono essere ingerite intere. Le capsule rigide non devono essere aperte né masticate e il contenuto della capsula non deve essere disciolto.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Allungamento dell'intervallo QTc

In pazienti trattati con EXKIVITY si sono verificati allungamenti dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc), incluse aritmie ventricolari come torsioni di punta che potrebbero avere esito fatale (vedere «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

I pazienti con un valore iniziale di QTc > 470 ms non erano stati inseriti negli studi clinici relativi a EXKIVITY.

Inizialmente si devono determinare i valori di QTc e degli elettroliti e correggere le deviazioni dei valori di sodio, potassio, calcio e magnesio prima di iniziare il trattamento con EXKIVITY. Durante il trattamento i valori di QTc e degli elettroliti vanno monitorati regolarmente. Nei pazienti con fattori di rischio per un allungamento di QTc ad es. con sindrome congenita del QTc lungo, insufficienza cardiaca o anomalie degli elettroliti, il monitoraggio deve essere eseguito più frequentemente. Si deve evitare l'impiego concomitante di medicamenti che notoriamente allungano l'intervallo QTc. L'impiego concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A con EXKIVITY deve essere evitato perché potrebbe allungare ulteriormente l'intervallo QTc (vedere «Interazioni»). Nei pazienti che sviluppano un allungamento dell'intervallo QTc con segni o sintomi di un'aritmia potenzialmente fatale, l'impiego di EXKIVITY deve essere interrotto in modo permanente (vedere «Posologia/impiego»).

Pneumopatia interstiziale/polmonite

In pazienti trattati con EXKIVITY si sono verificati casi gravi, potenzialmente fatali o mortali di pneumopatia interstiziale (ILD)/polmonite (vedere «Effetti indesiderati»).

In caso di insorgenza acuta di sintomi polmonari nuovi o progressivi e inspiegabili quali dispnea, tosse e febbre, interrompere il trattamento con EXKIVITY fino alla valutazione e conferma diagnostiche. In caso di conferma di ILD/polmonite, l'impiego di EXKIVITY deve essere interrotto in modo permanente(vedere «Posologia/impiego»).

Insufficienza cardiaca

In pazienti trattati con EXKIVITY si sono verificati casi gravi, potenzialmente fatali o mortali di insufficienza cardiaca (comprese insufficienza cardiaca congestizia, ridotta frazione di eiezione e cardiomiopatia) (vedere «Effetti indesiderati»).

All'inizio e durante il trattamento eseguire un monitoraggio delle funzioni cardiache, inclusa la valutazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. I pazienti che sviluppano segni e sintomi di insufficienza cardiaca devono essere trattati secondo l'indicazione clinica. Il trattamento dell'insufficienza cardiaca può richiedere l'interruzione di EXKIVITY in modo permanente (vedere «Posologia/impiego»).

Diarrea

Negli studi clinici nella maggior parte dei pazienti è insorta una diarrea da leggera a media (vedere «Effetti indesiderati»). Il tempo medio fino alla prima insorgenza della diarrea era di circa 5 giorni, ma la diarrea poteva manifestarsi già 24 ore dopo l'impiego di EXKIVITY. La diarrea normalmente è di natura passeggera e diminuiva dopo una media di 3 giorni. Una diarrea di più lunga durata può causare disidratazione o squilibrio elettrolitico con o senza disturbi della funzione renale. La diarrea può essere grave o potenzialmente fatale.

Si raccomandano una gestione precoce e coerente della diarrea, come la prescrizione di antidiarroici (ad es. loperamide), una nutrizione specifica, un'assunzione adeguata di liquidi (circa 2 l di liquido limpido al giorno), nonché l'informazione ai pazienti. Si devono avvertire i pazienti di avere sempre antidiarroici di scorta (ad es. loperamide). Il trattamento con antidiarroici deve essere iniziato alla prima comparsa di feci non formate o molli o in caso di defecazione più frequente del normale. In studi clinici con EXKIVITY in cui è stato impiegato loperamide come antidiarroico, lo schema di trattamento con loperamide alla prima comparsa della diarrea è stato di 4 mg all'inizio e poi di 2 mg ogni 2 ore, fino a quando il paziente non ha avuto più diarrea per almeno 12 ore. La dose giornaliera di loperamide non è stata mai superiore a 16 mg. Se si impiega loperamide per il trattamento della diarrea, rivolgersi per ulteriori informazioni al servizio di informazioni sul prodotto della loperamide.

Se la diarrea non migliora o vengono riferiti altri segni o sintomi, si consigliano interventi conformi alla prassi medica consueta, fra cui l'uso di altri antidiarroici. Al bisogno, si può prendere in considerazione una profilassi con antidiarroici. Monitorare i valori degli elettroliti e istruire i pazienti ad aumentare al bisogno l'assunzione di liquidi ed elettroliti. Non è necessario aggiustare la dose salvo che il paziente sia intollerante a EXKIVITY, i sintomi si ripresentino o la diarrea non si interrompa nonostante l'intervento medico. In caso di diarrea grave interrompere il trattamento con EXKIVITY e ridurre le dosi successive (vedere «Posologia/impiego»).

Tossicità embrio-fetale

EXKIVITY può danneggiare l'embrione o il feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in gravidanza devono essere informate sul potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile devono essere date istruzioni affinché adottino un metodo anticoncezionale efficace non ormonale durante il trattamento con EXKIVITY (vedere «Interazioni») e fino a 1 mese dopo l'ultima dose. Agli uomini con una partner in età fertile devono essere date istruzioni affinché adottino un metodo anticoncezionale efficace non ormonale durante il trattamento e fino a 1 settimana dopo l'ultima dose di EXKIVITY (vedere «Gravidanza/allattamento» e «Dati preclinici»).

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su EXKIVITY

Evitare l'impiego concomitante

Inibitori del CYP3A

Il mobocertinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A. I medicamenti che inibiscono il CYP3A possono perciò causare un aumento di concentrazione del mobocertinib che, a sua volta, può aumentare il rischio di effetti indesiderati quali l'allungamento dell'intervallo QTc. È da evitare l'impiego concomitante di EXKIVITY e di forti inibitori del CYP3A, inclusi determinati virostatici (ad es. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antimicotici (ad es. chetoconazolo, voriconazolo) e nefazodone (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'impiego concomitante di inibitori moderati del CYP3A (ad es. fluconazolo ed eritromicina) con EXKIVITY deve essere evitato. Se l'impiego concomitante di inibitori moderati del CYP3A non può essere evitato, la dose di EXKIVITY deve essere ridotta del 50% circa (ad es. da 160 mg a 80 mg, da 120 mg a 40 mg o da 80 mg a 40 mg) ed è necessario sottoporre a stretto monitoraggio l'intervallo QTc. Dopo la sospensione di un inibitore moderato del CYP3A per la durata di 3-5 periodi di emivita di eliminazione, il trattamento con EXKIVITY deve essere proseguito con la dose che era tollerata prima dell'impiego dell'inibitore moderato del CYP3A.

Anche il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare la concentrazione plasmatica di mobocertinib e dovrebbero essere evitati.

L'impiego concomitante di più dosi da 200 mg di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A) due volte al giorno con una dose singola di 20 mg di mobocertinib ha aumentato il C_max molare combinato di mobocertinib e dei suoi metaboliti attivi del 186% (ossia rapporto delle medie geometriche di 2,86) e l'AUC_inf del 527 % (ossia rapporto delle medie geometriche di 6,27) rispetto a una dose unica somministrata di 20 mg di mobocertinib.

In base a simulazioni, l'impiego concomitante di più dosi di itraconazolo e chetoconazolo (forti inibitori del CYP3A) ha potuto aumentare l'AUC₂₄ molare combinato del mobocertinib e dei suoi metaboliti attivi in steady state del 374 - 419% (ossia rapporti delle medie geometriche di 4,74 - 5,19).

In base a simulazioni, l'impiego concomitante di più dosi di un inibitore moderato del CYP3A ha potuto aumentare l'AUC₂₄ molare combinato del mobocertinib e dei suoi metaboliti attivi in steady state all'incirca del 100 - 200% (ossia rapporti delle medie geometriche di 2,00 - 3,00 all'incirca).

Induttori del CYP3A

Il mobocertinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A. I medicamenti che inducono il CYP3A possono quindi abbassare la concentrazione di mobocertinib, riducendo l'effetto di mobocertinib contro il tumore.

Deve essere evitato l'impiego concomitante di EXKIVITY e di induttori forti o moderati del CYP3A, inclusi, ma non limitati a questi, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, fenobarbital, iperico, efavirenz, modafinil, bosentan, etravirina e nafcillina.

L'impiego concomitante di più dosi da 600 mg di rifampicina (un forte induttore del CYP3A) una volta al giorno con una dose singola di 160 mg di mobocertinib ha ridotto il C_max molare combinato di mobocertinib e dei suoi metaboliti attivi del 92% (ossia rapporto delle medie geometriche di 0,08) e l'AUC_inf del 95% (ossia rapporto delle medie geometriche di 0,05) rispetto a una dose unica somministrata di 160 mg di mobocertinib. In base a simulazioni, l'impiego concomitante di più dosi di rifampicina ha potuto ridurre l'AUC₂₄ molare combinato del mobocertinib e dei suoi metaboliti attivi in steady state del 92% (ossia rapporto delle medie geometriche di 0,08).

In base a simulazioni, l'impiego concomitante di più dosi di efavirenz (un induttore moderato del CYP3A) ha potuto ridurre l'AUC₂₄ molare combinato del mobocertinib e dei suoi metaboliti attivi in steady state del 58% (ossia rapporto delle medie geometriche di 0,42).

Medicamenti che allungano l'intervallo QTc

L'impiego concomitante di EXKIVITY con medicamenti che notoriamente allungano l'intervallo QTc (ad es. antiaritmici, fluorchinolone, antimicotici triazolici, antagonisti del recettore 5-HT₃) e con inibitori moderati o forti del CYP3A può aumentare il rischio di un allungamento dell'intervallo QTc. Si deve evitare l'impiego concomitante di tali medicamenti. Se l'impiego concomitante di EXKIVITY con inibitori moderati del CYP3A o medicamenti che notoriamente allungano l'intervallo QTc, non può essere evitato, si deve effettuare uno stretto controllo ECG (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Sistemi di trasporto

In vitro mobocertinib è un substrato della P-gp. Poichè mobocertinib in vitro presenta sia un'elevata solubilità che un'elevata permeabilità, non è probabile che inibitori della P-gp aumentino la concentrazione plasmatica di mobocertinib.

In vitro mobocertinib non era un substrato di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

Effetto di EXKIVITY su altri medicamenti

Evitare l'impiego concomitante

Substrato di CYP3A

Mobocertinib è un induttore debole del CYP3A. L'impiego concomitante di EXKIVITY con substrati del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A e causare quindi una minore efficacia di questi substrati.

L'impiego concomitante di contraccettivi ormonali con EXKIVITY dovrebbe essere evitato. Dovrebbe essere evitato l'impiego concomitante di EXKIVITY con altri substrati del CYP3A, con i quali modifiche minime della concentrazione potrebbero causare gravi fallimenti della terapia. Se l'impiego concomitante non può essere evitato, il dosaggio del substrato del CYP3A dovrebbe essere aumentato in conformità con l'informazione professionale approvata.

L'impiego concomitante di più dosi da 160 mg di EXKIVITY una volta al giorno con una dose singola orale o endovenosa di midazolam (un substrato del CYP3A) ha ridotto l'AUC_inf del midazolam del 32% (ossia rapporto delle medie geometriche di 0,68) o del 16% (ossia rapporto delle medie geometriche di 0,84).

Altre interazioni

In vitro, mobocertinib, AP32960 e AP32914 in concentrazioni clinicamente rilevanti non hanno provocato inibizione di CYP1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19 o -2D6.

Sistemi di trasporto

Mobocertinib in vitro è un inibitore di P-gp e BCRP. Non è nota la rilevanza clinica per i substrati di BCRP.

In base a simulazioni, l'impiego concomitante di più dosi da 160 mg di EXKIVITY una volta al giorno non dovrebbe causare un aumento significativo dell'esposizione sistemica rispetto ai substrati di P-gp (ad es. digossina, dabigatran). Durante l'impiego concomitante con EXKIVITY non si consigliano aggiustamenti della dose per substrati di P-gp.

In vitro, mobocertinib in concentrazioni clinicamente rilevanti non ha prodotto alcuna inibizione di BSEP, MATE1, MATE2-K, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/metodi anticoncezionali per uomini e donne

Le donne in età fertile trattate con EXKIVITY devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento. Alle donne in età fertile devono essere date istruzioni affinché adottino un metodo anticoncezionale efficace non ormonale durante il trattamento con EXKIVITY e fino a 1 mese dopo l'ultima dose. Agli uomini con una partner in età fertile devono essere date istruzioni affinché adottino un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento e fino a 1 settimana dopo l'ultima dose di EXKIVITY.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di EXKIVITY nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali su animali hanno mostrato effetti sul feto in fase di sviluppo e sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere «Dati preclinici»).

In base al suo meccanismo d'azione e ai dati tratti da studi sperimentali su animali sulla riproduzione si ritiene che l'impiego di EXKIVITY su una donna in gravidanza possa danneggiare il feto. EXKIVITY non deve essere usato durante la gravidanza a meno che un trattamento non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna. Le donne in età fertile o i pazienti maschi con partner in età fertile devono essere informati sul rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se mobocertinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno o se abbiano effetti sul bambino allattato o sulla produzione di latte. Non è possibile escludere rischi per il neonato/bambino. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con EXKIVITY e fino a 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di EXKIVITY sulla fertilità maschile. Anche se con EXKIVITY non sono stati svolti studi sperimentali su animali sulla fertilità, altri studi sperimentali su animali hanno mostrato alterazioni degli organi riproduttivi maschili e femminili, per cui non si esclude un rischio di effetti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

EXKIVITY può influenzare in piccola misura la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. In alcuni studi clinici si è osservato affaticamento. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli né usare macchinari se durante l'assunzione di EXKIVITY avvertono affaticamento.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 25%) nei pazienti trattati con EXKIVITY sono stati diarrea (94%), rash cutaneo (80%), anemia (69%), aumento della creatinina nel sangue (57%), diminuzione dei linfociti (51%), nausea (49%), stomatite (47%), aumento dell'amilasi (42%), diminuzione dell'appetito (37%), aumento della lipasi (37%), vomito (37%), paronichia (36%), cute secca (32%), spossatezza (31%), ipomagnesemia (31%), ipocaliemia (30%), riduzione del numero di trombociti (29%), aumento dell'alanina aminotransferasi (28%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (28%) e iponatriemia (28%).

Si sono verificati effetti indesiderati gravi nel 21% dei pazienti trattati con EXKIVITY. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥ 2%) sono stati diarrea (4,8%), vomito (4,5%), insufficienza renale acuta (3,8%), riduzione dell'appetito (2,4%), insufficienza cardiaca (2,1%), disidratazione (2,1%), pneumopatia interstiziale (2,1%), nausea (2,1%).

Per il 12% dei pazienti che assumevano EXKIVITY si è fatto ricorso a una sospensione permanente. Effetti indesiderati che hanno reso necessaria una sospensione permanente di EXKIVITY in almeno il ≥ 2% dei pazienti sono stati diarrea (3,4%) e pneumopatia interstiziale (2,8%).

L'interruzione dell'assunzione di EXKIVITY a causa di un effetto indesiderato è stata necessaria nel 57% dei pazienti. Gli effetti indesiderati che hanno reso necessaria un'interruzione dell'assunzione nel > 5% dei pazienti sono stati fra gli altri diarrea (26%), nausea (13%), rash cutaneo (11%), vomito (8%), stomatite (6%) e riduzione dell'appetito (6%).

La riduzione della dose di EXKIVITY a causa di un effetto indesiderato è stata necessaria nel 33% dei pazienti. Gli effetti indesiderati che hanno reso necessaria una riduzione della dose nel > 5% dei pazienti sono stati diarrea (15%), rash cutaneo (7%) e nausea (6%).

In 3 (1,0%) o rispettivamente 2 (0,7%) pazienti si sono verificati casi mortali di pneumopatia interstiziale e insufficienza cardiaca.

Elenco degli effetti indesiderati

I dati di sicurezza qui descritti si basano su 290 pazienti con tumori maligni solidi avanzati, tra cui 285 pazienti con NSCLC, trattati con EXKIVITY nella dose raccomandata di 160 mg una volta al giorno negli studi clinici TAK-788-1003 e AP32788-15-101. I pazienti con pneumopatia interstiziale, polmonite indotta da medicamenti, polmonite da radiazioni che richiede steroidi o cardiovasculopatia significativa, incontrollata e attiva oppure intervallo QTc allungato nell'anamnesi sono stati esclusi da questi studi. La durata media dell'esposizione a EXKIVITY è stata di 6,5 mesi. Tra i 290 pazienti che hanno ricevuto EXKIVITY, il 52% è stato trattato per un minino di 6 mesi e il 26% per 1 anno o più.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥ 1/10),

«comune» (≥ 1/100, < 1/10),

«non comune» (≥ 1/1‘000, < 1/100),

«raro» (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000),

«molto raro» (< 1/10‘000).

All'interno di ogni classe sistemico-organica gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di frequenza, a iniziare dai più comuni.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Pneumopatia interstiziale/polmonite

Sotto il trattamento con EXKIVITY nella dose raccomandata di 160 mg una volta al giorno nel 4,5% (13/290) è insorta una ILD/polmonite; il 0,7% (2/290) di questi eventi aveva un grado di gravità 3. Il tempo medio fino all'insorgenza della ILD/polmonite è stato di 88,5 giorni e il tempo medio fino al miglioramento 17,0 giorni. Una pneumopatia interstiziale è insorta in 3 pazienti (1,0%) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca

Nel 3,4% (10/290) dei pazienti trattati con EXKIVITY è insorta un'insufficienza cardiaca (incluse insufficienza cardiaca congestizia, riduzione della frazione di eiezione e cardiomiopatia). Nell'1,0% dei pazienti (3/290) è insorta un'insufficienza cardiaca di grado 3. In 1 paziente (0,3%) è insorta un'insufficienza cardiaca di grado 4. Il tempo medio fino all'insorgenza dell'insufficienza cardiaca è stato di 87,5 giorni e il tempo medio fino al miglioramento di 14,5 giorni. Un'insufficienza cardiaca fatale è insorta in 2 pazienti (0,7%) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allungamento dell'intervallo QTc

Nel 12% (35/290) dei pazienti trattati con EXKIVITY si è verificato un allungamento dell'intervallo QTc. Nel 4,5% (13/290) dei pazienti si è verificato un allungamento dell'intervallo QTc di grado 3 e in 1 paziente (0,3%) si è verificato un allungamento dell'intervallo QTc di grado 4.

Il tempo medio fino all'insorgenza dell'allungamento dell'intervallo QTc è stato di 58 giorni e il tempo medio fino al miglioramento di 29 giorni.

Nei 286 pazienti sui quali sono stati eseguiti ECG pianificati e non pianificati, il 2,8% dei pazienti ha presentato un intervalo QTc superiore a 500 ms e il 13% dei pazienti una variazione dell'intervallo QTc superiore a 60 ms rispetto al basale. Durante i primi 28 giorni del trattamento non sono stati eseguiti ECG di routine (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Diarrea

Negli studi clinici nel 73% (213/290) dei pazienti è insorta una diarrea di grado 1 o 2. Nel 20% (59/290) dei pazienti è insorta una diarrea di grado 3 e in 1 paziente (0,3%) una diarrea di grado 4. Il tempo medio fino all'insorgenza della diarreaè stato di 5,0 giorni e il tempo medio fino al miglioramento è stato di 3,0 giorni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L'incidenza di diarrea di grado 3 o 4 nei pazienti ≥ 65 anni (26% [30/114]) è stata superiore rispetto ai pazienti più giovani (17% [30/176]).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono noti antidoti specifici in caso di sovradosaggio di EXKIVITY. In caso di sovradosaggio, tenere sotto osservazione per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati (vedere «Effetti indesiderati») e prevedere adeguate terapie di supporto.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01EB10

Meccanismo d’azione

Mobocertinib è un inibitore della chinasi di EGFR che inibisce selettivamente le mutazioni dell'inserzione dell'esone 20 di EGFR e vi si lega in modo irreversibile, in concentrazioni più basse che nell'EGFR Wild Type (WT). Due metaboliti attivi farmacologicamente, AP32960 e AP32914, il cui profilo inibitorio è pari al mobocertinib, sono stati identificati nel plasma dopo la somministrazione orale di mobocertinib.

Nei modelli su colture cellulari mobocertinib inibisce la proliferazione di cellule spinta da diverse varianti delle mutazioni dell'inserzione dell'esone 20 di EGFR in concentrazioni 1,5 - 10 volte inferiori alla trasmissione del segnale di WT-EGFR.

Nei modelli su topi con tumori impiantati, mobocertinib mostra una regressione del tumore di xenotrapianti umani di NSCLC con inserzione dell'esone 20 di EGFR [NPH]. È stata osservata un'inibizione della crescita tumorale in un modello che esprimeva la mutazione d'inserzione dell'esone 20 di EGFR [ASV].

Farmacodinamica

Per altre informazioni vedere «Meccanismo d'azione».

Elettrofisiologia cardiaca

Il massimo aumento medio di QTc dopo l'impiego di 160 mg di EXKIVITY una volta al giorno è stato di 23,0 ms (UCI: 25,5 ms). L'aumento dell'intervallo QTc dipendeva dalla concentrazione.

Il massimo aumento medio dell'intervallo PR è stato di 12,4 ms (UCI: 15,0 ms). Un allungamento dell'intervallo PR > 220 ms si è verificato nel 5% dei pazienti che assumevano 160 mg EXKIVITY una volta al giorno.

Efficacia clinica

Carcinoma polmonare non a piccole cellule pretrattato localmente avanzato o metastatizzato con mutazione dell'inserzione dell'esone 20 di EGFR

L'efficacia e la sicurezza di EXKIVITY nel trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatizzato positivo alla mutazione dell'inserzione dell'esone 20 di EGFR sono state dimostrate in uno studio multicentrico, a un solo braccio, non in cieco (AP32788-15-101).

In totale 114 pazienti con NSCLC che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia a base di platino hanno ricevuto EXKIVITY in un'unica dose di 160 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile. I pazienti idonei dovevano presentare una malattia, confermata per via istologica o citologica, localmente avanzata o metastatizzata (stadio IIIB o IV), una mutazione dell'inserzione dell'esone 20 di EGFR documentata da un test locale e una funzionalità adeguata degli organi e del midollo osseo. Tra i 114 pazienti con una mutazione dell'inserzione dell'esone 20 di EGFR il 70% disponeva di campioni di tessuto che sono stati analizzati retrospettivamente da un laboratorio centrale mediante Next Generation Sequencing (NGS). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con metastasi attive nel sistema nervoso centrale, i pazienti con terapia radiante (≤ 14 giorni) o i pazienti che non si erano ancora ripresi dalle tossicità causate dalla terapia radiante, i pazienti con cardiovasculopatia clinicamente rilevante, incontrollata o attiva, i pazienti con intervallo QTc allungato o con impiego di medicamenti associati a torsioni di punta, i pazienti con pneumopatia interstiziale, polmonite da radiazioni che richiede steroidi o polmonite indotta da medicamenti e i pazienti con progressione della malattia dopo risposta a un EGFR-TKI.

L'endpoint primario di efficacia era quello di un tasso di risposta (cORR), obiettivo confermato da un comitato di controllo indipendente (IRC) conforme ai Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). Altri endpoint di efficacia erano cORR valutato dal medico ricercatore, durata della risposta (DOR), tempo fino alla risposta, sopravvivenza senza progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS). L'efficacia intracranica non è stata indagata nella popolazione pivotale dello studio.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età media 60 anni (limiti: 27 – 84 anni), età 75 anni o più (7%), sesso femminile (66%), caucasici (37%), asiatici (60%), mai fumatori (71%), stato di validità ECOG 0 (25%) o 1 (75%) e istologia di adenocarcinoma (98%).

All'inizio del trattamento 113 (99%) dei pazienti avevano una malattia metastatizzata (incluso un 35% con metastasi cerebrali) e 1 (0,9%) paziente una malattia localmente avanzata; il 43% dei pazienti era stato sottoposto in precedenza a immunoterapia e il 22% aveva ricevuto un EGFR-TKI.

Il tempo di osservazione di follow-up è stato di 25,8 mesi. I risultati dell'efficacia di questo studio sono riepilogati nella tabella 4.

Pazienti pediatrici

Non sono stati effettuati studi con EXKIVITY su bambini e adolescenti.

Omologazione temporanea

A causa dell’incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda di omologazione, il medicamento EXKIVITY viene omologato in via temporanea (art. 9a LATer). Una volta soddisfatte le condizioni previste nei tempi stabiliti, l’omologazione temporanea può essere trasformata in omologazione definitiva.

Farmacocinetica

I C_max e AUC₂₄ molari combinati di mobocertinib e dei suoi metaboliti attivi, AP32960 e AP32914, dopo somministrazione di dosi singole e multiple erano, in proporzione alla dose, sopra i limiti di dosaggio di 5 - 180 mg una volta al giorno (0,03 - 1,1 volte il dosaggio raccomandato). Dopo somministrazione di 160 mg di EXKIVITY una volta al giorno non si è osservato alcun accumulo clinicamente significativo sulla base del rapporto AUC di mobocertinib.

Assorbimento

Il tempo mediano (min, max) fino alla concentrazione massima (T_max) di mobocertinib è stato di 4 ore (1,8 ore). La biodisponibilità assoluta (% coefficiente di variazione, CV) è del 37% (50%).

Influenza del cibo

In confronto all'assunzione al mattino a digiuno, dopo l'assunzione insieme con un pasto ricco di grassi (circa 900 - 1000 calorie, di cui 150 calorie provenivano da proteine, 250 calorie da carboidrati e 500 - 600 calorie da grassi) o con un pasto povero di grassi (circa 336 calorie, di cui 37 calorie provenivano da proteine, 253 calorie da carboidrati e 46 calorie da grassi) non si sono riscontrate differenze clinicamente significative negli AUC e C_max molari combinati di mobocertinib, AP32960 e AP32914.

Distribuzione

Mobocertinib in vitro era nei limiti di 0,5 - 5,0 µM legato alla proteina plasmatica umana in funzione della concentrazione. La frazione media (deviazione standard) legata in vitro era del 99,3% (0,11%) per mobocertinib, del 99,5% (0,16%) per AP32960 e del 98,6% (0,36%) per AP32914.

Il rapporto sangue-plasma era di 0,76 per mobocertinib, 1,2 per AP32960 e 0,71 per AP32914.

Il volume medio (% CV) apparente di distribuzione (VD) di mobocertinib era di 3‘509 L (38%) in steady state.

Metabolismo

Il mobocertinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A. I due metaboliti attivi, AP32960 e AP32914, sono equipotenti a mobocertinib e costituiscono il 36% o rispettivamente il 4% dell'AUC molare combinato.

Eliminazione

L'emivita plasmatica media di eliminazione (% CV) di mobocertinib è stata di 18 ore (21%) in steady state. La clearance orale apparente media (CL/F) (% CV) di mobocertinib è stata di 138 L/h (47%) in steady state.

L'emivita plasmatica media di eliminazione (% CV) di AP32960 è stata di 24 ore (20%) in steady state. La clearance orale apparente media (CL/F) (% CV) di AP32960 è stata di 149 L/h (36%) in steady state.

L'emivita plasmatica media di eliminazione (% CV) di AP32914 è stata di 18 ore (21%) in steady state. La clearance orale apparente media (CL/F) (% CV) di AP32914 è stata di 159 L/h (52%) in steady state.

Escrezione

Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 160 mg di mobocertinib con marcatura radioattiva, il 76% circa della dose è stata ritrovata nelle feci (6% circa come mobocertinib immodificato) e il 4% circa nell'urina (1% circa come mobocertinib immodificato). La quota percentuale della dose somministrata che è stata ritrovata nelle feci e nell'urina sotto forma di AP32960 era rispettivamente del 12% o dell'1% circa. Nell'urina e nelle feci il metabolita AP32914 era al di sotto del limite di rilevamento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nella farmacocinetica di mobocertinib non si sono osservate differenze clinicamente rilevanti relative a disturbi della funzionalità epatica da leggeri (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina totale > 1 - 1,5 volte ULN e AST relativa) a medi (bilirubina totale > 1,5 - 3 volte ULN e AST relativa). L'effetto di gravi disturbi della funzionalità epatica (bilirubina totale > 3 volte ULN e AST relativa) sulla farmacocinetica di mobocertinib non è noto.

Disfunzioni renali

Nella farmacocinetica di mobocertinib non si sono osservate differenze clinicamente significative relative a disturbi della funzionalità renale da leggeri a medi (tasso stimato di filtrazione glomerulare 30 - 89 mL/min). L'effetto di disturbi gravi della funzionalità renale (tasso stimato di filtrazione glomerulare < 30 mL/min) sulla farmacocinetica di mobocertinib non è noto

Effetti di età, peso corporeo, etnia e sesso

Nella farmacocinetica di mobocertinib non si sono osservate differenze clinicamente significative relative all'età (18 - 86 anni), etnia (caucasica, nera, asiatica), sesso, peso corporeo (37,3 - 132 kg).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nei ratti la somministrazione di mobocertinib negli studi di 4 e 13 settimane sulla tossicità alla somministrazione ripetuta di dosi che arrivavano a ≥ 0,8 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose clinica di 160 mg una volta al giorno ha causato alterazioni istologiche sotto forma di ridotto spessore dell'epitelio corneale.

Nei cani la somministrazione di mobocertinib negli studi di 4 settimane con somministrazione ripetuta di dosi che arrivavano a ≥ 0,3 volte l'AUC alla dose clinica di 160 mg una volta al giorno ha causato secrezione oculare, sclera iniettata, chiusura parziale o completa degli occhi e alterazioni istologiche sotto forma di atrofia dell'epitelio corneale. Nei cani la somministrazione di mobocertinib nello studio di 13 settimane con somministrazione ripetuta di dosi che arrivavano a ≥ 0,2 volte l'AUC la dose clinica di 160 mg una volta al giorno ha causato secrezione oculare, iperemia congiuntivale e offuscamento corneale che istologicamente erano in correlazione con il diminuito spessore dell'epitelio corneale. Non è nota la rilevanza clinica di questi dati.

Genotossicità

Mobocertinib non ha mostrato attività mutagena in vitro in un test di mutazione batterica inversa (test di Ames). Inoltre mobocertinib non ha indotto danni cromosomici in un test di aberrazione cromosomica in vitro né in un test in vivo su micronuclei con midollo osseo di ratti Sprague-Dawley.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di mobocertinib.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti e nei cani, negli studi di 4 e 13 settimane sulla tossicità alla somministrazione ripetuta di dosi che arrivavano a ≥ 0,3 volte l'AUC alla dose clinica raccomandata di 160 mg una volta al giorno, si sono verificate alterazioni generalmente reversibili, fra cui riduzione del peso degli organi riguardante diversi organi riproduttivi (compresi ovaie, vescichette seminali/prostata e/o utero), come pure nei ratti e nei cani con dosi che arrivavano a ≥ 0,2 volte l'AUC alla dose clinica di 160 mg una volta al giorno, si sono verificate alterazioni microscopiche sotto forma di ridotto spessore dello strato epiteliale/infiammazione della cervice/vagina e atrofia dell'utero, della prostata o delle ghiandole mammarie (solo negli uomini). Sulla base di questi dati è possibile che mobocertinib possa influire negativamente sulla fertilità di uomini e donne in età fertile.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale conforme alle GLP su femmine di ratto gravide alla prima definizione del range di dosi, la somministrazione giornaliera orale di mobocertinib a dosi di 1,25, 2,5, 5 o 10 mg/kg durante l'organogenesi (giorni 6 – 20 postcoitali) ha portato a tossicità materna e fetale a 10 mg/kg (circa 1,7 volte la dose massima raccomandata per uso umano di 160 mg/giorno). La tossicità materna si è manifestata come riduzione indesiderata dell'assunzione di alimenti e del peso durante il periodo di somministrazione. Sono insorti effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale, inclusa mortalità embrionale (morte embriofetale) ed effetti sullo sviluppo fetale (ridotto peso fetale). A ≤ 5 mg/kg (AUC₂₄ plasmatico di PD20 di 787 h•ng/mL; circa 0,8 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC alla dose clinica di 160 mg una volta al giorno) non si è osservata tossicità né materna né fetale. A nessuna dose si sono avute prove inequivocabili di teratogenicità (dismorfogenesi).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

68147 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 112 capsule rigide [A]

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell’informazione

Giugno 2022