▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
EXKIVITY est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».
EXKIVITY®
Composition
Principes actifs
Mobocertinib (sous forme de succinate de mobocertinib).
Excipients
Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171).
Encre d’impression: gomme laque, propylène glycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Chaque gélule contient 40 mg de mobocertinib (48,06 mg sous forme de succinate de mobocertinib).
Gélule de gélatine blanche de taille 2 (longueur: 17,7-18,3 mm), portant l’inscription noire «MB 788» sur la partie supérieure et «40 mg» sur la partie inférieure.
Indications/Possibilités d’emploi
EXKIVITY est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non résécable ou métastatique avec mutation par insertion de l’exon 20 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), chez qui la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par EXKIVITY doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.
Les patients atteints de CPNPC non résécable ou métastatique doivent être sélectionnés pour le traitement par EXKIVITY sur la base de la présence d’une mutation par insertion de l’exon 20 de l’EGFR. Le statut de mutation de l’EGFR doit être déterminé par un test validé avant l’instauration du traitement par EXKIVITY.
Posologie usuelle
La posologie recommandée est de 160 mg (4 gélules) d’EXKIVITY une fois par jour. Le traitement par EXKIVITY doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Si un patient a oublié de prendre la dose journalière depuis plus de 6 heures, la dose doit être omise et la prochaine dose doit être prise le jour suivant, à l’heure habituelle.
Si un patient vomit après avoir pris une dose, la dose ne doit pas être prise à nouveau, mais elle doit être poursuivie le jour suivant, tel que prescrit.
Ajustement de la posologie
Un arrêt de la prise et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.
Les paliers de réduction de la dose recommandés pour EXKIVITY en raison d’effets indésirables sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1. Paliers de réduction de la dose recommandés pour EXKIVITY | |
Palier de réduction de la dose | Dosage |
Première réduction de la dose | 120 mg une fois par jour |
Deuxième réduction de la dose | 80 mg une fois par jour |
Les ajustements de la posologie recommandés pour EXKIVITY et le traitement des effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Ajustements de la posologie recommandés pour EXKIVITY et traitement des effets indésirables |
Effet indésirable | Degré de gravité* | Ajustement de la posologie |
Allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc) (voir «Mises en garde et précautions») | Grade 2 (intervalle QTc de 481 à 500 ms) | Première survenue ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1 ou jusqu’au retour à la valeur initiale. ·En cas d’amélioration, poursuivre la prise d’EXKIVITY à la même dose. Récidive ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1 ou jusqu’au retour à la valeur initiale. ·En cas d’amélioration, poursuivre la prise d’EXKIVITY à la dose inférieure la plus proche ou arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Grade 3 (intervalle QTc ≥501 ms ou allongement de l’intervalle QTc de >60 ms par rapport à la valeur initiale) | Première survenue ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1 ou jusqu’au retour à la valeur initiale. ·En cas d’amélioration, poursuivre la prise d’EXKIVITY à la dose inférieure la plus proche ou arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. Récidive ·Arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Grade 4 (torsades de pointes; tachycardie ventriculaire polymorphe; signes/symptômes d’arythmie grave) | Arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Pneumopathie interstitielle (ILD)/pneumopathie (voir «Mises en garde et précautions») | Tous les grades | ·En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle/pneumopathie, interrompre la prise d’EXKIVITY. ·En cas de de pneumopathie interstitielle/pneumopathie confirmée, arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche ou insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions») | Diminution de la fraction d’éjection de grade 2 | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1 ou jusqu’au retour à la valeur initiale. ·En cas d’amélioration jusqu’à un grade ≤1 ou de retour à la valeur initiale dans un délai de 2 semaines, poursuivre la prise d’EXKIVITY à la même dose ou à la dose inférieure la plus proche. ·En l’absence d’amélioration jusqu’à un grade ≤1 ou de retour à la valeur initiale dans un délai de 2 semaines, arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Diminution de la fraction d’éjection de grade 3 ou 4 | ·Arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Insuffisance cardiaque de grade ≥2 | ·Arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Diarrhée (voir «Mises en garde et précautions») | Grade 1, première survenue ou grade 2 tolérable | ·Aucun ajustement de la posologie n’est requis. Lors de la première survenue de diarrhée, instaurer un traitement par des antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide). |
Grade 2 ou grade 3 inacceptable ou récurrent | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1. ·Poursuivre la prise d’EXKIVITY à la même dose ou à la dose inférieure la plus proche. |
Grade 4 | Première survenue ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1. ·En cas d’amélioration dans un délai de 2 semaines, poursuivre la prise d’EXKIVITY à la dose inférieure la plus proche. ·En l’absence d’amélioration jusqu’à un degré de gravité ≤ grade 1 dans un délai de 2 semaines, arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. Récidive ·Arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Augmentation de l’amylase/la lipase (voir «Effets indésirables») | Grade 2 (>2,0-5,0 × LSN et asymptomatique) | ·Poursuivre à la même dose d’EXKIVITY ou à la dose inférieure la plus proche. |
Grade 3 (>5,0 × LSN) asymptomatique | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1. ·En cas d’amélioration dans un délai de 2 semaines, poursuivre la prise d’EXKIVITY à la même dose ou à la dose inférieure la plus proche. ·En l’absence d’amélioration jusqu’à un degré de gravité ≤ grade 1 dans un délai de 2 semaines, arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Grade 3 ou 4 symptomatique | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1. ·En cas d’amélioration dans un délai de 2 semaines, poursuivre la prise d’EXKIVITY à la dose inférieure la plus proche. ·En l’absence d’amélioration jusqu’à un degré de gravité ≤ grade 1 dans un délai de 2 semaines, arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Autre toxicité non hématologique (voir «Effets indésirables») | Grade 2 ou grade 3 inacceptable ou récurrent | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1. ·Poursuivre la prise d’EXKIVITY à la dose inférieure la plus proche. |
Grade 4 | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1. ·Poursuivre la prise d’EXKIVITY à la dose inférieure la plus proche ou envisager d’arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
Toxicité hématologique (voir «Effets indésirables») | Grade 3 | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 2. ·Poursuivre la prise d’EXKIVITY à la même dose ou à la dose inférieure la plus proche. |
Grade 4 | ·Interrompre la prise d’EXKIVITY jusqu’à ce que le degré de gravité soit ≤ grade 1. ·Poursuivre la prise d’EXKIVITY à la dose inférieure la plus proche ou envisager d’arrêter définitivement la prise d’EXKIVITY. |
LSN = limite supérieure de la normale * Classification selon le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 5.0 (NCI CTCAE v5). |
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie d’EXKIVITY n’est recommandé chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (bilirubine totale ≤ LSN et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN ou bilirubine totale >1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) ou modéré (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT). La posologie recommandée d’EXKIVITY chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère n’a pas été établie (voir «Pharmacocinétique»). L’utilisation d’EXKIVITY chez ces patients n’est pas recommandée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie d’EXKIVITY n’est recommandé chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger à modéré (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥30 mL/min). La posologie recommandée d’EXKIVITY chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe <30 mL/min) n’a pas été établie (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie d’EXKIVITY n’est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Dans les études sur le mobocertinib, aucune différence cliniquement pertinente en termes d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité d’EXKIVITY pour les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
EXKIVITY doit être pris par voie orale. EXKIVITY peut être pris indépendamment des repas, avec ou sans nourriture. EXKIVITY doit être pris à peu près à la même heure chaque jour. Les gélules d’EXKIVITY doivent être avalées entières. Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou mâchées et leur contenu ne doit pas être dissous.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Mises en garde et précautions
Allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc)
Des allongements de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque, y compris des arythmies ventriculaires, telles que des torsades de pointes pouvant être d’issue fatale, sont survenus chez des patients traités par EXKIVITY (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Les patients dont l’intervalle QTc initial était >470 ms n’ont pas été inclus dans les études cliniques sur EXKIVITY.
Au début, les valeurs de QTc et des électrolytes doivent être déterminées, et les écarts des valeurs de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium doivent être corrigés avant l’instauration du traitement par EXKIVITY. Les valeurs de QTc et des électrolytes doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement. Il convient de surveiller plus étroitement les patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc, tels que les patients atteints du syndrome du QTc long congénital, d’insuffisance cardiaque ou d’anomalies électrolytiques. L’utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc doit être évitée. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A et d’EXKIVITY doit être évitée, car l’intervalle QTc peut être allongé encore plus (voir «Interactions»). Chez les patients développant un allongement de l’intervalle QTc accompagné de signes ou de symptômes d’arythmie engageant le pronostic vital, EXKIVITY doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Pneumopathie interstitielle/pneumopathie
Des cas de pneumopathie interstitielle (ILD)/pneumopathie sévère, engageant le pronostic vital et d’issue fatale sont survenus chez des patients traités par EXKIVITY (voir «Effets indésirables»).
En cas de survenue aiguë de symptômes pulmonaires nouveaux ou progressifs inexpliqués, tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par EXKIVITY doit être interrompu jusqu’à évaluation et confirmation du diagnostic. Si une pneumopathie interstitielle/pneumopathie est confirmée, EXKIVITY doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance cardiaque
Des cas d’insuffisance cardiaque sévère, engageant le pronostic vital et d’issue fatale (y compris insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d’éjection et cardiomyopathie) sont survenus chez des patients traités par EXKIVITY (voir «Effets indésirables»).
Les fonctions cardiaques doivent être surveillées au début et pendant le traitement, y compris une évaluation de la fraction d’éjection du ventricule gauche. Les patients développant des signes et des symptômes d’insuffisance cardiaque doivent être traités comme indiqué cliniquement. Le traitement de l’insuffisance cardiaque peut nécessiter l’arrêt définitif d’EXKIVITY (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Diarrhée
Dans les études cliniques, la plupart des patients ont présenté une diarrhée légère à modérée (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu’à la première survenue de la diarrhée était de 5 jours, mais la diarrhée pouvait survenir déjà 24 heures après l’utilisation d’EXKIVITY. La diarrhée était généralement passagère et a disparu après une durée médiane de 3 jours. Une diarrhée prolongée peut entraîner une déshydratation ou un déséquilibre électrolytique avec ou sans troubles de la fonction rénale. La diarrhée peut être sévère ou engager le pronostic vital.
Une prise en charge précoce et adhérente de la diarrhée, telle que la prescription d’antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide), une alimentation spécifique, un apport hydrique adéquat (environ 2 L de liquide clair par jour), ainsi que l’information des patients sont recommandées. Les patients doivent être informés de la nécessité de toujours avoir des antidiarrhéiques à disposition (p.ex. lopéramide). Le traitement par des antidiarrhéiques doit être instauré dès la première survenue de selles informes ou molles, ou si les selles sont plus fréquentes que la normale. Dans les études cliniques menées avec EXKIVITY, dans lesquelles le lopéramide était utilisé comme antidiarrhéique, le schéma de traitement par le lopéramide était de 4 mg lors de la première survenue de diarrhée, puis de 2 mg toutes les 2 heures jusqu’à ce que le patient n’ait plus la diarrhée pendant au moins 12 heures consécutives. La dose journalière de lopéramide n’a jamais dépassé 16 mg. Si le lopéramide est utilisé pour traiter la diarrhée, il convient de se référer à l’information produit correspondante pour plus d’informations.
Si la diarrhée ne s’améliore pas ou si d’autres signes ou symptômes sont rapportés, il est recommandé d’intervenir conformément à la pratique médicale habituelle, y compris l’utilisation d’autres antidiarrhéiques. Si nécessaire, une prophylaxie par des antidiarrhéiques peut être envisagée. Il faut surveiller les taux d’électrolytes et demander aux patients d’augmenter leur consommation de liquides et d’électrolytes, le cas échéant. Aucun ajustement de la posologie n’est requis, sauf si le patient ne tolère pas EXKIVITY, si les symptômes surviennent à nouveau ou si la diarrhée ne disparaît pas malgré l’intervention médicale. En cas de survenue d’une diarrhée sévère, le traitement par EXKIVITY doit être interrompu et les doses suivantes doivent être réduites (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Toxicité embryo-fœtale
EXKIVITY peut nuire à l’embryon ou au fœtus s’il est administré à des femmes enceintes. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant le traitement par EXKIVITY (voir «Interactions») et jusqu’à 1 mois après la dernière dose. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par EXKIVITY et jusqu’à 1 semaine après la dernière dose d’EXKIVITY (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Interactions
Effet d’autres médicaments sur EXKIVITY
Éviter l’utilisation concomitante.
Inhibiteurs du CYP3A
Le mobocertinib est principalement métabolisé par le CYP3A. Les médicaments qui inhibent le CYP3A peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration de mobocertinib, ce qui peut conduire à un risque accru d’effets indésirables, tels que l’allongement de l’intervalle QTc. L’utilisation concomitante d’EXKIVITY et d’inhibiteurs puissants du CYP3A, y compris certains antiviraux (p.ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), macrolides (p.ex. clarithromycine, télithromycine, troléandomycine), antifongiques (p.ex. kétoconazole, voriconazole) et la néfazodone, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. fluconazole et érythromycine) et d’EXKIVITY doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’EXKIVITY doit être réduite d’environ 50% (p.ex. de 160 mg à 80 mg, de 120 mg à 40 mg ou de 80 mg à 40 mg) et l’intervalle QTc doit être étroitement surveillé. Après l’arrêt d’un inhibiteur modéré du CYP3A pendant 3 à 5 demi-vies d’élimination, le traitement par EXKIVITY doit être poursuivi à la dose qui était tolérée avant l’utilisation de l’inhibiteur modéré du CYP3A.
Le pamplemousse ainsi que le jus de pamplemousse peuvent également augmenter la concentration plasmatique de mobocertinib et doivent être évités.
L’administration concomitante de plusieurs doses de 200 mg d’itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A) deux fois par jour et d’une dose unique de 20 mg de mobocertinib a augmenté la Cmax molaire combinée du mobocertinib et de ses métabolites actifs de 186% (c’est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 2,86) et l’ASCinf de 527% (c’est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 6,27) par rapport à une dose de 20 mg de mobocertinib administrée seule.
D’après les simulations, l’administration concomitante de plusieurs doses d’itraconazole et de kétoconazole (inhibiteurs puissants du CYP3A) devrait augmenter l’ASC24 molaire combinée du mobocertinib et de ses métabolites actifs à l’état d’équilibre de 374 à 419% (c’est-à-dire des rapports des moyennes géométriques passant de 4,74 à 5,19).
D’après les simulations, l’administration concomitante de plusieurs doses d’un inhibiteur modéré du CYP3A devrait augmenter l’ASC24 molaire combinée du mobocertinib et de ses métabolites actifs à l’état d’équilibre d’environ 100 à 200% (c’est-à-dire des rapports des moyennes géométriques passant d’environ 2,00 à 3,00).
Inducteurs du CYP3A
Le mobocertinib est principalement métabolisé par le CYP3A. Les médicaments qui induisent le CYP3A peuvent donc entraîner une diminution de la concentration de mobocertinib, ce qui peut réduire l’effet du mobocertinib sur la tumeur.
L’utilisation concomitante d’EXKIVITY et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A, y compris, mais sans s’y limiter, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital, le millepertuis, l’éfavirenz, le modafinil, le bosentan, l’étravirine et la nafcilline, doit être évitée.
L’administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A) une fois par jour et d’une dose unique de 160 mg de mobocertinib a réduit la Cmax molaire combinée du mobocertinib et de ses métabolites actifs de 92% (c’est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 0,08) et l’ASCinf de 95% (c’est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 0,05) par rapport à une dose de 160 mg de mobocertinib administrée seule. D’après les simulations, l’administration concomitante de plusieurs doses de rifampicine devrait réduire l’ASC24 molaire combinée du mobocertinib et de ses métabolites actifs à l’état d’équilibre de 92% (c’est-à-dire un rapport de moyennes géométriques de 0,08).
D’après les simulations, l’administration concomitante de plusieurs doses d’éfavirenz (un inducteur modéré du CYP3A) devrait réduire l’ASC24 molaire combinée du mobocertinib et de ses métabolites actifs à l’état d’équilibre de 58% (c’est à dire un rapport des moyennes géométriques de 0,42).
Médicaments allongeant l’intervalle QTc
L’utilisation concomitante d’EXKIVITY et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (p.ex. antiarythmiques, fluoroquinolones, antifongiques triazoliques, antagonistes des récepteurs 5-HT3), ainsi que d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc. L’utilisation concomitante de tels médicaments doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’EXKIVITY et d’inhibiteurs modérés du CYP3A ou de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ne peut être évitée, un contrôle étroit de l’ECG doit être effectué (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Systèmes de transport
In vitro, le mobocertinib est un substrat de la P-gp. Le mobocertinib présentant à la fois une grande solubilité et une grande perméabilité in vitro, il est peu probable que les inhibiteurs de la P-gp augmentent la concentration plasmatique du mobocertinib.
In vitro, le mobocertinib n’était pas un substrat de la BCRP, l’OATP1B1 et l’OATP1B3.
Effet d’EXKIVITY sur d’autres médicaments
Éviter l’utilisation concomitante.
Substrats du CYP3A
Le mobocertinib est un faible inducteur du CYP3A. L’utilisation concomitante d’EXKIVITY et de substrats du CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A et donc de leur efficacité.
L’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux et d’EXKIVITY doit être évitée. L’utilisation concomitante d’EXKIVITY et d’autres substrats du CYP3A, pour lesquels des modifications minimes de la concentration peuvent entraîner un échec thérapeutique grave, doit être évitée. Si l’utilisation concomitante ne peut être évitée, la posologie du substrat du CYP3A doit être augmentée conformément à l’information professionnelle approuvée.
L’administration concomitante de plusieurs doses de 160 mg d’EXKIVITY une fois par jour et de midazolam (un substrat du CYP3A) administré par voie orale ou intraveineuse a réduit l’ASCinf du midazolam de 32% (c’est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 0,68) et de 16% (c’est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 0,84), respectivement.
Autres interactions
In vitro, le mobocertinib ainsi que les métabolites AP32960 et AP32914 n’inhibent pas le CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Systèmes de transport
In vitro, le mobocertinib est un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP. La pertinence clinique pour les substrats de la BCRP n’est pas connue.
D’après les simulations, l’administration concomitante de plusieurs doses de 160 mg d’EXKIVITY une fois par jour ne devrait pas entraîner d’augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique aux substrats de la P-gp (p.ex. digoxine, dabigatran). Aucun ajustement de la posologie des substrats de la P-gp n’est recommandé pendant l’utilisation concomitante d’EXKIVITY.
In vitro, le mobocertinib n’inhibe pas la BSEP, la MATE1, la MATE2-K, la MRP2, l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OAT1, l’OAT3, l’OCT1 ou l’OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Grossesse, Allaitement
Femmes en âge de procréer/méthodes de contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer traitées par EXKIVITY doivent être informées de la nécessité d’éviter toute grossesse pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant le traitement par EXKIVITY et jusqu’à 1 mois après la dernière dose. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par EXKIVITY et jusqu’à 1 semaine après la dernière dose d’EXKIVITY.
Grossesse
Il n’existe aucune expérience clinique sur l’utilisation d’EXKIVITY chez la femme enceinte. Des études expérimentales animales ont montré des effets sur le développement fœtal ainsi que sur les organes reproducteurs mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
En raison de son mécanisme d’action et des données issues d’études sur la reproduction chez l’animal, l’utilisation d’EXKIVITY chez la femme enceinte pourrait nuire au fœtus. EXKIVITY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu’un traitement ne soit nécessaire en raison de l’état clinique de la patiente. Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On n’ignore si le mobocertinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel ou s’il ont des effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par EXKIVITY et jusqu’à 1 semaine après la dernière dose.
Fertilité
Aucune donnée sur l’effet d’EXKIVITY sur la fertilité chez l’homme n’est disponible. Bien qu’aucune étude sur la fertilité chez l’animal n’ait été effectuée avec EXKIVITY, d’autres études expérimentales animales ont montré des modifications des organes reproducteurs mâles et femelles, un risque d’effets sur la fertilité ne peut donc pas être exclu (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
EXKIVITY a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Une fatigue a été observée dans les études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines s’ils se sentent fatigués pendant la prise d’EXKIVITY.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) chez les patients traités par EXKIVITY étaient les suivants: diarrhée (94%), rash (80%), anémie (69%), augmentation de la créatinine dans le sang (57%), diminution des lymphocytes (51%), nausées (49%), stomatite (47%), augmentation de l’amylase (42%), perte d’appétit (37%), augmentation de la lipase (37%), vomissements (37%), paronychie (36%), sécheresse cutanée (32%), fatigue (31%), hypomagnésémie (31%), hypokaliémie (30%), diminution de la numération plaquettaire (29%), augmentation de l’alanine aminotransférase (28%), augmentation de l’aspartate aminotransférase (28%) et hyponatrémie (28%).
Des effets indésirables graves sont survenus chez 21% des patients traités par EXKIVITY. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient les suivants: diarrhée (4,8%), vomissements (4,5%), atteinte rénale aiguë (3,8%), perte d’appétit (2,4%), insuffisance cardiaque (2,1%), déshydratation (2,1%), pneumopathie interstitielle (2,1%) et nausées (2,1%).
Un arrêt définitif a été nécessaire chez 12% des patients recevant EXKIVITY. Les effets indésirables qui ont nécessité l’arrêt définitif d’EXKIVITY chez au moins ≥2% des patients étaient les suivants: diarrhée (3,4%) et pneumopathie interstitielle (2,8%).
L’interruption de la prise d’EXKIVITY en raison d’un effet indésirable a été nécessaire chez 57% des patients. Les effets indésirables qui ont nécessité l’interruption de la prise chez >5% des patients sont notamment les suivants: diarrhée (26%), nausées (13%), rash (11%), vomissements (8%), stomatite (6%) et perte d’appétit (6%).
Une réduction de la dose d’EXKIVITY en raison d’un effet indésirable a été nécessaire chez 33% des patients. Les effets indésirables ayant nécessité une réduction de la dose chez >5% des patients étaient les suivants: diarrhée (15%), rash (7%) et nausées (6%).
Des cas de pneumopathie interstitielle et d’insuffisance cardiaque d’issue fatale sont survenus chez 3 (1,0%) et 2 (0,7%) patients, respectivement.
Liste des effets indésirables
Les données de sécurité décrites dans cette information professionnelle sont basées sur 290 patients présentant des tumeurs malignes solides avancées, dont 285 patients atteints de CPNPC traités par EXKIVITY à la dose recommandée de 160 mg une fois par jour dans les études cliniques TAK-788-1003 et AP32788-15-101. Les patients présentant une pneumopathie interstitielle, une pneumopathie médicamenteuse, une pneumopathie radique nécessitant un traitement par des stéroïdes ou une maladie cardiovasculaire active significative non contrôlée, ou ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QTc ont été exclus de ces études. La durée médiane d’exposition à EXKIVITY était de 6,5 mois. Parmi les 290 patients ayant reçu EXKIVITY, 52% ont été traités pendant au moins 6 mois et 26 % pendant 1 an ou plus.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
« très fréquents » (≥1/10),
« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
« rares » (≥1/10‘000 à <1/1000),
« très rares » (<1/10‘000).
Au sein de chaque classe de système d’organes, les effets indésirables (EI) sont rangés par fréquence, les plus fréquents étant mentionnés en premier.
Tableau 3. Effets indésirables chez les patients traités par EXKIVITY |
Classe de système d’organes/ Effet indésirable | Tous les degrés de gravité des effets indésirables | Grade 3 Effets indésirables | Grade 4 Effets indésirables |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie* | Très fréquents (69%) | Fréquents | |
Diminution des lymphocytes | Très fréquents (51%) | Très fréquents (15%) | Fréquents |
Diminution de la numération plaquettaire | Très fréquents (29%) | Fréquents | Occasionnels |
Diminution des leucocytes | Très fréquents (24%) | Occasionnels | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Perte d’appétit | Très fréquents (37%) | Fréquents | |
Hypomagnésémie* | Très fréquents (31%) | Fréquents | Occasionnels |
Hypokaliémie* | Très fréquents (30%) | Fréquents | Occasionnels |
Hyponatrémie* | Très fréquents (28%) | Fréquents | |
Perte de poids | Très fréquents (23%) | Fréquents | |
Déshydratation | Très fréquents (11%) | Fréquents | |
Affections oculaires |
Affections oculairesa | Très fréquents (12%) | | |
Affections cardiaques |
Allongement de l’intervalle QTb | Très fréquents (12%) | Fréquents | Occasionnels |
Insuffisance cardiaquec | Fréquents | Fréquents | Occasionnels |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rhinorrhée | Très fréquents (10%) | | |
Pneumopathie interstitielled | Fréquents | Occasionnels | |
Affections gastro-intestinales |
Diarrhée | Très fréquents (94%) | Très fréquents (20%) | Occasionnels |
Nausées | Très fréquents (49%) | Fréquents | |
Stomatitee | Très fréquents (47%) | Fréquents | |
Augmentation de l’amylase* | Très fréquents (42%) | Fréquents | Fréquents |
Augmentation de la lipase* | Très fréquents (37%) | Fréquents | Fréquents |
Vomissements | Très fréquents (37%) | Fréquents | |
Reflux gastro-œsophagien | Très fréquents (13%) | Occasionnels | |
Affections hépatobiliaires |
Augmentation de l’alanine aminotransférase* | Très fréquents (28%) | Fréquents | Occasionnels |
Augmentation de l’aspartate aminotransférase* | Très fréquents (28%) | Fréquents | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rashf | Très fréquents (80%) | Fréquents | |
Sécheresse cutanéeg | Très fréquents (32%) | Occasionnels | |
Paronychieh | Très fréquents (36%) | Occasionnels | |
Alopécie | Très fréquents (14%) | | |
Affections du rein et des voies urinaires |
Augmentation de la créatinine dans le sang* | Très fréquents (57%) | Fréquents | Occasionnels |
Atteinte rénale aiguëi | Fréquents | Fréquents | Occasionnels |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fatiguej | Très fréquents (31%) | Fréquents | |
Les effets indésirables inclus comme termes privilégiés s’appuient sur la terminologie MedDRA, version 23.0. * Pour les fréquences des effets indésirables concernant des valeurs de laboratoire modifiées, un patient est pris en compte une fois pour le degré de gravité le plus élevé de l’événement indésirable ou du résultat de laboratoire survenu sous traitement. a.Comprend sensation anormale dans l’œil, blépharite, hémorragie conjonctivale, œdème cornéen, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, démangeaisons oculaires, trichiasis, vision trouble et corps flottants du vitré. b.Comprend allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme et arythmie ventriculaire. c.Comprend insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d’éjection et cardiomyopathie. Deux (0,7%) des patients ont présenté une insuffisance cardiaque de grade 5. d.Comprend pneumopathie interstitielle, pneumopathie et insuffisance respiratoire. Trois (1,0%) des patients ont présenté une insuffisance respiratoire de grade 5. e.Comprend stomatite, ulcère buccal, aphte, inflammation des muqueuses, chéilite, chéilite angulaire et odynophagie. f.Comprend rash, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, dermatite acnéiforme, prurit, dermatite, eczéma, syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire, érythème, urticaire et folliculite. g.Comprend sécheresse cutanée, fissures cutanées et exfoliation de la peau. h.Comprend paronychie, lit de l’ongle douloureux, affection de l’ongle, infection de l’ongle et onycholyse. i.Comprend atteinte rénale aiguë, diminution de la clairance rénale de la créatinine, diminution du débit de filtration glomérulaire, insuffisance rénale et altération de la fonction rénale. j.Comprend fatigue et asthénie. |
Description d’effets indésirables spécifiques
Pneumopathie interstitielle/ pneumopathie
Lors du traitement par EXKIVITY à la dose recommandée de 160 mg une fois par jour, 4,5% (13/290) des patients ont présenté une pneumopathie interstitielle/pneumopathie; 0,7% (2/290) de ces événements étaient de grade 3. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie interstitielle/pneumopathie était de 88,5 jours et celui d’amélioration de 17,0 jours. Une pneumopathie interstitielle d’issue fatale est survenue chez 3 (1,0%) des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance cardiaque
Une insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d’éjection et cardiomyopathie) a été observée chez 3,4% (10/290) des patients traités par EXKIVITY. Une insuffisance cardiaque de grade 3 est survenue chez 1,0% (3/290) des patients et une insuffisance cardiaque de grade 4 chez 1 patient (0,3%). Le délai médian d’apparition de l’insuffisance cardiaque était de 87,5 jours et celui d’amélioration de 14,5 jours. Une insuffisance cardiaque d’issue fatale est survenue chez 2 (0,7%) patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc)
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez 12% (35/290) des patients traités par EXKIVITY. Un allongement de l’intervalle QTc de grade 3 est survenu chez 4,5% (13/290) des patients et un allongement de l’intervalle QTc de grade 4 chez 1 patient (0,3%).
Le délai médian d’apparition de l’allongement de l’intervalle QTc était de 58 jours et celui d’amélioration de 29 jours.
Parmi les 286 patients ayant subi des ECG programmés et non programmés, 2,8% des patients ont présenté un intervalle QTc supérieur à 500 ms et 13% un changement de l’intervalle QTc par rapport à la valeur initiale supérieure à 60 ms. Aucun ECG de routine n’a été réalisé pendant les 28 premiers jours de traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Diarrhée
Dans les études cliniques, une diarrhée de grade 1 ou 2 a été observée chez 73% (213/290) des patients, une diarrhée de grade 3 chez 20% (59/290) des patients et une diarrhée de grade 4 chez 1 patient (0,3%). Le délai médian d’une survenue de la diarrhée était de 5,0 jours et celui d’amélioration de 3,0 jours (voir «Mises en garde et précautions»). L’incidence de la diarrhée de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients ≥65 ans (26% [30/114]) que chez les patients plus jeunes (17% [30/176]).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par EXKIVITY. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter d’éventuels effets indésirables (voir «Effets indésirables») et des soins de soutien appropriés doivent être fournis.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01EB10
Mécanisme d’action
Le mobocertinib est un inhibiteur de kinase de l’EGFR qui inhibe sélectivement les mutations par insertion de l’exon 20 de l’EGFR et s’y lie de manière irréversible à des concentrations inférieures à celles de l’EGFR de type sauvage (WT-EGFR). Deux métabolites pharmacologiquement actifs, AP32960 et AP32914, dont le profil inhibiteur est similaire à celui du mobocertinib, ont été identifiés dans le plasma après administration orale de mobocertinib.
Dans des modèles de culture cellulaire, le mobocertinib inhibe la prolifération cellulaire induite par différentes variantes de mutations par insertion de l’exon 20 de l’EGFR à des concentrations 1,5 à 10 fois inférieures à celles de la voie de signalisation du WT-EGFR.
Dans des modèles murins de tumeurs implantées, le mobocertinib montre une régression tumorale des xénogreffes humaines de CPNPC avec insertion de l’exon 20 de l’EGFR [NPH]. Une inhibition de la croissance tumorale a été observée dans un modèle exprimant la mutation par insertion de l’exon 20 de l’EGFR [ASV].
Pharmacodynamique
Pour plus d’informations, voir «Mécanisme d’action».
Électrophysiologie cardiaque
L’allongement moyen le plus important de l’intervalle QTc après l’administration de 160 mg d’EXKIVITY une fois par jour a été de 23,0 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance: 25,5 ms). L’allongement de l’intervalle QTc était lié à la concentration.
L’allongement moyen le plus important de l’intervalle PR a été de 12,4 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance: 15,0 ms). Un allongement de l’intervalle PR >220 ms est survenu chez 5% des patients prenant 160 mg d’EXKIVITY une fois par jour.
Efficacité clinique
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique prétraité avec mutation par insertion de l’exon 20 de l’EGFR
L’efficacité et la sécurité d’EXKIVITY dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation par insertion de l’exon 20 de l’EGFR ont été établies dans le cadre d’une étude multicentrique, à un seul bras, en ouvert (AP32788-15-101). Au total, 114 patients atteints de CPNPC ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine ont été traités par EXKIVITY à la dose de 160 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients éligibles devaient présenter une maladie localement avancée ou métastatique (stade IIIB ou IV) confirmée par histologie ou cytologie, une mutation par insertion de l’exon 20 de l’EGFR documentée par un test local et une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse. Parmi les 114 patients présentant une mutation par insertion de l’exon 20 de l’EGFR, des échantillons de tissus étaient disponibles pour 70% d’entre eux et ont été analysés rétrospectivement par un laboratoire central à l’aide du séquençage de nouvelle génération (NGS). Ont été exclus de l’étude les patients présentant des métastases actives dans le système nerveux central, les patients ayant subi une radiothérapie (≤14 jours) ou qui ne s’étaient pas encore remis des toxicités liées à la radiothérapie, les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement pertinente, non contrôlée ou active, les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc ou prenant des médicaments associés à des torsades de pointes, les patients atteints de pneumopathie interstitielle, de pneumopathie radique nécessitant un traitement par des stéroïdes ou de pneumopathie médicamenteuse, et les patients présentant une progression de la maladie après avoir répondu à un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKI).
Le critère d’efficacité primaire était le taux de réponse objective confirmée (cORR) par un comité d’examen indépendant (IRC) selon les critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST v1.1). Les autres critères d’efficacité étaient le cORR évalué par l’investigateur, la durée de la réponse (DOR), le temps jusqu’à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). L’efficacité intracrânienne n’a pas été évaluée dans la population pivot de l’étude.
Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (fourchette: de 27 à 84 ans), âge de 75 ans ou plus (7%), femme (66%), origine caucasienne (37%), origine asiatique (60%), n’a jamais fumé (71%), statut de performance ECOG 0 (25%) ou 1 (75%) et histologie de l’adénocarcinome (98%).
Au début du traitement, 113 (99%) des patients présentaient une maladie métastatique (y compris 35% avec des métastases cérébrales) et 1 (0,9%) patient une maladie localement avancée; 43% des patients avaient reçu auparavant une immunothérapie et 22% un EGFR-TKI.
La durée médiane de suivi a été de 25,8 mois. Les résultats d’efficacité de cette étude sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d’efficacité de l’étude AP32788-15-101 (n=114) |
Paramètres d’efficacité | Évaluation par l’IRC | Évaluation par l’investigateur |
Taux de réponse objective confirmée (cORR) (IC à 95%) | 28% (20%; 37%) | 35% (26%; 45%) |
Réponse complète | 0,9% | 0,9% |
Réponse partielle | 27% | 34% |
Durée de la réponse (DOR)a |
Médiane (mois) (IC à 95%) | 15,8 (7,4; 19,4) | 13,9 (5,6; 19,4) |
Patients avec une DOR ≥6 mois | 74% | 66% |
Patients avec une DOR ≥12 mois | 56% | 53% |
Survie sans progression (PFS)b |
Nombre de patients avec événement n (%) | 76 (67%) | 79 (69%) |
Médiane (mois) (IC à 95%) | 7,3 (5,5; 9,2) | 7,3 (5,6; 8,8) |
Survie globale (OS)b |
Nombre de patients avec événement n (%) | 66 (58%) |
Médiane (mois) (IC à 95%) | 20,2 (14,9; 25,3) |
IRC = comité d’examen indépendant, IC = intervalle de confiance a.Estimation de Kaplan-Meier uniquement pour les patients répondeurs confirmés b.Estimation de Kaplan-Meier |
Pédiatrie
Aucune étude n’a été menée avec EXKIVITY chez les enfants et les adolescents.
Autorisation à durée limitée
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament EXKIVITY est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Pharmacocinétique
La Cmax et l’ASC24 molaires combinées du mobocertinib et de ses métabolites actifs, AP32960 et AP32914, étaient proportionnelles à la dose après l’administration de doses uniques et multiples sur la plage de doses de 5 à 180 mg une fois par jour (0,03 à 1,1 fois la dose recommandée). Après l’administration de 160 mg d’EXKIVITY une fois par jour, aucune accumulation cliniquement significative n’a été observée sur la base du rapport de l’ASC du mobocertinib.
Absorption
Le temps médian (min, max) pour atteindre la concentration maximale (Tmax) de mobocertinib est de 4 heures (1,8 heure). La biodisponibilité absolue moyenne (coefficient de variation [CV] en %) est de 37% (50%).
Effet de la nourriture
Comparativement à la prise à jeun le matin, aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour la Cmax et l’ASC24 molaires combinées du mobocertinib et de des métabolites, AP32960 et AP32914, après la prise avec un repas riche en graisses (environ 900 à 1000 calories, dont 150 calories provenaient des protéines, 250 calories des glucides et 500 à 600 calories des graisses) ou avec un repas pauvre en graisses (environ 336 calories, dont 37 calories provenaient des protéines, 253 calories des glucides et 46 calories des lipides).
Distribution
Le mobocertinib était lié in vitro aux protéines plasmatiques humaines dans une plage de 0,5 à 5,0 µM, indépendamment de la concentration. La fraction moyenne (écart type) liée in vitro était de 99,3% (0,11%) pour le mobocertinib, de 99,5% (0,16%) pour le métabolite AP32960 et de 98,6% (0,36%) pour le métabolite AP32914.
Le rapport sang/plasma est de 0,76 pour le mobocertinib, de 1,2 pour le métabolite AP32960 et de 0,71 pour le métabolite AP32914.
Le volume de distribution apparent moyen (CV en %) (Vss/F) du mobocertinib était de 3509 L (38%) à l’état d’équilibre.
Métabolisme
Le mobocertinib est principalement métabolisé par le CYP3A. Les deux métabolites actifs, AP32960 et AP32914, sont équipotents au mobocertinib et représentent, respectivement, 36% et 4% de l’ASC molaire combinée.
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (CV en %) du mobocertinib était de 18 heures (21%) à l’état d’équilibre. La clairance orale apparente moyenne (CL/F) (CV en %) du mobocertinib était de 138 L/h (47%) à l’état d’équilibre.
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (CV en %) du métabolite AP32960 était de 24 heures (20%) à l’état d’équilibre. La clairance orale apparente moyenne (CL/F) (CV en %) du métabolite AP32960 était de 149 L/h (36%) à l’état d’équilibre.
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (CV en %) du métabolite AP32914 était de 18 heures (21%) à l’état d’équilibre. La clairance orale apparente moyenne (CL/F) (CV en %) du métabolite AP32914 était de 159 L/h (52%) à l’état d’équilibre.
Excrétion
Après administration d’une dose orale unique de 160 mg de mobocertinib radiomarqué, environ 76% de la dose ont été retrouvés dans les fèces (environ 6% sous forme de mobocertinib inchangé) et environ 4% dans les urines (environ 1% sous forme de mobocertinib inchangé). Le pourcentage de la dose administrée retrouvé dans les fèces et les urines sous forme du métabolite AP32960 était, respectivement, d’environ 12% et 1%. Dans les urines et les fèces, le métabolite AP32914 était en dessous du seuil de détection.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du mobocertinib en ce qui concerne les troubles de la fonction hépatique légers (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale >1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) à modérés (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT). L’effet des troubles de la fonction hépatique sévères (bilirubine totale >3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) sur la pharmacocinétique du mobocertinib n’est pas connu.
Troubles de la fonction rénale
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du mobocertinib en ce qui concerne les troubles de la fonction rénale légers à modérés (débit de filtration glomérulaire estimé entre 30 et 89 mL/min). L’effet des troubles de la fonction rénale sévères (débit de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min) sur la pharmacocinétique du mobocertinib n’est pas connu
Effets de l’âge, du poids corporel, du groupe ethnique et du sexe
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du mobocertinib en ce qui concerne l’âge (de 18 à 86 ans), le groupe ethnique (caucasien, africain, asiatique), le sexe, le poids corporel (de 37,3 à 132 kg).
Données précliniques
Toxicité en cas d’administration répétée
Dans les études sur la toxicité en administration répétée de 4 et 13 semaines menées sur le rat, l’administration de mobocertinib à des doses ≥0,8 fois l’exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 160 mg une fois par jour a entraîné des modifications histologiques sous forme de diminution de l’épaisseur de l’épithélium cornéen.
Dans l’étude sur la toxicité en administration répétée de 4 semaines menée sur le chien, l’administration de mobocertinib à des doses ≥0,3 fois l’ASC à la dose clinique de 160 mg une fois par jour a entraîné un écoulement oculaire, une injection sclérale, une fermeture partielle ou totale des yeux et des modifications histologiques sous forme d’atrophie de l’épithélium cornéen. Dans l’étude sur la toxicité en administration répétée de 13 semaines menée sur le chien, l’administration de mobocertinib à des doses ≥0,2 fois l’ASC à la dose clinique de 160 mg une fois par jour a entraîné un écoulement, une hyperémie conjonctivale et une opacité cornéenne, corrélés histologiquement à la diminution de l’épaisseur de l’épithélium cornéen. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
Génotoxicité
Dans un test bactérien de mutation inverse in vitro (test d’Ames), le mobocertinib n’a montré aucun potentiel mutagène. En outre, le mobocertinib n’a induit aucune lésion chromosomique dans un test d’aberration chromosomique in vitro ou dans un test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de rats Sprague-Dawley.
Carcinogénicité
Aucune étude sur la carcinogénicité du mobocertinib n’a été effectuée.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études sur la toxicité en administration répétée de 4 et 13 semaines menées chez le rat et le chien, l’administration de doses ≥0,3 fois l’ASC à la dose clinique recommandée de 160 mg une fois par jour a entraîné des modifications généralement réversibles, dont une diminution du poids des organes, affectant plusieurs organes reproducteurs (y compris ovaires, vésicules séminales/prostate et/ou utérus) et, chez le rat et/ou le chien, à des doses ≥0,2 fois l’ASC à la dose clinique de 160 mg une fois par jour, des modifications microscopiques sous forme de diminution de l’épaisseur de la couche épithéliale/inflammation du col de l’utérus/vagin et atrophie de l’utérus, de la prostate ou des glandes mammaires (mâles uniquement). Sur la base de ces résultats, le mobocertinib peut éventuellement affecter la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer.
Dans une étude sur le développement embryofœtal conforme aux BPL menée chez des rates gravides pour la détermination initiale de la dose, l’administration orale quotidienne de mobocertinib à des doses de 1,25, 2,5, 5 ou 10 mg/kg pendant l’organogenèse (jours 6 à 20 post-coïtaux) a entraîné une toxicité maternelle et fœtale à 10 mg/kg (environ 1,7 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 160 mg/jour). La toxicité maternelle s’est manifestée par une diminution indésirable de la prise alimentaire et une perte indésirable de poids pendant la période d’administration. Des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été observés, y compris une embryolétalité (mort embryofœtale) et des effets sur la croissance fœtale (diminution du poids fœtal). Aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a été observée à une dose ≤5 mg/kg (ASC24 dans le plasma à la PD20 de 787 h•ng/mL, un peu plus de 0,8 fois l’exposition chez l’homme basée sur l’ASC à la dose clinique de 160 mg une fois par jour). Aucune dose n’a clairement démontré une tératogénicité (dysmorphogénèse).
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
68147 (Swissmedic)
Présentation
Emballage de 112 gélules [A]
Titulaire de l’autorisation
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Mise à jour de l’information
Juin 2022