â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, vedere la rubrica «Effetti indesiderati».
PEMAZYRE è autorizzato per un periodo di tempo limitato (vedere la rubrica «Proprietà/Effetti»).
PEMAZYRE
Composizione
Principi attivi
Pemigatinib
Sostanze ausiliarie
Cellulosa microcristallina (E 460), amido di sodio glicolato (tipo A), magnesio stearato (E 572)
Ogni compressa da 4,5 mg, 9 mg e 13,5 mg contiene rispettivamente 0,176 mg, 0,352 mg e 0,528 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse da 4,5 mg, 9 mg e 13,5 mg
4,5 mg: compressa rotonda (5,8 mm), di colore da bianco a biancastro, con impresso “I” su un lato e “4,5” sull’altro lato.
9 mg: compressa ovale (10 x 5 mm), di colore da bianco a biancastro, con impresso “I” su un lato e “9” sull’altro lato.
13,5 mg: compressa rotonda (8,5 mm), di colore da bianco a biancastro, con impresso “I” su un lato e “13,5” sull’altro lato.
Indicazioni/possibilità d’impiego
PEMAZYRE è indicato in monoterapia per il trattamento di adulti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato, non resecabile o metastatico, con fusione o riarrangiamento del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2), che ha manifestato una progressione dopo almeno una linea di terapia sistemica (vedere «Efficacia clinica»).
Posologia/impiego
Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del tumore del tratto biliare.
Lo stato di positività alla fusione di FGFR 2 deve essere confermato prima dell’inizio della terapia con PEMAZYRE. La valutazione per la positività alla fusione di FGFR2 nel campione del tumore deve essere eseguita utilizzando un test diagnostico convalidato.
Posologia abituale
La dose raccomandata è di 13,5 mg di pemigatinib da assumere una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 7 giorni di sospensione della terapia.
Se viene saltata una dose di pemigatinib per 4 o più ore o in caso di vomito dopo l’assunzione di una dose, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva, e l’assunzione deve essere ripresa con la successiva dose programmata.
In tutti i pazienti deve essere avviata una dieta a basso contenuto di fosfati quando il livello sierico di fosfato è >5,5 mg/dl e deve essere considerata l’aggiunta di una terapia per la riduzione dei fosfati quando il livello è >7 mg/dl. Il dosaggio della terapia per la riduzione dei fosfati deve essere regolato fino al ripristino del livello sierico di fosfato a <7 mg/dl. L’iperfosfatemia prolungata può causare la precipitazione di cristalli di fosfato di calcio, il che può portare a ipocalcemia, mineralizzazione dei tessuti molli, crampi muscolari, convulsioni, prolungamento dell’intervallo QT e aritmie (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia e della dieta per la riduzione dei fosfati durante le sospensioni del trattamento con PEMAZYRE o se il livello sierico di fosfato scende al di sotto dell’intervallo di normalità. L’ipofosfatemia grave può manifestarsi con confusione, crisi convulsive, segni neurologici focali, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Durata della terapia
Il trattamento deve essere continuato finché il paziente non mostra evidenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderate/interazioni
L'adeguamento della dose o l’interruzione della somministrazione devono essere prese in considerazione per la gestione delle tossicità.
I livelli di riduzione della dose di pemigatinib sono riassunti nella tabella 1.
Tabella 1: Livelli di riduzione della dose di pemigatinib raccomandati
Dose | Livelli di riduzione della dose |
Prima riduzione | Seconda riduzione |
13,5 mg assunti per via orale una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 7 giorni di sospensione della terapia | 9 mg assunti per via orale una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 7 giorni di sospensione della terapia | 4,5 mg assunti per via orale una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 7 giorni di sospensione della terapia |
Qualora il paziente non sia in grado di tollerare 4,5 mg di pemigatinib una volta al giorno, il trattamento deve essere sospeso definitivamente.
Gli adeguamenti della dose per iperfosfatemia sono riportati nella tabella 2.
Tabella 2: Adeguamenti della dose per iperfosfatemia
Reazione avversa | Adeguamento della dose di pemigatinib |
> 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl | ·Pemigatinib deve essere continuato alla dose attuale. |
> 7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl | ·Pemigatinib deve essere continuato alla dose attuale, deve essere avviata una terapia per la riduzione dei fosfati, il fosfato sierico deve essere monitorato settimanalmente, la dose della terapia per la riduzione dei fosfati deve essere regolata secondo necessità fino a quando il livello torna a un valore <7 mg/dl. ·Pemigatinib deve essere sospeso se i livelli non tornano a valori <7 mg/dl entro 2 settimane dall’inizio di una terapia per la riduzione dei fosfati. Pemigatinib e la terapia per la riduzione dei fosfati devono essere ripresi alla stessa dose quando il livello torna a valori <7 mg/dl. ·Al ripresentarsi di valori di fosfato sierico >7 mg/dl con una terapia per la riduzione dei fosfati, pemigatinib deve essere ridotto di 1 livello di dose. |
> 10 mg/dl | ·Pemigatinib deve essere continuato alla dose attuale, deve essere avviata una terapia per la riduzione dei fosfati, il fosfato sierico deve essere monitorato settimanalmente e la dose della terapia per la riduzione dei fosfati deve essere regolata secondo necessità fino a quando il livello torna a un valore <7 mg/dl. ·Pemigatinib deve essere sospeso nel caso in cui i livelli continuino a essere >10 mg/dl per 1 settimana. Pemigatinib e la terapia per la riduzione dei fosfati devono essere ripresi ad un livello di dose inferiore quando il fosfato sierico torna a valori <7 mg/dl. ·In caso si ripresentino valori di fosfato sierico >10 mg/dl a seguito di 2 riduzioni della dose, pemigatinib deve essere sospeso definitivamente. |
Gli adeguamenti della dose per il distacco sieroso della retina sono forniti nella tabella 3.
Tabella 3: Adeguamenti della dose per distacco sieroso della retina
Reazione avversa | Adeguamento della dose di pemigatinib |
Asintomatico | ·Pemigatinib deve essere continuato alla dose attuale. Il monitoraggio deve essere effettuato come descritto nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». |
Moderata riduzione dell’acuità visiva (migliore acuità visiva corretta 20/40 o superiore oppure riduzione di ≤3 linee di vista dal basale); limitazione nelle attività quotidiane strumentali | ·Pemigatinib deve essere sospeso fino alla risoluzione. In caso di miglioramento all’esame successivo, pemigatinib deve essere ripreso al livello di dose successivo più basso. ·In caso di recidiva, persistenza dei sintomi o mancato miglioramento all’esame, occorre considerare la sospensione permanente di pemigatinib sulla base dello stato clinico. |
Evidente riduzione dell’acuità visiva (migliore acuità visiva corretta inferiore a 20/40 oppure riduzione di >3 linee di vista dal basale fino a 20/200); limitazione nelle attività quotidiane | ·Pemigatinib deve essere sospeso fino alla risoluzione. In caso di miglioramento all’esame successivo, pemigatinib deve essere ripreso a 2 livelli di dose più bassi. ·In caso di recidiva, persistenza dei sintomi o mancato miglioramento all’esame, occorre considerare la sospensione permanente di pemigatinib. |
Acuità visiva inferiore a 20/200 nell’occhio colpito; limitazione delle attività quotidiane | ·Pemigatinib deve essere sospeso fino alla risoluzione. In caso di miglioramento all’esame successivo, pemigatinib può essere ripreso a 2 livelli di dose più bassi. ·In caso di recidiva, persistenza dei sintomi o mancato miglioramento all’esame, occorre considerare la sospensione permanente di pemigatinib. |
Adeguamenti della dose per altre reazioni avverse sono indicati nella Tabella 4.
Tabella 4 Adeguamenti della dose per altre reazioni avverse
Reazione avversa | Adeguamento della dose di pemigatinib |
Reazione avversa di grado 3 | ·Pemigatinib deve essere sospeso fino alla riduzione al grado 1 o alla risoluzione della reazione avversa. ·In caso di miglioramento, pemigatinib deve essere ripreso alla dose più bassa se la reazione avversa si risolve entro 2 settimane. ·Se la reazione avversa non si risolve entro 2 settimane, occorre considerare la sospensione permanente di pemigatinib. ·In caso si ripresenti il grado 3 dopo due riduzioni della dose, occorre considerare la sospensione permanente di pemigatinib. |
Reazione avversa di grado 4 | ·Considerare l’interruzione permanente di pemigatinib. |
Uso concomitante di pemigatinib con forti inibitori del CYP3A4
Evitare di somministrare forti inibitori del CYP3A4, compreso il succo di pompelmo, in concomitanza con il trattamento con pemigatinib. Se è necessaria la co-somministrazione con un forte inibitore del CYP3A4, la dose dei pazienti che stanno assumendo 13,5 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 9 mg una volta al giorno e la dose dei pazienti che stanno assumendo 9 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 4,5 mg una volta al giorno (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è richiesto alcun adeguamento della dose. Per i pazienti con grave compromissione epatica, la dose dei pazienti che stanno assumendo 13,5 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 9 mg una volta al giorno e la dose dei pazienti che stanno assumendo 9 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 4,5 mg una volta al giorno (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è richiesto alcun adeguamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Per i pazienti con grave compromissione renale, la dose dei pazienti che stanno assumendo 13,5 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 9 mg una volta al giorno, e la dose dei pazienti che stanno assumendo 9 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 4,5 mg una volta al giorno (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
La dose di pemigatinib è la stessa nei pazienti anziani e nei pazienti adulti più giovani (vedere «Proprietà/Effetti»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di PEMAZYRE nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
PEMAZYRE è per uso orale. Le compresse devono essere assunte circa alla stessa ora ogni giorno. I pazienti non devono frantumare, masticare, dividere o sciogliere le compresse. Pemigatinib può essere assunto con o senza cibo.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati alla rubrica «Composizione».
Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere la rubrica «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Iperfosfatemia
L’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico previsto con la somministrazione di pemigatinib (vedere la rubrica «Proprietà/Effetti»). L’iperfosfatemia prolungata può causare la precipitazione di cristalli di fosfato di calcio, il che può portare a ipocalcemia, mineralizzazione dei tessuti molli, anemia, iperparatiroidismo secondario, crampi muscolari, convulsioni, prolungamento dell’intervallo QT e aritmie (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Con il trattamento a base di pemigatinib sono state osservate mineralizzazioni dei tessuti molli, comprese calcificazioni e calcinosi cutanee e calcifilassi non uremica.
Tra le raccomandazioni per la gestione dell’iperfosfatemia vi sono la limitazione dei fosfati nella dieta, la somministrazione di una terapia per la riduzione dei fosfati e l'adeguamento della dose quando necessario (vedere la rubrica «Posologia/Impiego»). La terapia per la riduzione dei fosfati è stata utilizzata dal 19% dei pazienti durante il trattamento con pemigatinib (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).
Ipofosfatemia
Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia e della dieta per la riduzione dei fosfati durante le sospensioni del trattamento con pemigatinib o se il livello sierico di fosfato scende al di sotto dell’intervallo di normalità. L’ipofosfatemia grave può manifestarsi con confusione, crisi convulsive, reperti neurologici focali, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Per i pazienti che presentano iperfosfatemia o ipofosfatemia, si raccomanda un ulteriore e rigoroso monitoraggio e follow-up per quanto riguarda l’alterazione della mineralizzazione ossea.
Distacco sieroso della retina
Pemigatinib può causare reazioni di distacco sieroso della retina, che può manifestarsi con sintomi quali offuscamento della vista, corpi visivi mobili o fotopsie (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Ciò può influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchine (vedere la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine»).
Eseguire un esame oftalmologico, inclusa tomografia a coerenza ottica (OCT), prima dell’inizio della terapia e ogni 2 mesi per i primi 6 mesi di trattamento, successivamente ogni 3 mesi, e urgentemente in qualsiasi momento in caso di sintomi visivi. Per le reazioni di distacco sieroso della retina, seguire le linee guida di adeguamento della dose (vedere la rubrica «Posologia/Impiego»).
Durante la conduzione dello studio clinico, non vi è stato alcun monitoraggio di routine, inclusa OCT, per rilevare il distacco sieroso della retina; pertanto l’incidenza del distacco sieroso della retina asintomatico con pemigatinib non è nota.
Deve essere esercitata particolare attenzione con pazienti che presentano patologie dell’occhio clinicamente significative quali disturbi della retina, che includono, ma non sono limitati a, retinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica e precedente distacco della retina.
Occhio secco
Pemigatinib può causare occhio secco (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono usare demulcenti oculari al fine di prevenire o trattare l’occhio secco, secondo necessità.
Aumento dei livelli di creatinina nel sangue
Pemigatinib può aumentare la creatinina sierica riducendo la secrezione tubulare renale di creatinina; ciò può verificarsi a causa dell’inibizione dei trasportatori renali OCT2 e MATE1 e può non influire sulla funzione glomerulare. Entro il primo ciclo, la creatinina sierica aumentava (aumento medio di 0,2 mg/dl) e raggiungeva lo stato stazionario entro il Giorno 8, per poi diminuire durante i 7 giorni di sospensione della terapia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Occorre prendere in considerazione marker alternativi della funzionalità renale se si osservano persistenti aumenti della creatinina sierica.
Metastasi a livello del SNC
Poiché le metastasi cerebrali/del SNC non trattate o in progressione non erano consentite nello studio, l’efficacia in questa popolazione non è stata valutata e non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio; tuttavia si prevede che la penetrazione della barriera emato-encefalica da parte di pemigatinib sia bassa (vedere la rubrica «Dati preclinici»).
Tossicità embrio-fetale
In base al meccanismo di azione e ai risultati di uno studio sulla riproduzione animale (vedere la rubrica «Dati preclinici»), pemigatinib può causare danno fetale se somministrato a una donna in stato di gravidanza. Le donne in stato di gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto (vedere la rubrica «Gravidanza/Allattamento).
Misure contraccettive
PEMAZYRE può causare danni al feto se somministrato a una donna in stato di gravidanza. Le donne in età fertile in trattamento con Pemazyre devono essere pertanto avvertite di evitare una gravidanza e gli uomini trattati con Pemazyre devono essere avvertiti di non procreare durante il trattamento. Deve essere usato un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con PEMAZYRE e per 1 settimana dopo il completamento della terapia (vedere la rubrica «Gravidanza/Allattamento»).
Test di gravidanza
Prima di iniziare il trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza al fine di escludere uno stato di gravidanza.
Associazione con inibitori di pompa protonica
L’uso concomitante di pemigatinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitato (vedere la rubrica «Interazioni»).
Associazione con forti inibitori del CYP3A4
Per l’uso concomitante di pemigatinib con forti inibitori del CYP3A4 è necessario un adeguamento della dose (vedere la rubrica «Posologia/Impiego e «Interazioni»).
Associazione con induttori forti o moderati del CYP3A4
L’uso concomitante di pemigatinib con induttori forti o moderati del CYP3A4 non è raccomandato (vedere la rubrica «Interazioni»).
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa,
cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni
Forti inibitori del CYP3A4
Si deve evitare l’uso concomitante di pemigatinib con forti inibitori del CYP3A4 ed è necessario un adeguamento della dose (vedere la rubrica «Posologia/Impiego»). I pazienti che assumono pemigatinib devono essere avvisati di evitare di mangiare pompelmi o bere il succo di pompelmo.
Un forte inibitore del CYP3A4 (itraconazolo 200 mg una volta al giorno) aumentava la media geometrica dell’AUC di pemigatinib dell’88% (IC al 90% di 75%, 103%); questo può aumentare l’incidenza e la severità delle reazioni avverse con pemigatinib. La dose dei pazienti che stanno assumendo 13,5 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 9 mg una volta al giorno e la dose dei pazienti che stanno assumendo 9 mg di pemigatinib una volta al giorno deve essere ridotta a 4,5 mg una volta al giorno (vedere la rubrica «Posologia/Impiego»).
Induttori di CYP3A4
Un forte induttore di CYP3A4 (rifampicina 600 mg una volta al giorno) riduceva la media geometrica AUC di pemigatinib dell’85% (IC al 90% di 84%, 86%); questo può ridurre l’efficacia di pemigatinib. L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina) deve essere evitato durante il trattamento con pemigatinib (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L’uso concomitante di pemigatinib con l’erba di San Giovanni è controindicato (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Se necessario, altri induttori enzimatici (ad es. efavirenz) devono essere usati sotto stretta sorveglianza.
Inibitori di pompa protonica
I rapporti delle medie geometriche (IC al 90%) per Cmax e AUC di pemigatinib erano rispettivamente del 65,3% (54,7, 78,0) e del 92,1% (88,6, 95,8), quando somministrato in soggetti sani in concomitanza con esomeprazolo (un inibitore di pompa protonica) rispetto a pemigatinib da solo. La somministrazione concomitante di un inibitore di pompa protonica (esomeprazolo) non ha provocato una variazione clinicamente rilevante nell’esposizione di pemigatinib.
Tuttavia, in più di un terzo dei pazienti trattati con inibitori di pompa protonica si è osservata una significativa riduzione dell’esposizione di pemigatinib. Gli inibitori di pompa protonica devono essere evitati nei pazienti che assumono pemigatinib (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Antagonisti del recettore H2
La somministrazione concomitante di ranitidina non ha provocato una variazione clinicamente rilevante nell’esposizione di pemigatinib.
Effetto di pemigatinib sui substrati del CYP2B6
Studi in vitro indicano che pemigatinib induce CYP2B6. La co-somministrazione di pemigatinib con substrati del CYP2B6 (es. ciclofosfamide, ifosfamide, metadone, efavirenz) può diminuire la loro esposizione. Si raccomanda una stretta sorveglianza clinica durante la co-somministrazione di pemigatinib con questi medicamenti.
Effetto di pemigatinib su substrati di P-gp
In vitro pemigatinib è un inibitore di P-gp. La co-somministrazione di pemigatinib con substrati di P-gp (ad es. digossina, dabigatran, colchicina) può aumentare la loro esposizione e quindi la loro tossicità. La somministrazione di pemigatinib deve precedere o seguire di almeno 6 ore la somministrazione di substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto.
Substrati del CYP
Pemigatinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 o un induttore di CYP1A2 e CYP3A4.
Trasportatori
Pemigatinib è un substrato sia di P-gp che di BCRP. Non si prevede che gli inibitori di P-gp o BCRP influenzino l’esposizione di pemigatinib a concentrazioni clinicamente rilevanti.
In vitro pemigatinib è un inibitore di OATP1B3, OCT2 e MATE1. L’inibizione di OCT2 può aumentare la creatinina sierica.
Gravidanza, allattamento
Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile
In base ai risultati in uno studio sugli animali riguardante il suo meccanismo di azione, pemigatinib può causare danni al feto se somministrato a una donna in stato di gravidanza. Le donne in età fertile in trattamento con pemigatinib devono essere avvertite di evitare una gravidanza e gli uomini trattati con pemigatinib devono essere avvertiti di non procreare durante il trattamento. Deve essere usato un metodo contraccettivo efficace nelle donne in età fertile e negli uomini con partner femminili in età fertile durante il trattamento con pemigatinib e per 1 settimana dopo il completamento della terapia. Dal momento che l’effetto di pemigatinib sul metabolismo e sull’efficacia dei contraccettivi non è stato studiato, devono essere applicati metodi di barriera come secondo metodo contraccettivo efficace, per evitare la gravidanza.
Gravidanza
Non esistono dati relativi all’uso di pemigatinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere la rubrica «Dati preclinici»). PEMAZYRE non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano un trattamento con pemigatinib. Prima di iniziare il trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza al fine di escludere uno stato di gravidanza.
Allattamento
Non è noto se pemigatinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Pemazyre e per 1 settimana dopo il completamento della terapia.
Fertilità
Non vi sono dati sull’impatto di pemigatinib sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali con pemigatinib. Studi sulla tossicità a dose ripetuta hanno mostrato come la somministrazione orale di pemigatinib non causi eventi avversi legati alla dose sugli organi riproduttivi maschili o femminili. Sulla base della farmacologia di pemigatinib, non si può escludere la compromissione della fertilità maschile e femminile.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Pemigatinib altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine. Reazioni avverse quali stanchezza e disturbi della vista sono state associate a pemigatinib. Pertanto, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchine (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni riscontrate in 147 pazienti che hanno partecipato allo studio FIGHT-202 e che hanno ricevuto almeno una dose di pemigatinib sono state iperfosfatemia (60,5%), alopecia (49,7%), diarrea (47,6%), tossicità ungueale (44,9%), stanchezza (43,5%), nausea (41,5%), stomatite (38,1%), stipsi (36,7%), disgeusia (36,1%), bocca secca (34,0%), artralgia (29,9%), occhio secco (27,9%), ipofosfatemia (23,8%), cute secca (21,8%) e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (16,3%).
Le reazioni avverse serie più comuni sono state iponatriemia (2,0%) e creatinina ematica aumentata (1,4%). Nessuna reazione avversa seria ha portato alla riduzione della dose di pemigatinib. Una reazione avversa seria di iponatriemia (0,7%) ha portato all’interruzione della dose. Una reazione avversa seria di aumento dei livelli di creatinina ematica (0,7%) ha portato alla sospensione della terapia.
Reazioni avverse serie di patologie dell’occhio sono state distacco della retina (0,7%), neuropatia ischemica ottica non-arteritica (0,7%) e occlusione dell’arteria retinica (0,7%).
Elenco degli effetti indesiderati
Le reazioni avverse osservate nello studio FIGHT-202 sono riportate qui di seguito. Le categorie della frequenza sono “molto comune” (≥1/10), “comune” (≥1/100, <1/10) e “non comune” (≥ 1/1 000, < 1/100). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di frequenza.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Iperfosfatemiaa (60,5%), ipofosfatemiab (23,8%), iponatriemia (10,9%)
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Disgeusia (36.1%)
Patologie dell’occhio
Molto comune: Occhio secco (27,9%)
Comune: Trichiasi, cheratite puntata, distacco sieroso della retinac, visione offuscata
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea (47,6%), nausea (41,5%), stomatite (38,1%), stipsi (36,7%), bocca secca (34,0%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia (49,7%), tossicità unguealed (44,9%), cute secca (21,8%), sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare (16,3%)
Comune: Crescita anomala di peli
Non comune: Calcificazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia (29,9%)
Patologie renali e urinarie
Molto comune: Aumento dei livelli di creatinina nel sangue (11,6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Stanchezza (43,5%)
a Include iperfosfatemia e fosforo ematico aumentato
b Include ipofosfatemia e fosforo ematico ridotto
c Include distacco sieroso della retina, distacco della retina, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, ispessimento retinico, fluido sottoretinico, pieghe corioretiniche, cicatrice corioretinica e maculopatia. Vedere sotto «Distacco sieroso della retina»
d Include tossicità ungueale, disturbi a carico delle unghie, alterazioni del colore delle unghie, distrofia ungueale, ipertrofia ungueale, unghie ondulate, infezione delle unghie, onicalgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomicosi e paronichia
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Iperfosfatemia
L’iperfosfatemia è stata segnalata nel 60,5% di tutti i pazienti trattati con pemigatinib. L’iperfosfatemia superiore a 7 mg/dl e 10 mg/dl si è manifestata, rispettivamente, nel 27,2% e nello 0,7% dei pazienti. L’iperfosfatemia si sviluppa generalmente entro i primi 15 giorni.
Nessuna delle reazioni è stata di Grado ≥ 3, seria o ha portato alla sospensione di pemigatinib. L’interruzione della dose si è verificata nell’1,4% dei pazienti e la riduzione nello 0,7% dei pazienti. Questi risultati suggeriscono che la limitazione dei fosfati nella dieta e/o la somministrazione di una terapia per la riduzione dei fosfati, insieme alla sospensione della dose per 1 settimana, sono state strategie efficaci per la gestione di questo effetto di pemigatinib ”on target”.
Le raccomandazioni per la gestione dell’iperfosfatemia sono descritte nelle rubriche «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».
Ipofosfatemia
Le reazioni da ipofosfatemia erano di grado ≥ 3 nel 14,3% dei partecipanti. Nessuno degli eventi era serio, né ha portato a un’interruzione della terapia o a una riduzione della dose. La dose è stata interrotta nell’1,4% dei partecipanti.
Distacco sieroso della retina
Il distacco sieroso della retina si è verificato nel 4,8% di tutti i pazienti trattati con pemigatinib. Le reazioni sono state generalmente di Grado 1 o 2 (4,1%); reazioni di Grado ≥ 3 e reazioni serie hanno incluso il distacco della retina in 1 paziente (0,7%). Due reazioni avverse di distacco della retina (0,7%) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (0,7%) hanno portato all’interruzione della dose. Nessuna delle reazioni ha portato alla riduzione o sospensione della dose.
Le raccomandazioni per la gestione del distacco sieroso della retina sono descritte nelle rubriche «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».
Aumento dei livelli di creatinina
Un aumento dal basale nei livelli di creatinina media pari a circa 16 μmol/l si è verificato nei Giorni 8 e 15 del primo ciclo. In linea generale questi livelli più elevati sono tornati a valori vicini al basale il Giorno 1 del Ciclo 2. Valori della creatinina sopra il normale si sono riscontrati nel 12,9% dei pazienti al basale, sono aumentati al 34,0% il Giorno 15 del Ciclo 1 e sono stati osservati in circa il 20-30% dei partecipanti il Giorno 1 dei cicli seguenti.
Le reazioni sono state di Grado 1 o 2, ad eccezione di 2 pazienti (1,4%) con modifiche di Grado 3, risolte senza complicazioni.
Tuttavia, i valori della creatinina sono tornati normali dopo un periodo di sospensione della terapia di una settimana.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva.
Proprietà/effetti
Codice ATC:
L01EN02
Meccanismo d’azione
Pemigatinib è un inibitore della chinasi di FGFR1, FGFR2 e FGFR3 che inibisce la fosforilazione e la segnalazione di FGFR e diminuisce la vitalità cellulare nelle cellule che esprimono alterazioni genetiche di FGFR, tra cui mutazioni puntiformi, amplificazioni e fusioni o riarrangiamenti. Le fusioni o i riarrangiamenti di FGFR2 sono forti driver oncogeni e sono le alterazioni più comuni di FGFR che si verificano, quasi esclusivamente, nel 10-16% dei colangiocarcinomi intraepatici (CCI).
Farmacodinamica
Fosfato sierico
Pemigatinib ha aumentato i livelli di fosfato sierico come conseguenza dell’inibizione di FGFR. Negli studi clinici su pemigatinib erano consentiti una terapia per la riduzione dei fosfati e adeguamenti della dose al fine di gestire l’iperfosfatemia (vedere le rubriche «Posologia/Impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Efficacia clinica
FIGHT-202 è stato uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di PEMAZYRE in pazienti precedentemente trattati che erano affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato/metastatico o colangiocarcinoma non resecabile chirurgicamente. La popolazione di efficacia è composta da 108 pazienti (107 pazienti con malattia intraepatica) che avevano manifestato progressione dopo almeno 1 precedente terapia e che avevano fusione o riarrangiamento di FGFR2, come determinato dal test eseguito presso un laboratorio centrale.
I pazienti hanno ricevuto PEMAZYRE in cicli di 21 giorni con una dose orale di 13,5 mg una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 7 giorni di sospensione della terapia. PEMAZYRE è stato somministrato fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Le principali misure di esito relative all’efficacia sono state il tasso di risposta obiettiva (ORR) e durata della risposta (DOR), come determinati da un Comitato di revisione indipendente (IRC) in base ai criteri RECIST v1.1.
L’età mediana era di 55,5 anni (intervallo da 26 a 77), il 23,1% aveva un’età ≥ 65 anni, il 61,1% era di sesso femminile e il 73,1% era di origine caucasica. Il novantotto percento (98%) dei pazienti aveva un colangiocarcinoma intraepatico. Il cinquantasei percento (56%) dei pazienti aveva fusioni di FGFR2 e nella maggior parte dei casi la fusione di FGFR2 identificata era FGFR2-BICC1 (29,6%). Il cinque percento (5%) dei pazienti presentava altri riarrangiamenti di FGFR2, per i quali non era possibile prevedere con certezza la fusione di FGFR2. La maggior parte dei pazienti (95,4%) aveva uno stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) al basale di 0 (42,6%) o 1 (52,8%). Tutti i pazienti avevano avuto almeno 1 linea precedente di terapia sistemica, il 27,1% aveva avuto 2 precedenti linee di terapia e il 12,0% aveva avuto 3 o più linee di terapia precedenti. Il novantasei percento (96%) dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente a base di platino, tra cui il 78% con precedente gemcitabina/cisplatino.
I risultati dell’efficacia sono riassunti nella Tabella 5.
Il tempo mediano alla risposta è stato 2,69 mesi (intervallo 0,7 – 16,6 mesi).
Tabella 5: Risultati di efficacia (8 luglio 2021)
| Coorte A (fusione o riarrangiamento di FGFR2)
Popolazione valutabile per l’efficacia
(N = 108) |
ORR (IC al 95%) | 37,0% (27,94; 46,86) |
Risposta completa (N) | 2,8% (3) |
Risposta parziale (N) | 34,3% (37) |
Durata mediana della risposta (mesi) (IC al 95%)a | 9,13 (6,01; 14,49) |
Stime di Kaplan-Meier della durata della risposta (IC al 95%) | |
3 mesi | 100,0 (100,0; 100,0) |
6 mesi | 67,8 (50,4; 80,3) |
9 mesi | 50,5 (33,3; 65,4) |
12 mesi | 41,2 (24,8; 56,8) |
PFS mediana (mesi) (IC al 95%) | 7,03 (6,08; 10,48) |
OS mediana (mesi) (IC al 95%) | 17,48 (14,36; 22,93) |
ORR - CR + PR IC = Intervallo di confidenza Commenti: i dati sono dell’IRC in base ai criteri RECIST v1.1 e le risposte complete e parziali sono confermate. a L’IC al 95% è stato calcolato utilizzando il metodo di Brookmeyer e Crowley |
Pazienti anziani
Nello studio clinico di pemigatinib, il 23,1% di pazienti era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 4,6% di pazienti era di età pari o superiore a 75 anni. Non è stata rilevata alcuna differenza nella risposta di efficacia tra questi pazienti e in pazienti di età < 65 anni.
Omologazione temporanea
Data l’incompletezza dei dati clinici al momento della valutazione della richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio, il medicamento Pemazyre è autorizzato per un periodo di tempo limitato (Art. 9a LPTh (Loi sur les produits thérapeutiques [Legge sugli agenti terapeutici])). L’omologazione temporanea deve essere collegata al tempestivo adempimento delle condizioni. Una volta soddisfatte queste condizioni, l’omologazione temporanea può essere convertita in omologazione ordinaria.
Farmacocinetica
Assorbimento
Il tempo mediano al raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica (tmax) era di 1,13 (da 0,5 a 6) ore. La media geometrica (CV%) delle esposizioni Cmax e AUC(0-24h), ottenuta con 13,5 mg di pemigatinib al giorno, allo stato stazionario è stata rispettivamente 236 nM (56% CV) e 2620 nM h (54% CV).
Le concentrazioni di pemigatinib allo stato stazionario sono aumentate in misura proporzionale nell’intervallo posologico compreso tra 1 e 20 mg (da 0,07 a 1,5 volte la dose raccomandata). Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 4 giorni. Con dosi ripetute una volta al giorno, pemigatinib si è accumulato con un rapporto di accumulo mediano di 1,63 (intervallo da 0,63 a 3,28).
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di pemigatinib dopo la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi ed elevato tenore calorico (da 800 a 1.000 calorie con circa il 50% del contenuto calorico totale del pasto generato dai grassi) nei pazienti con tumore.
Distribuzione
Pemigatinib è legato per il 90,6% alle proteine plasmatiche umane, prevalentemente all’albumina. Nei pazienti con tumore è stato stimato un volume di distribuzione apparente pari a 235 L (60,8%) dopo una dose orale di 13,5 mg.
Metabolismo
In vitro pemigatinib è prevalentemente metabolizzato da CYP3A4. Dopo la somministrazione orale di una singola dose radiomarcata di pemigatinib 13,5 mg, pemigatinib immodificato era la frazione principale correlata al farmaco presente nel plasma, e non si è osservato nessun metabolita > 10% della radioattività totale in circolo.
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale di pemigatinib 13,5 mg una volta al giorno in pazienti con tumore, la media geometrica dell’emivita di eliminazione (t½) era 15,4 (51,6% CV) ore e la media geometrica della clearance apparente (CL/F) 10,6 L/h, (54% CV).
Escrezione
Dopo una singola dose orale di pemigatinib radiomarcato, l’82,4% della dose era recuperato nelle feci (1,4% immodificato) e il 12,6% nelle urine (1% immodificato).
Disturbi della funzionalità epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di pemigatinib è stato valutato in uno studio sulla compromissione epatica in soggetti con funzionalità epatica normale, compromissione della funzionalità epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e grave (classe C secondo Child-Pugh). Nei soggetti con compromissione epatica moderata, i rapporti delle medie geometriche (IC al 90%) rispetto ai controlli normali erano del 96,7% (59,4%, 157%) per la Cmax e del 146% (100%, 212%) per l’AUC0-∞. Nei soggetti con compromissione epatica grave, il GMR (IC al 90%) era 94,2% (68,9%, 129%) per la Cmax e 174% (116%, 261%) per l’AUC0-∞. Sulla base di questi risultati, non è raccomandato nessun adeguamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Tuttavia, la dose di pemigatinib deve essere ridotta per i pazienti con compromissione epatica grave (vedere la rubrica «Posologia/Impiego»).
Disfunzioni renali
L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di pemigatinib è stato valutato in uno studio sulla compromissione renale in soggetti con funzionalità renale normale (GFR ≥ 90 ml/min), con compromissione grave della funzionalità renale (GFR < 30 ml/min e non in emodialisi) e malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (GFR < 30 ml/min e in emodialisi). In soggetti con compromissione renale grave, i rapporti delle medie geometriche (IC al 90%) rispetto ai controlli normali erano del 64,6% (44,1%, 94,4%) per la Cmax e del 159% (95,4%, 264%) per l’AUC0-∞. Nei soggetti con ESRD prima dell’emodialisi, i rapporti delle medie geometriche (IC al 90%) erano del 77,5% (51,2%, 118%) per la Cmax e del 76,8% (54,0%, 109%) per l’AUC0-∞. Inoltre, nei partecipanti con ESRD dopo emodialisi, i rapporti delle medie geometriche (IC al 90%) erano del 90,0% (59,3%, 137%) per la Cmax e del 91,3% (64,1%, 130%) per l’AUC0-∞. Sulla base di questi risultati, la dose di pemigatinib deve essere ridotta per i pazienti con compromissione renale grave (vedere la rubrica «Posologia/Impiego»).
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
In vitro pemigatinib ha mostrato un IC50 per l’inibizione di hERG >8 μM (la concentrazione più alta possibile sulla base della solubilità), che è >360 volte superiore rispetto alla Cmax clinica non legata allo stato stazionario alla dose di 13,5 mg. In vivo non vi sono riscontri avversi nelle valutazioni di farmacologia di sicurezza di pemigatinib, inclusi gli studi in vivo sulla funzione respiratoria e sul sistema nervoso centrale condotti sui ratti e gli studi cardiovascolari condotti sulle scimmie.
Tossicità per somministrazione ripetuta
I risultati più rilevanti a seguito di somministrazione a dosi ripetute di pemigatinib nei ratti e nelle scimmie sono stati attribuiti alla farmacologia prevista di pemigatinib (inibizione di FGFR1, FGFR2 e FGFR3), inclusi iperfosfatemia, displasia epifisaria e mineralizzazione dei tessuti molli; alcuni di questi risultati sono stati osservati con esposizioni (AUC) inferiori a quelle terapeutiche. La mineralizzazione è stata osservata in diversi tessuti, tra cui reni, stomaco, arterie, ovaie (solo nelle scimmie) e occhi (cornea, solo nei ratti). La mineralizzazione dei tessuti molli non era reversibile, mentre i risultati epifisari e cartilaginei erano reversibili. Sono state inoltre osservate modifiche del midollo osseo (ratti) e lesioni renali.
Genotossicità
Pemigatinib non è risultato mutageno in un test di mutagenesi batterica, né clastogenico in un test di aberrazione cromosomica in vitro; inoltre, non ha causato induzione di micronuclei nel midollo osseo in un test dei micronuclei in vivo nei ratti.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con pemigatinib.
Tossicità per la riproduzione
Nei ratti la somministrazione di pemigatinib a ≥ 0,3 mg/kg/die durante il periodo di organogenesi ha portato al 100% di perdite post-impianto. A 0,1 mg/kg/die sono stati osservati un aumento delle malformazioni scheletriche fetali e variazioni dei principali vasi sanguigni, riduzione dell’ossificazione e diminuzione del peso corporeo del feto. L’esposizione a quella dose è circa il 20% dell’esposizione clinica alla dose umana massima raccomandata di 13,5 mg in base alla AUC.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con <EXP> sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
68143 (Swissmedic)
Confezioni
Compresse da 4,5 mg: 14 o 28 (blister). [A]
Compresse da 9 mg: 14 o 28 (blister). [A]
Compresse da 13,5 mg: 14 o 28 (blister). [A]
Titolare dell’omologazione
Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges
Stato dell’informazione
Febbraio 2024